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茚达特罗工艺杂质合成方法

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ChemiCat 文件名称： 茚达特罗原料药杂质合成工艺

原料药杂质合成研究 原料药研发档案编号： CC-LPWL-0001

茚达特罗原料药杂质合成工艺

ChemiCat 文件名称： 茚达特罗原料药杂质合成工艺

原料药杂质合成研究 原料药研发档案编号： CC-LPWL-0001

目录

一、 基本信息 ............................................................................................................................. 3

1.1 药品名称 ..................................................................................................................... 3

1.2 结构 ............................................................................................................................. 3

二、 茚达特罗杂质列表 ............................................................................................................. 4

2.1 杂质合成工艺 ............................................................................................................. 6

2.2 杂质A合成 ................................................................................................................ 6

2.3 杂质B的合成 ............................................................................................................ 6

2.4 杂质C的合成 ............................................................................................................ 7

2.5 杂质D合成 ................................................................................................................ 8

2.6 杂质E合成 ................................................................................................................. 8

ChemiCat 文件名称： 茚达特罗原料药杂质合成工艺

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茚达特罗原料药杂质合成工艺

一、基本信息

1.1 药品名称

中文通用名：茚达特罗

英文通用名：Indacaterol

汉 语拼 音：YINDATELUO

中文化学名：（R）-5-[2-（5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基）-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

英文化学名：5-[2-(5,6-Diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylaMino)-(1R)-hydroxyethyl]

-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one

化学文摘登记（CAS）号：312753-06-3

外观与性状：白色固体

1.2 结构

结构式：

分子式：C24H28N2O3

分子量：392.50

立体结构：含一个手性中心

作用机理：茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。本品由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润®（Onbrez®），是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。

头对头临床研究数据显示，与沙美特罗（LABA类早期药物）相比，茚达特罗可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐受性良好;与噻托溴胺（LAMA类药物）相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。

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二、茚达特罗杂质列表

杂质代号 CAS 结构式 备注

杂质A /

异构体杂质

杂质B /

工艺杂质

杂质C /

氧化杂质

杂质D /

氧化杂质 ChemiCat 文件名称： 茚达特罗原料药杂质合成工艺

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杂质代号 CAS 结构式 备注

杂质E /

工艺杂质

ChemiCat

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2.1 杂质合成工艺

2.2 杂质A合成

合成操作：

将20.00g茚达特罗、对硝基苯甲酸、三苯基磷、四氢呋喃加入反应瓶，氮气保护，10℃滴加DIAD，滴完后于25℃搅拌反应7h，浓干后加入200ml无水乙醇，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚打浆，过滤，50ml甲基叔丁基醚洗涤，得中间态。将中间态和150mlN，N-二甲基乙酰胺加入反应瓶，搅拌溶解后加入50ml12mol/L氢氧化钠溶液，反应6h,分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，减压浓干，加入100ml甲叔醚打浆，过滤，真空干燥24h得杂质A，白色固体5.36g，液相检测结果为97.63%。1H NMR (500 MHz, Chloroform )

δ 8.11 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.00 (m, 4H), 6.38 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 13.7 Hz,

1H), 3.58 (s, 1H), 3.53 – 3.35 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 24.8, 13.6 Hz, 1H), 3.05 – 2.89 (m, 3H),

2.72 (ddd, J = 24.7, 15.2, 8.4 Hz, 6H), 1.70 (s, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.18 (t, J = 13.2 Hz, 6H).

2.3 杂质B的合成

合成操作：

将 15.00g茚达特罗和20 mLNMP加入反应瓶中，然后加入10ml氢氧化钠溶液，在130-140℃加热反应 4 h。反应结束后，将反应液温度降低至30-40℃，用盐酸调节pH值至6-7之间，析出大量白色固体物质，过滤，滤饼用甲醇重结晶，滤饼至于50-60℃真空ChemiCat 文件名称： 茚达特罗原料药杂质合成工艺

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干燥箱中干燥24小时，得到关键中间体，将关键中间体加入至100ml单口瓶中，加入30ml氯化亚砜，加热升温至回流，保温反应5小时；反应结束后，减压浓缩除去，氯化亚砜，固体用甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼再次使用甲醇重结晶，收集滤液，滤液浓缩至干，送制备液相，制备液浓缩后，得到白色固体300mg杂质B，液相检测结果为99.90%；1H

NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 7.10 (s, 2H), 7.01 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 6.76 (q, J = 15.0 Hz,

2H), 6.12 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.90 (dd, J =

24.7, 13.0 Hz, 1H), 3.37 (qd, J = 16.7, 6.5 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 24.8, 17.0 Hz, 2H), 2.72 (ddd,

J = 24.7, 15.2, 8.4 Hz, 6H), 1.46 (s, 1H), 1.18 (t, J = 13.2 Hz, 6H).

