齐墩果酸与熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系研究进展_刘丹
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齐墩果烷及熊果烷型五环三萜抗肝损伤作用及其构效关系研究宁娱;张润;邹子军;孙洋;陈杰桃;林朝展;熊天琴;祝晨蔯【摘要】研究3种广东地区习用中药中32个齐墩果烷及熊果烷型五环三萜化合物对肝损伤的保护作用及其构效关系.采用体外氧化肝损伤模型,测定分离得到的五环三萜化合物对损伤肝细胞的保护作用;以化合物的分子结构参数与损伤肝细胞保护作用构建比较分子场分析(CoMFA)模型,并研究其构效关系.建立的CoMFA模型证实上述化合物的结构参数与其对氧化肝损伤细胞保护活性存在明显的相关性(模型的相关系数γ2为0.976),且有良好的预测能力(交叉验证相关系数q2为0.719),同时使用“留一法”证实模型的稳定性和可靠性.熊果烷型三萜较齐敦果烷型三萜的保肝活性明显增强,根据获得的模型的三维等势图,前者在3、19、20、23和24等5个取代位置添加带负电荷的基团,如-OH,则使化合物的保肝活性明显提高;如在这些位置引入疏水性较强的基团,如-CH3等,则可能使化合物的保肝活性降低.应用所构建的CoMFA模型预测化合物的活性与实测值接近,表明所建模型具有良好的预测性.【期刊名称】《天然产物研究与开发》【年(卷),期】2013(025)010【总页数】6页(P1346-1351)【关键词】抗氧化肝损伤;五环三萜类;定量构效关系;比较分子场【作者】宁娱;张润;邹子军;孙洋;陈杰桃;林朝展;熊天琴;祝晨蔯【作者单位】广州中医药大学临床药理研究所,广州501045;广州中医药大学中药学院,广州510006;广州中医药大学中药学院,广州510006;广州中医药大学中药学院,广州510006;广州中医药大学中药学院,广州510006;广州中医药大学临床药理研究所,广州501045;广州中医药大学中药学院,广州510006;广州中医药大学临床药理研究所,广州501045【正文语种】中文【中图分类】R284;R917齐墩果烷型和熊果烷型五环三萜类化合物是广泛存在于植物中的次生代谢产物,近年来的研究表明,该两类成分具有较好的抗肝损伤活性[1,2],可通过促进肝细胞再生,使坏死区迅速修复、降低肝组织炎症反应、抑制胶原纤维增生等途径,从而发挥保肝作用。
中药覆盆子及其活性成分的提取与药用价值研究进展发布时间:2021-03-02T10:34:21.783Z 来源:《教学与研究》2020年11月第31期作者:李超越刘韩天林涛缪展鹏玛青[导读] 覆盆子为蔷薇科悬钩子属植物掌叶覆盆子(Rubus chingii)的干燥未成熟果实,主要生长在浙江、福建、江西等地,是一种医用价值很高的植物资源。
李超越刘韩天林涛缪展鹏玛青*浙江树人大学生物与环境工程学院,浙江省杭州市 310015[摘要] 覆盆子为蔷薇科悬钩子属植物掌叶覆盆子(Rubus chingii)的干燥未成熟果实,主要生长在浙江、福建、江西等地,是一种医用价值很高的植物资源。
覆盆子中含有覆盆子酸、鞣花酸、β-谷甾醇、黄酮类化合物以及三萜酸等多种化学活性成分,具有抗氧化、抗癌和抗心血管疾病等药理作用。
三萜酸类化合物是蔷薇科植物的特征性成分,也是覆盆子中的主要活性成分之一。
本文对覆盆子的基本特征、药用价值和药理作用进行了简单介绍,并对三萜酸类化合物的提取分离和生物活性研究进展进行了综述。
为设计合理的实验方案对覆盆子中三萜酸的提取工艺、含量分析和生物活性进行研究提供了有益的参考。
[关键词] 覆盆子,三萜酸,提取工艺,生物活性1.覆盆子简介覆盆子(Rubus chingii Hu)为蔷薇科(Rosaceae)悬钩子属(Rubus)掌叶覆盆子的干燥果实。
掌叶覆盆子又称华东覆盆子,属落叶灌木;叶掌状深裂,托叶条形;花单生于短枝顶端;聚合小核果,球形,红色,主要分布于浙江、福建、安徽、江西、江苏等华东各省[1-2]。
覆盆子为《中华人民共和国药典》2005年版一部收录的传统中药,主产浙江、福建,具有补肾、固精、缩尿等功效,可用于肾虚遗尿、小便频数、阳痿早泄、遗精滑精等;现代药理研究表明,覆盆子具有温肾助阳、抗诱变、抗氧化、改善记忆、延缓衰老、增强免疫活性、抑菌等药理作用[3]。
掌叶覆盆子作为药用植物已经有很长的历史,但对其系统的化学成分研究尚不充分。
