单克隆抗体药物与研发趋势GE医疗生命科学部樊丰林温振国
简介：
Kohler 和Milstein 于1975 年发明了被称之为“魔弹”的单克隆抗体技术，并在1984 年获得了诺贝尔奖。抗体是机体在抗原刺激下产生的能与该抗原特异性结合的免疫球蛋白。单抗是 B淋巴细胞和骨髓瘤细胞杂交形
成的杂交瘤细胞产生的，其重链和轻链所形成的结构域可以识别和结合特异抗原。1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市。2010年的全球的销售额以及超过440亿美元的销售额。预计到2015年抗体药物市场将超过980亿美元。FDA批准的Mabs类药物中40%治疗cancer；其中33% 自身免疫；其中10% 器官移植；其中3,7% 感染，12% 其他。在市抗体药物，其中低剂量售价1k-5K USD，高剂量5-50K USD。Rituxan 和Enbrel 需要1000kg/年。
随着基因工程技术的迅速发展，治疗性单抗从早期100%的鼠源单抗，到嵌合抗体，人源化抗体(Humanized Mab)，到近年的全人源性抗体，逐步消除了异源性抗体的免疫原性问题，在保持对抗原高亲
和力的同时，改善了抗体的药代动力学。近几年上市的抗体体现了下一代抗体药物研发趋势：一个方向是改善抗体的分子，使之分子量更小，从而更有利于药代动力学以及药效学参数，改善制剂的属性，更容易生产。例如：单链抗体，以及抗体的结构域；另一个方向是创造新的分子，通过已知的药物分子的模型，创新药物。两个或两个以上的生物功能的分子形成融合蛋白，抗体片段，形成多价或多特异性。例如：双特体抗体，以2013年批准的ADC类药物。
1.抗体项目的全球市场
近年来是单克隆抗体发展的黄金期，单克隆抗体药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗药物，日益成为癌症及其他疾病治疗市场的新宠。2013年2月22，FDA批准了Trastuzumab-DM1（HER2 receptor Mab-DM1），这是在已上市的
抗体药物Herceptin（HER2）的分子上偶联一个
毒素分子，开发新型抗体药物。至此FDA共有
38个治疗用抗体药物（其中包括Fc和Fab 融合
蛋白）被批准上市（其中有两个抗体由于临床在批准上市后退市）。2011年Top50 生物药物中
有14个为抗体药物。前6位全部是抗体药物，
年销售额均超过$50亿美元。其中第一位是Abbott 公司的Humira ；2011年销售达到$79亿美元。预计2012 年 Humira 的销售将到达$95
亿。（见表1）虽然生物技术制药市场还比较小，例如在2011年生物技术制药只占全球药物市场
的15%，但是抗体药物的复合增长率却很高，
为40%（同期生物药物的复合增长率为21%）。
由于抗体药物在市场上的卓越表现，在这些抗体药物专利过期后催生出了新一类生物药物—Biosimilars （Biobatter 或Follow-on Biologics）。此类药物是在原创生物药物产品的专利保护过期以后，生产的区别于原创型生物药物产品的类似物。生物仿制药的有效成分往往不是一种单一的分子，而是一类大分子蛋白异构体的集合。因此，生物药物的两种药物其有效成分基本不可能做到
完全一致。此类药物上市前只需显示与原创产品表12011年销售排名前十位的生物药物
具有相同的活性成分、纯度和质量，临床方面按法规要求进行人体生物等效性研究即可。由于生物仿制药在减少了新药研发的成本，以及“重磅炸弹“药物利润的吸引，国内外生物公司纷纷在研发和申报生物仿制药。在国内2011年申请临床的抗体类药物的项目有20多个；但是基本集中在Avastin，Herceptin，Rituxan，Remicade
以及Enbrel等抗体项目，在欧美抗体的biosimilar药物（见表2）。
表2正在研发的Biosimilars抗体药物
2.抗体药物类型和特点
图1抗体的结构示意图
抗体是在对抗原刺激的免疫应答中，B 淋巴细胞产生的一类糖蛋白。它是能与相应抗原特异的结
合、产生各种免疫效应（生理效应）的球蛋白。分子结构：2条重链与2条轻链组成，重链
450-550个氨基酸分子量50-75KD，轻链为214
个氨基酸分子量25KD。抗体分子的不同区域见
图1。表3为抗体的命名原则。
表3.抗体的命名原则
2.1 鼠源抗体:
使用异种抗原免疫小鼠，然后通过纯化小鼠的腹水得到针对该抗原鼠的多克隆抗体，再经过骨髓瘤细胞融合得到可持续表达的单克隆抗体。例如：1986年FDA 批准的Ortho Biotech公司Orthoclone-OKT3 。
此方法生产的抗体是通过直接免疫动物生产的，方法成熟, 产量可达1-15 g/L，单抗亲和力高，
但是生产周期长，难以大规模生产，主要的杂质为鼠源性生物大分子和脂类等。鼠源抗体可诱导产生人抗鼠抗体（HAMA），不仅影响疗效，而
且增加患者后续应用的临床风险。1980-1987年
进入临床研究的鼠源抗体药物占同期总数的89％，基本没有成功。
2.2人－鼠嵌合抗体：
用人IgG的恒定区取代小鼠IgG的恒定区，保
留鼠单抗的可变区序列，形成一个人-鼠杂合的
抗体。其研制程序快，可大幅度降低异源抗体的免疫原性，却几乎保持亲本鼠单抗全部的特异性和亲和力。另外，它还具有人抗体的效应功能，如补体固定、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）等。
嵌合抗体成功的例子：Rituxan：Idec pharmaceutical/Genentech 的小鼠抗CD20 抗体，含人IgG1恒定区，用于治疗B 淋巴瘤。它的抗
淋巴瘤作用主要可能来自于补体作用、ADCC 和
诱导肿瘤细胞凋亡。2011年此单一产品的为Genenthech 公司创造了$66亿美元的收入。
2.3人源化抗体：
利用现有的大量已详细分析过的小鼠抗体，取其与抗原直接接触的那段抗体片段（互补决定区，CDR）与人的抗体框架嫁接，经亲和力重塑，可
维持其特异性和大部分的亲和力，同时几乎完全去除免疫原性和毒副作用。
人源化抗体成功的例子：Herceptin：Genentech 公司的抗HER2/neu 抗体，用于治疗乳腺癌。是
人表皮生长因子的受体-2（Her-2）重组DNA衍
生的人源化抗体，95% 的人源和5% 的鼠源。
2.4全人抗体：