2.4 杂质C的合成

合成操作：

取14.70g原料药，加入二氧化钌水合物100mg以及10g溴酸钠加入至100ml单口瓶中，加入50ml二甲亚砜及20ml饮用水；加热升温至50-60℃，保温反应10小时，反应结束后，向反应体系中加入100ml水，降温至20-30℃，过滤，滤饼用甲醇重结晶三次，送制备液相进行分离纯化，制备液冻干后得到1.30g白色固体物质，液相结果为98.98%；

1H NMR (500 MHz, Chloroform ) δ 8.11 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H),

7.25 – 6.98 (m, 3H), 6.42 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.35 (td, J = 17.5, 8.6

Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 24.8, 17.1 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 24.8, 15.2, 8.4 Hz, 6H), 2.28 (s, 1H),

1.18 (t, J = 13.2 Hz, 6H).

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高含量茚虫威产品的合成

高含量茚虫威产品的合成

承％霍１『召　霭理Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　２０１１，３２（１２）　路线如下图所示：　ａ　刚ｆ）２Ｃ／　Ｈ　ｒ，　剂　《　该两步反应中，第一步脱苄［　１为关键步骤，　所使用的催化剂为钯碳，该反应在脱苄的同时　会发生脱氯反应，即苯环上的氯变为氢，该杂　质的生成直接关系到所得安达产品的品质，直　接使用钯碳脱苄会很难得到高含量的安达产品。　为了能得到高含量的原药．对脱苄反应的催化　剂进行了研究，找到了一种高效催化剂。该催　化剂以钯碳为主体，辅以有机物ＳＱ为助剂，既　能加快反应进程，又减少杂质生成，得到了含　量≥９５％的原药，该助剂简单易得，适合工业　化。茚虫威产品的Ｓ体和Ｒ体的比例决定于化合　物（Ｉ）中Ｓ体和Ｒ体的比例，文章中所采用的化　合物（Ｉ）其ＳＩＲ＝３／１，在进行文中所列的两步反　应时其Ｓ体和Ｒ体的比例基本不变。　１．２主要仪器及试剂　仪器：Ａｇｌｉｅｎｔｌ１００型高　效液相色谱仪。试剂：醋酸（ＡＲ，９９％），化合　物（Ｉ）　（工业品，９７％，Ｓ／Ｒ＝３／１）、化合物　（１ｉｄ　（工业品，９５％）、氢气（工业品，９９％）、　复合催化剂（自制）、乙酸乙酯（ＡＲ，９９％）、　蒸馏水（自制）。　１．３试验操作方法将醋酸０．６ｇ（ＡＲ，９９％）、　水１００ｍＬ、复合催化剂６．２ｇ（自制）加入三口瓶　中，开启搅拌，再向瓶中加入１００ｍＬ乙酸甲酯　（ＡＲ，９９％），控温于２５～３Ｏ℃，在液面下通入氢　气活化１５ｍｉｎ；将化合物（Ｉ）　（工业品，９７％，　Ｓ／Ｒ＝３／１）２０ｇ、乙酸甲酯１２０　ｍＬ混合加热至化合　物（Ｉ）全部溶解，冷却ｌ０～２０ｃｌＣ后过滤除去不溶　物；将配好的环合物溶液一次性加入三Ｅｌ瓶中，　调节搅拌速度．保温计时氢化１０ｒａｉｎ后，向体系　中一次性加入化合物（ＩＩＩ）（工业品，９５％）固　体，将体系转移至５Ｏ℃反应１ｈ后停。后处理：将　反应混合物分层，水层以少量溶剂萃取，合并　油层，脱净溶剂，得白色残余物，向残余物中　加人５０ｍＬ甲醇和１５ｍＬ水，边搅拌边加热至微回　流，待固体完全分散后，先于搅拌下冷却至室　温，再以冰水冷却至０～５℃，并在此温度维持１ｈ　后过滤，干燥即得安达产品２５．１ｇ，含量９６．３％，　两步总收率９３．７％，其中Ｓ／Ｒ＝３／１。　２结果及讨论　通过该工艺改进．使得安达工艺中后两步　的总收率达９３．７％，其产品含量达９６．３％，Ｓ／Ｒ＝３／１。　通过该改进．将产品含量由９０％提升至９５％以　上．两步的总收率由８５％提升至９３％以上，缩短　了反应时间．简化了操作，更加适合工业化。　参考文献　ｌ刘长令．新型高效杀虫剂茚虫威【ｊｊ．农药，２００３，４２（２），４２－　４４．　２　Ａｎｎｉｓ，Ｇａｒｙ，Ｄａｖｉｄ．Ａｒｔｈｒｏｐｏｄｉｅｉｄａｌ　Ｃａｒｂｏｘａｎｉｌｉｄｅｓ：ＷＯ　９２１　１２４９［Ｐ１．１９９２—０７－０９．　３邱文革，于永忠．Ｎ一苄基的脱去［ＪＪ．合成化学，１９９８，６（１），　３４～３９．　４　Ｎｏｓｅ，Ｓａｔｏｒｕ，Ａｒａｉ－ｓｈｉ　Ｎｉｉｇａｔａ．Ｎｏｖｅｌ　Ａｃｉｄ　Ｈａｌｉｄｅ　Ｄｅｒｉｖａ　ｔｉｖｅｓ，ＴｈｅｉｒＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆＩｎｄａｎｏｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｅｓｔｅｒｓ　Ｕｓｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｓａｍｅ：ＥＰ，１５０８５６２［Ｐ１．２００３—０８—　２０．　５　Ａｎｎｉｓ，Ｇａｒｙ，Ｄａｖｉｄ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｒｔｈｒｏｐｏｄｉｅｉｄａｌ　Ｏｘａｄｉａｚｉ　ｎｅｓ：ＷＯ，９５２９１７１［Ｐ］．１９９５—１　１－０２．　一