鹿衔草的化学成分与药理作用研究进展盛华刚【摘要】Objective To sum up the research information of Pyrola herba from chemical constitutents and pharmacological action and to provide a foundation for futher research. Methods The related literature was reviewed. Results Pyrola herba contained vari ous chemical constituents, and showed the effect of antibacterial, anti inflammatory, antioxidation, and antitumor. Conclusion Pyro la herba has a good development prospect and should be further investigated to explain its traditional effects.%目的对鹿衔草的化学成分、药理作用研究进展综述,为鹿衔草的进一步研究提供新的思路.方法对相关文献进行整理.结果鹿衔草含有多种化学成分,包括黄酮类、酚苷类、醌类、萜类等,具有抗菌、抗炎、对心血管系统作用、抗氧化、抗肿瘤等多种药理作用.结论鹿衔草具有良好的开发前景,应加强有助于解释其传统功效方面的药理学研究.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2012(027)004【总页数】3页(P383-385)【关键词】鹿衔草;化学成分;药理活性【作者】盛华刚【作者单位】山东中医药大学药学院,济南,250355【正文语种】中文【中图分类】R282鹿衔草为鹿蹄草科植物鹿蹄草Pyrola calliantha H.Andres或普通鹿蹄草Pyrola decorata H.Andres的干燥全草,具有祛风湿、强筋骨、止血、止咳的功能,用于治疗风湿痹痛、肾虚腰痛、腰膝无力、月经过多、久劳咳嗽[1]。
ShiyanYanjiu红枣主要活性成分及其药理作用的研究进展张文杰1,陈锦屏1,马娟峰2,许艳萍3(1.陕西师范大学食品工程与营养科学学院,陕西西安710062;2.甘肃静宁县妇幼保健站,甘肃静宁743400;3.新疆金牛盖瑞乳业分公司,新疆乌鲁木齐830026)摘要:红枣是我国特产,有着丰富的营养价值,素有“营养保健丸”与“木本粮食”之美誉。
文章介绍了红枣中五环三萜类化合物、黄酮类化合物、环核苷酸、膳食纤维等4种主要活性成分及其药理作用,并对其发展前景进行了展望,这对进一步研究和探讨红枣主要活性成分及其药理作用将会起到积极的推动作用。
关键词:红枣;活性成分;药理作用中图分类号:TS201.6文献标志码:A红枣(Zizyphus jujube dates)是我国特产,又名中华大枣,为鼠李科(Rhamnaceae)枣属植物(Ziziphujujuba Mill)的果实。
枣果色泽优美香甜可口,民间流传的“一天三个枣、红颜不显老”的谚语充分说明其具有极高的营养价值。
红枣营养丰富,药用价值高,是集营养和医疗保健于一体的优质滋补果品,素有“营养保健丸”和“木本粮食”之称。
枣的药用历史悠久,《伤寒论》、《金匮要略》、《本草纲目》中多有阐述,为补中益气、养血安神、缓和药性的常用中药。
因此,对枣属植物活性成分的研究引起了国内外很多植物化学及药理学者的兴趣。
1红枣果肉的功能性成分红枣的化学成分含有蛋白质、天冬氨酸、谷氨酸等多种氨基酸、维生素A、维生素B2、维生素C及磷酸腺苷(cAMP);酸类有苹果酸、酒石酸、桦木酸等;糖类有多糖及水溶性糖类D-果糖、D-葡萄糖、低聚糖、阿聚糖、半乳荃聚糖、蔗糖等;皂苷类有枣皂苷I、II、III,以及酸枣仁苷B、齐敦果酸、山楂酸3-0-反式(顺势)香豆酰酯等;生物碱类有苯基异喹啉型、阿扑啡型、厚阿扑啡型、枣碱及枣宁等;黄酮类化合物有当药黄素(Swer-tisin)、黄酮-C-葡萄糖苷(Spniosin),以及乙酰SpinosinA、B、C等。
1.3.1.2质谱条件:电子轰击源:70eV ;离子源温度230℃;连接线温度280℃;扫描范围:29~550amu 。
1.3.1.3文冠果油样品的预处理:样品经0.45μm 滤膜过滤后,用乙醚稀释5倍。
吸取0.2μl 进样。
1.3.1.4检测结果:采用GC/MS 外标法(JY/T003-1996)检测,计算结果以胆固醇计,检测得总甾醇含量为1.09g/kg 。
结果见图1。
图1文冠果总甾醇总离子流图1.3.2文冠果油脂肪酸组分分析及含量测定1.3.2.1色谱条件:色谱柱:DB-FFAP (30m ×0.32mm ×0.50μm );进样口温度250℃;柱温程序升温70℃(10℃/min )→220℃(保持17min );柱前压50kPa ;进样量0.2μL ;分流比60:1。
