原料药技术转移与工艺验证精品PPT课件

被归为关键，都将包含在一个完整的工艺控制策略中。
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控制策略
• 完整的工艺控制策略包括下列元素： • 原料控制 • 过程和放行标准 • 过程控制 • 性能参数 • 工艺参数设置点和设置范围 • 工艺监控（数据审核、取样、测试） • 加工和保留时间 • 过程分析技术（PAT）
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• 重要工艺参数（Key Process Parameter, KPP） • 对工艺性能和工艺稳定性有潜在的影响
• 非重要工艺参数（non- Key Process Parameter, non -KPP ） • 在较宽的范围参数对CQA、工艺性能和工艺稳定性无影响。
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关键性命名决策树
息的时间。
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充分的风险评估应具备：
• 第一阶段的结论 • 目标产品质量概况（QTPP） • 关键质量属性与关键性评估 • 商业化生产工艺描述 • 分析方法状态（应已验证或确认） • 已批准的商业化生产批记录 • 工艺设计报告 • 工艺验证主计划 • 质量系统及培训 • PPQ方案已经过批准
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确定生产工艺（工艺流程图）
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确定生产工艺（工艺参数表）
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风险评估和关键参数的定义
• 关键工艺参数（Critical Process Parameter, CPP ） • 对CQA有影响的可变参数，因此应该被监测或控制以保证该生产工艺产生预期的质量。
够始终如一的传递到优质产品中的科学依据。 • 工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。
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工艺验证：一般原则和方法
工艺验证方法 • 第一阶段—工艺设计：在开发和放大过程中获得的知识基础上，在此阶段对商业化制造工艺进行定义。 • 第二阶段—工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现商业化生产的能力。 • 第三阶段—持续工艺确认：在日常生产过程中获得工艺保持处于受控状态的持续和不断改进的保证。

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层流、湍流
清
洁
速
层流
率
湍流
流速
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20度水中圆形管道湍流所要求的流速和速度
备注：通常对于盲管或垂直管路，为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍 流所需要的流速1.52米每秒
防止容器底部积水
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喷淋球覆盖率的检查
• 核黄素覆盖测试检查法： • 1.把核黄素均匀涂布在设备内表面 • 2.干燥 • 3.按照预定的清洗规程启动CIP • 4.干燥 • 5.采用黑光灯检查 • 6.合格标准：无核黄素残留，在黑光灯照
验证方法和持续改进的基础。
生产活动的目标包括达到产品实现，建立和维持控制状态及促进持续改 进。制药质量体系应确保能经常达到理想的产品质量，能获得适宜的 工艺性能，控制系列是合适的，确定改定机会，且知识能持续拓展。
产品终止
产品终止活动的目标是有效地管理产品生产周期的最后阶段
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工艺性能和产品质量监控在整个 产品生命周期内的应用
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4、欧盟非常关注对回收工艺的验证 对回收物料和回收溶媒进行验证。 欧盟对回收物料的验证标准是： 通过验证建立回收物料和回收溶媒的回收
工艺，制定处理程序。 对回收物料要建立适当的质量标准，应对
相关杂质进行检测。 回收物料不能无限期的循环，以防止杂质
的积累，应限定循环次数或革除的条件。
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工作的负责人、验证标准、再验证时间。 • 4.对各生产系统或各设备部件进行清洁验证之前，应制
定专一特定的验证计划，其中应规定取样规程、分析方 法。 • 5.按上述验证计划进行验证工作并记录验证结果。 • 6.做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准， 并说明该清洁方法是否有效。
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清洁方法的开发设计 • 清洁方法的分类和特点： • 手工清洁 • 在线清洁 • 在线清洁的特点： 1.设备、容器、管道能够自动清洗。 2.对容器采用喷淋法清洁，对管道采用压力法清洁 3.极少的手工操作，重复性高。

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综合案例：生产工艺对API杂质谱的影响
• 举例：起始原料有7种合成工艺，不同合成 工艺对产品质量的影响
注意：有些杂质紫外相应高不一定含量大 （确定杂质结构的重要性） 提到钯碳检测的问题
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• 推测和确认主要杂质的结构有助于建立适 当的杂质检查方法，有些杂质在流动相中 不稳定，采用其他方法检测。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
主要杂质的归属
• 有苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的 间位异构体
• 与苯环亲核取代相关的反应副产物 • 与起始原料制备工艺相关的杂质
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与工艺路线相关的杂质
• 不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质 进行编号，针对性的对杂质进行归属。
• 不同合成路线API的杂质谱是不一致的 • 起始原料精制对终产品杂质会有很大影响
问题：用作方法学研究最好是粗品。
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起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
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内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
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前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容

（2）中试已完成，关键的工艺条件已 经优 选；
（3）中间产品、成品的稳定性试验已 有结论；
（4）已有全过程生产活动的详细技术 资料。
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2，步骤： (产品验证)
(1)予验证(中试) (2)运行验证(批量试产) (3)性能验证(批量复试3批) (4)产品验证(全流程系统验证)
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㈡同步验证 指该工艺运行的同时进
求。
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㈢ 回顾性验证：指以历史数据的统计 分析为基础，证实工艺适用性的验证。
条件: 1、历史资料较完整、健全； 2、有以数值表示的检测结果；
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3、产品质量数据能反映出相应的工 艺条件。
4、生产较稳定，工序处于受控状 态。
“同步验证”，“回顾性验证”通常 用于非无菌药品生产的工艺验证。
1，制定和修订验证SMP或SOP，并组织 实施；
2，制定 验证 计划，并监督实施； 3, 组织验证方案的会审和审核工作; 4，验证 活动的组织和协调； 5，参加有关项目的验证活动； 6，验证 文件的归档保管等。
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❖ 可接受标准的确定
< 10 ppm
< 0.001 (‰)
洗液法 10 ppm×A×E/B
0பைடு நூலகம்001×F×A/G×1/B ×E
擦拭法 10
洗液法在p某pm一×波A长×处E×测C定/D吸收0度.00A1×<0F.0×5aAb/sG×C/D
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×E
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2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
基础
设备 剂型 品种