医药中间体7-atca的合成工艺研究

医药中间体7-atca的合成工艺研究

医药中间体7-atca的合成工艺研究

医药中间体7ATCA的合成工艺研究在药物合成领域具有重要的意义，因为它是许多药物合成过程中的一个关键步骤。7ATCA是2-甲基-1H-异茚-3-酮的中间体，广泛用于合成抗胸腺肽类药物、抗乳腺癌药物和抗艾滋病药物等。

合成7ATCA的工艺通常从原料2-甲基-1H-异茚开始，以下是一种常见的合成路径：

第一步是甲基化反应，使用甲基卤化物（如甲基碘化钠）与2-甲基-1H-异茚反应，生成2-甲基-3-溴-1H-异茚。反应通常在高温下、在碱性条件下进行。

第二步是氢化反应，将2-甲基-3-溴-1H-异茚与氢化剂（如氢气和铂催化剂）反应，去除溴原子并还原到相应的醇化合物。这一步通常在氢气气氛下进行，并加入催化剂，一般需要加热反应。

第三步是氧化反应，将得到的醇化合物与氧化剂反应，生成相应的酮化合物。常用的氧化剂有氧气、过氧化氢和过硫酸铵等。这一步的反应条件可以根据具体情况进行调整。

综上所述，7ATCA的合成主要经历了甲基化、氢化和氧化三个步骤。这些步骤中的反应条件、催化剂和反应时间等因素都需要经过仔细的优化才能得到高产率和高纯度的产物。此外，合成中还需注意安全性和环境友好性。

此外，还有其他合成7ATCA的方法，例如通过氯胺T法、显色剂DPP法等。每种方法都有其优缺点，可以根据实际需要选择合适的方法。

总之，医药中间体7ATCA的合成工艺研究是一个复杂而重要的领域，研究人员需要根据需要，经过仔细的优化和调整，才能得到高效、高产率和高纯度的产物。此外，还需要考虑安全性和环境友好性等因素，以满足药物合成的要求。