1.3.2.2质谱条件:离子源温度230℃;连接线温度280℃;纯扫描检测(SCAN )m/z 29~450。
1.3.2.3文冠果油的预处理:取样品4滴,加入乙醚正己烷(1∶1)2ml ,不断摇振至溶解。
加入过滤后的甲醇1ml ,边摇边加入1mol/L KOH 甲醇溶液1ml ,进行光照40min 并不断摇振。
放至冷却后加入3ml 乙醚,摇振。
加5ml 水后继续摇振,静置,取上层清液。
1.3.2.4检测结果:通过GC-MS 连用技术,文冠果油脂肪酸成分得到很好的分离。
经质谱库检索结合人工色谱图识别鉴定出样品中含十四酸、十六酸、十六碳一烯酸、十七酸、十八酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、二十酸、二十碳一烯酸、二十碳二烯酸及二十二酸。
经面积归一化法计算得各成分含量。
结果见表2图2。
表2文冠果油GC-MS 脂肪酸组分分析结果2讨论2.1植物油的理化参数是内在质量的直接反映,文冠果油的理化参数可作为质量控制的方法之一。
2.2本试验通过GC-MS 确定了文冠果油中脂肪酸的组成,其中饱和脂肪酸占10.6%,不饱和脂肪酸占89.0%。
关于川续断科植物的研究进展摘要:从化学成分、药理作用和临床应用三方面综述了川续断科植物最近的研究进展。
该科植物主要含三萜皂苷、环烯醚萜苷、黄酮、挥发油等类型的化合物。
一些种类所含成分在增强机体免疫功能、抗氧化、抗炎、镇静等方面显示了较好的活性。
进一步开展川续断科植物的研究,对更好的发现新的药用活性成分有重要意义。
关键词:川续断科;化学成分;药理作用;临床应用川续断科植物(Dipsacaceae)包括12属约300种,主要分布地中海区、亚洲及非洲南部。
我国共产5属,其中包括川续断属(Dipsacus)、刺续断属(Morina)、蓝盆花属(Scabiosa L.)、翼首花属(Pterocephalus Adans)、双参属 (Triplostegia), 25种5变种,主要分布于我国东北、华北、西北、西南及台湾等地[1]。
该科植物在我国分布广泛,种类众多,并且有些种的产量甚大,资源极为丰富。
在民间验方中被广泛使用,其价值日益受到人们的重视,对它的研究不断增加,在各方面都取得了一定的进展。
迄今国内外学者已经对该科多种植物进行了研究(表1),尤其对川续断属和翼首花属的一些种进行了较深入的研究。
为了扩大我国民族民间药用资源的开发和利用,本文对国内外的有关川续断科植物研究进行综述。
表1 川续断科植物种类及编号1 化学成分三萜皂苷类从川续断科十余种植物中先后共分出二十多种三萜皂苷类化合物(表2),皂苷元骨架大多数为齐墩果烷型或乌苏烷型五环三萜,连接的糖主要为葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖;配糖与苷元的连接既有单糖链,也有双糖链,且多在3位或28位成苷。
主要三萜皂苷类成分的结构(见图1、2)。
环烯醚萜类环烯醚萜苷类化合物在川续断科植物中的分布(见表3)。
表3 川续断科植物中的环烯醚萜苷类化合物黄酮类Teng RW等[23]从的全草中分离得到monepalin A、monepalin B、rumarin、β、quercβ、’β等6个黄酮苷;张国林等[24]从 (Bat.)Diels 的全草中也分离得到1个黄酮类物质rutin;王乃利等[25]从 Grunning、Schult的花序中还提取分离得到了luteolin、apigenin、costosliin、等4个黄酮类化合物。
世界科学技术—中医药现代化★综述AcO一,,BzO‘”R10,,.R20。
’Bz0O肾茶二萜酮A肾茶二萜酮B∥’≮AcO,,,HAcRt0”’R1R2肾茶二萜醇AAcH肾茶二萜醇BHAAcO,,BzO、’新肾茶二萜酮A.一‘≮HAcR,R2R3肾茶二萜醇FAcHBz肾茶二萜醇GAcHH肾荼二萜醇HAcAcBzAcO,,,RO、oNH新斯塔内酯A断肾荼二萜醇A断肾荼二萜醇CHOHOOOH肾荼烷基苷AO烷基苷B(clerspideBY111。
还含挥发油0.02~0.7%,成份有p一揽香烯(B-elemene),p一丁香烯(p—caryopheHene)等旧。
上述诸多成分中,药理活性多酚、多甲氧基黄酮及咖啡酸衍生物被认为是主要的活性成分【131。
三、药理作用1.利尿及拉制草酸钙结合作用有多篇报道肾茶提取物及其成分橙黄酮和一个四甲基黄酮以及甲基里帕色烯A(methylripari—ochromeneA)对大鼠均有显著利尿作用,后者的利尿作用机制与双氢克尿塞(hydrochlorothiazide)不尽相同1610肾茶的甲醇:水(1:1)提取物以29・kg。
的剂量给大鼠口服连续7d,可见尿量明显增加并降低高尿酸血大鼠的血尿酸过多【-41。
肾茶提取物能明显降低肾结石小鼠尿液及肾组织中草酸和钙含量,减少草酸钙结晶在肾组织中的沉积[z5】。
2.垫超堡旦肾茶水煎液能湿著抑制巴豆油所致小鼠耳廓肿胀,氯仿提取物可抑制角义菜胶所引起的小鼠足趾肿胀。
通过化学一药理追踪认为两类多甲氧基的黄酮:泽兰黄素及橙黄酮为抗炎的有效成分【161。
从中国云南产肾茶分离提取的三萜类化合物熊果酸和齐墩果酸能够抑制125I—TGF—Bl与Balb/C小鼠成纤维细胞受体结合,其Ic卯值分别为6.9±0.8和21.0±2.3斗M。
同时对TGF一1(5nM)刺激MincMvlLu细胞的增殖有缓解作用,并可抑制TGF一1诱导的人成纤维细胞胶原合成,从而认为是一种TGF—Bl受体结合的抑制剂,熊果酸和齐墩果酸为其有效成分,为肾茶治疗肾炎的作用机制提供了实验依据‘lT-lSl。
熊果酸及五环三萜同类物的研究进展李宏杨1,刘国民1,刘飞2,张凤琴2,李小龙2(1.海南大学农学院,海南海口 570228;2. 湖南工业大学包装与材料工程学院,湖南株洲 412007)摘要:五环三萜类化合物种类繁多,广泛分布在植物体中,且大多具有重要的药理活性,临床应用前景十分诱人。
随着研究的不断深入,有关五环三萜结构与活性的研究取得了大量进展,新的同类化合物不断的被发现。
就熊果酸及五环三萜同类物结构与分类、在植物中的分布情况和药理作用的研究进展进行了综述。
关键词:熊果酸;五环三萜;抗肿瘤五环三萜类化合物是一类重要的天然产物,大多以游离形式或者与糖结合成苷的形式广泛存在于自然界中。
熊果酸(ursolic acid)又名乌索酸、乌苏酸,属于oc一香树脂烷(r,-amyrin)型五环三萜类化合物。
1990 年,日本将熊果酸列为最有希望的癌化学预防药物之一。
大量研究表明,熊果酸及五环三萜同类物具有抗肿瘤、抗HIV、抗糖尿病、抗菌、抗病毒、增强免疫功能和降血脂等多种生物学活性。
近年来,国内外学者围绕熊果酸及五环三萜同类物的药理学作用、以及新五环三萜结构的发现做了大量的研究工作,取得了丰硕的成果,这些成果亦展示了五环三萜广泛的应用前景,为五环三萜的综合开发利用提供了可靠的实验依据。
1 熊果酸及五环三萜同类物的结构与分类目前已发现的三萜类化合物多数为四环三萜和五环三萜。
五环三萜类成分在药用植物中较为常见,主要的结构类型有乌苏烷型、齐墩果烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型等,见图1。
乌苏烷(Ill'Sane)型又称一香树脂烷(r,-amyrane) 型,如熊果酸、积雪草酸、蔷薇酸引、坡模酸I 、2 一羟基乌苏酸:齐墩果烷(oleanane)型又称(口一香树脂烷(B-amyrane)型,如齐墩果酸、甘草酸、甘草次酸、丝石竹皂苷元引、蒲公英萜醇、刺囊酸等;羽扇豆烷(1upane)型如白桦脂醇、白桦脂酸n”、羽扇豆醇、乙酸羽扇豆醇酯m1等;木栓烷(friedeiane) 型如木栓酮㈣、雷公藤红素、demethylzeylasteral、 salaspermic acid、2,3一dihydroxy-friedel-6,9(1 1)一en一29-oic acid 等。
草苁蓉中四种活性成分的提取与分析摘要:以体积分数为80%的乙醇为提取剂,采用索氏提取法从草苁蓉(Boschniakiarossica)中提取齐墩果酸、熊果酸和绿原酸,然后用热水提取法从残渣中提取多糖。
运用高效液相色谱法对草苁蓉中齐墩果酸、熊果酸和绿原酸含量进行检测,再运用分光光度法对草苁蓉多糖含量进行测定。
结果表明,草苁蓉中含有较丰富的齐墩果酸、熊果酸、绿原酸和多糖,其含量分别为0.586%、0.575%、0.326%、11.835%;回收率分别为96.90%~99.80%、97.20%~100.30%、97.50%~100.20%、94.30%~98.60%;变异系数分别为1.13%、1.26%、1.10%、1.74%。