茚虫威的合成路线

茚虫威的合成路线

茚虫威的合成路线

一、概述

茚虫威是美国杜邦公司2001年上市的手性富集的噁二嗪类钠通道阻断剂，对几乎所有鳞翅目害虫都有效，对人类、环境、作物和非靶标生物安全；其特点是结构新，在作物收获前用药限制时间短，作用机理独特，用量低，是替代有机磷杀虫剂的理想品种之一。

化学名称为：(S)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-( 三氟甲氧基)- 苯基]

氨基] 羰基] 茚并[1,2-e][1,3,4] 口恶二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。商品名称为全垒打 (30%水分散粒剂) 和安打 (15%悬浮剂)。

茚虫威原药为白色粉状固体，分子式C22H17CIF3N307，相对分子质量527.8，熔点140.0℃，密度1.44 g/mL。茚虫威结构中含有一个手性中心，存在R和S两个异构体，仅S 异构体有活性，R 异构体没有活性。茚虫威有3 个系列品种DPX-JW062、DPXMP062和DPX-KN128，其中DPX-JW062 中S 异构体与R 异构体的比例为1∶1，DPX-MP062 中S 异构体与R 异构体的比例为3∶1，DPX-KN128 为S异构体，市售品种为DPX-MP062，有效成分以DPXKN128计。

二、合成方法

茚虫威的合成主要是合成其重要中间体 (+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯 (A) 和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯 (B)，再在此基础上合成最终产品。

1、(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯 (A)

的合成

此化合物的合成是茚虫威合成过程中的关键步骤，该步反应产生手性分子，其不对称选择性的高低直接影响产品茚虫威的杀虫活性。

1.1 3-氯丙酰氯法

首先以 3-氯丙酰氯为原料和氯苯反应，生成化合物1，然后环合成5-氯茚酮

(化合物2)，再在氢化钠存在下和碳酸二甲酯反应生成5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯 (化合物3)，最后，在催化剂和过氧化物存在下，得到中间体 (+)-5-氯-2,3-二氢2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯 (化合物A)。

茚的生产工艺与技术路线的选择分析

茚的生产工艺与技术路线的选择分析

专业化工市场与投资顾问

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茚的生产工艺与技术路线的选择分析

2.1 茚生产方法

2.1.1 分离制茚

在高温焦油中，茚含量0.25%-0.3%，主要存在于沸点168-175℃的煤焦油及粗苯馏分中，在200℃以前的重质苯中，古马隆和茚约占40%以上。工业上主要采用分离的方法,从含茚混和物中提取茚。在含茚的混和物中,有苯酚、烷基嘧啶、氰苯、十一烷、茚满、烷基苯等杂质。这些杂质与茚的沸点极为接近,用普通精馏方法很难将他们从茚中去除。目前国外应用的主要分离方法有结晶分离法,吸附分离法及萃取蒸馏法。

专利„。

专利„。

由于混和物中各组分在固体吸附剂上的吸附能力不同,而且在固体吸附剂两相中具有不同的分配系数,因此可以利用固体吸附剂,采用吸附分离的方法,从石油化工原料或含茚的有机合成混和物中分离制茚。

专利„。

茚与杂质难于用普通精馏方法分离,但可以通过加入萃取剂来加大混和物中各组分间相对挥发度,利用萃取精馏方法分离。专利US 4280881（1981，John）等曾采用萃取精馏的方法提纯茚,向茚的混和物中加入萃取剂以加大混和物中各组分间相对挥发度的差别,从而将茚分离提纯。文中提到的萃取剂为1-甲基-2-吡咯烷酮,在萃取剂∶混和物=1.1∶1(质量比),回流比为5∶1,塔顶压力为常压的情况下,茚的纯度由58.2%增加到95.4%。专利US 6818121（2004，Mori）等向含茚的煤焦油馏分中加入醇类物质作为萃取剂,然后进行萃取蒸馏,也得到高纯茚。在负压6666 Pa,塔板数为15,回流比为10的条件下,茚的纯度可达97.8%,苯甲腈含量可降至0.88%。 专业化工市场与投资顾问

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2.1.2 合成制茚

据研究报道茚的合成工艺主要有茚前体脱氢制茚和脱氢环化制茚两大类。

2.1.2.1 茚前体脱氢制茚