关键词:草苁蓉(Boschniakiarossica);高效液相色谱法;齐墩果酸;熊果酸;绿原酸;多糖Abstract:Using80%(volumefraction)ethanolassolvent,oleanolicacid,ursolicacidandchlorogenicacidwereextractedfromBoschniakiarossicabysoxhletextraction;thenpolysaccharidewasextractedfromtheresiduebyhotwaterextractionprocess.Thecontents ofoleanolicacid,ursolicacidandchlorogenicacidwere determinedbyHPLC;andthecontentofpolysaccharidewasdeterminedbyultravioletvisiblespectrophotometer.TheresultsshowedthatB.rossicawasrichinoleanolicacid,ursolicacid,chlorogenicacidandpolysaccharidesasthecontentwas0.586%,0.575%,0.326%and11.835%,respectively.Therecoverywas96.90%~99.80%,97.20%~100.30%,97.50%~100.20%and94.30%~98.60%respectively;whileRSDwas1.13%,1.26%,1.10%and1.74%,respectively.Keywords:Boschniakiarossica;HPLC;oleanolicacid;ursolicacid;chlorogenicacid;polysaccharide草苁蓉(Boschniakiarossica)俗称不老草,为列当科草苁蓉属多年生寄生性草本植物[1],全草可用药[2,3]。
积雪草三萜类成分生物合成研究进展目录一、内容简述...............................................2 (一)积雪草概述...........................................2 (二)三萜类化合物简介.....................................3 (三)研究意义与价值.......................................3 二、积雪草三萜类成分概述...................................4 (一)积雪草中的三萜类成分.................................4 (二)结构特点与分类.......................................5 (三)生物活性与药理作用...................................6 三、积雪草三萜类成分的生物合成途径.........................8 (一)甲羟戊酸途径.........................................8 (二)鲨烯合成途径.........................................9 (三)其他潜在途径.........................................9 四、积雪草三萜类成分生物合成的分子生物学研究..............10 (一)基因克隆与表达......................................11 (二)基因编辑技术应用....................................12 (三)转录组学与蛋白质组学分析............................13 五、积雪草三萜类成分生物合成的代谢调控....................14 (一)激素调控............................................15(二)环境因子影响........................................16(三)微生物群落作用......................................17六、积雪草三萜类成分生物合成的人工模拟与改造..............18(一)体外模拟体系建立....................................19(二)基因工程菌构建与应用................................20(三)代谢工程策略探讨....................................21七、积雪草三萜类成分的生物转化与修饰......................22(一)微生物转化研究进展..................................23(二)酶催化反应优化......................................24(三)结构改造与功能拓展..................................25八、积雪草三萜类成分的生物制药与开发前景..................26(一)药物靶点与候选化合物筛选............................27(二)药物设计与合成策略..................................28(三)临床试验与安全性评价................................29九、总结与展望............................................30(一)研究进展总结........................................31(二)存在问题与挑战......................................31(三)未来发展方向与前景展望..............................32一、内容简述积雪草三萜类成分是一类具有重要生物活性的天然产物,广泛存在于积雪草等植物中。
齐墩果酸与熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系研究进展刘丹1,2 孟艳秋23 赵娟2(1天津大学药物科学与技术学院 天津 300072; 2沈阳化工学院制药工程教研室 沈阳 110142)刘丹 女,35岁,副教授,主要从事天然活性成分的结构修饰和医药中间体的合成工作。
3联系人,E 2mail :myq6581@ 辽宁省自然科学基金资助项目(20042009)2005-12-12收稿,2006-08-15收稿摘 要 齐墩果酸(OA )和熊果酸(UA )均属于五环三萜类化合物,广泛存在于自然界中,具有多种显著的生物活性。
本文综述了近年来齐墩果酸及熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系的研究进展。
关键词 齐墩果酸 熊果酸 结构修饰 药理活性R ecent Advance in the Study on Derivatives ofOleanolic Acid and U rsolic AcidLiu Dan1,2,Meng Y anqiu 23,Zhao Juan 2(1C ollege of Pharmaceuticals &Biotechnology ,T ianjin University ,T ianjin 300072;2Faculty of Pharmaceutical Engineering ,Shenyang Institute of Chemical T echnology ,Shenyang 110142)Abstract Oleanolic acid and urs olic acid belong to triterpene acids which having numerous pharmacological activitiesand widely presenting in food ,medicinal herbs and other plants.Here a brief introduction of the recent progresses on pharmacological activities and the structure-activity relationship of derivatives of olean olic acid and urs olic acid are given out.K ey w ords Oleanolic acid ,Urs olic acid ,M odification ,Pharmacological activities齐墩果酸(oleanolic acid ,OA ,1)和熊果酸(urs olic acid ,UA ,2)为结构类似物,均属于五环三萜类化合物,在自然界分布十分广泛,且具有多种生物活性。
为了寻找高效低毒的衍生物,需对齐墩果酸和熊果酸的作用机制进行深入的研究;通过对32位羟基,C 122C 13位双键和282位羧基等官能团的结构修饰合成了一系列衍生物,进行了相关的药理活性测试,并与母体进行比较,获得了相应的构效关系。
本文将就齐墩果酸及熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系研究进展进行综述。
1 齐墩果酸及熊果酸化学及药理活性简介 齐墩果酸(C 30H 48O 3)属于β-香树脂醇型五环三萜类化合物,据不完全统计,它以游离形式或与糖结合的形式存在于大约60个科190种植物中[1],具有保肝[2,3]、消炎[4]、降糖[5]、抗HI V [6,7]和抗肿瘤[8~10]等药理作用。
熊果酸(C 30H 48O 3)为α-香树脂醇型五环三萜类化合物,以游离形式或与糖结合的形式存在于大约27个科62种植物中[11],具有抑制血管生成[12~14]、抗肿瘤[15~17]、抗炎抑菌[18]、抗HI V[19~21]等药理作用。
齐墩果酸与熊果酸为同分异构体,可以根据红外光谱区别它们的骨架类型。
齐墩果酸在A区(1355~1392cm-1)有两个峰,在B区(1245~1330cm-1)有三个峰,而其异构体熊果酸在A区和B区各有三个峰。
另外,13C NMR亦可作为区别齐墩果酸和熊果酸的工具,齐墩果酸:δ(C12)12211,δ(C13)14314;熊果)12515,δ(C13)13810。
酸:δ(C122 齐墩果酸和熊果酸结构修饰物的药理活性和构效关系211 齐墩果酸和熊果酸结构修饰物的抗HIV活性Chaomei等[20,21]从锁阳茎中提取出了熊果酸、乙酰熊果酸、熊果酸丙二酰单酯,初步药理研究表明熊果酸丙二酰单酯比熊果酸本身抑制HI V蛋白酶的活性高,近年来发现齐墩果酸也显示抗HI V活性,EC50为117μgΠm L,治疗指数为1218[6]。
Chaomei[21]将齐墩果酸和熊果酸的32位羟基与相应的酸酐反应得到二羧酸单酯衍生物3~16。
由IC50数据可知,在32位羟基上引入酸链的长短对抑制HI V活性有一定的影响,含6个碳以内的酸链随着连接碳个数的增加,抑制HI V活性增强。
活性增加的顺序是:齐墩果酸(熊果酸)乙二酰单酯<齐墩果酸(熊果酸)丙二酰单酯<齐墩果酸(熊果酸)丁二酰单酯<齐墩果酸(熊果酸)戊二酰单酯<齐墩果酸(熊果酸)己二酰单酯,再增加2个亚甲基单元,活性略有所下降,当酸链上的羧基形成羧酸甲酯后,抑制HI V的活性降低,甚至消失。
齐墩果酸32位羟基氧化成酮得化合物17(IC=515μm olΠL),化合物17与羟胺反应得32位为羟亚胺50的化合物18(IC=515μm olΠL),17和18抑制HI V蛋白酶活性保持,且略优于母体化合物齐墩果酸[20]。
50把齐墩果酸282位羧基形成羧酸甲酯,再将32位羟基氧化成酮或用氨基取代羟基,所得到的化合物19、20,其IC50均大于20μm olΠL,抑制HI V蛋白酶活性低于齐墩果酸[22]。
齐墩果酸的32位羟亚氨或氨基化合物与己二酰氯反应,得化合物21(IC=515μm olΠL)、22(IC50=50410μm olΠL)、23(IC50=410μm olΠL)、24(IC50=310μm olΠL),和齐墩果酸相比21、22、23、24的IC50均显著提高[22],因此,当齐墩果酸32位羟基被亚氨或氨基取代,进而连接长的酸链,不论282位羧基是游离的还是成酯,所得化合物的抑制HI V活性均优于母体化合物齐墩果酸。
将齐墩果酸282位羧基连接长的氨基酸链得化合物25(IC=117μm olΠL),25的32位羟基与己二酸酐50成酯得化合物26(IC=117μm olΠL),25、26与母体齐墩果酸相比,抑制HI V活性显著提高,这可能是由于50齐墩果酸本身282位羧基的空间位阻较大,阻碍它和HI V蛋白酶之间氢键的形成,而25、26在282位有较长的酸链,降低了空间障碍,使得25、26比齐墩果酸更容易和HI V蛋白酶形成较强的氢键,但化合物26并未比25显示更优的活性。
当熊果酸和齐墩果酸的32位羟基保留,282位羧基被甲基取代后所得化合物27(IC=80μm olΠL)和5028(IC50>100μm olΠL),其抑制HI V蛋白酶的活性消失。
因此可以认为,齐墩果酸和熊果酸上32位羟基和282位羧基是关键的功能基团,可能是通过氢键和静电引力与HI V蛋白酶的某些氨基酸残基相互作用。
Zhu 等[22]将齐墩果酸的C 12-C 13双键还原为单键,得化合物29,其EC 50为015μg Πm L 。
化合物29的活性及治疗指数比齐墩果酸(EC 50=117μg Πm L )提高3倍,以29为先导化合物,与相应的酸酐反应得化合物30~34。
化合物30(EC 50=216μg Πm L )的活性比29的低,而31~33(EC 50均为011μg Πm L )的活性比29的高5倍,其中34(EC 50=010039μg Πm L )的活性最高。
由此可见,将C 12-C 13双键还原成单键可能是抗HI V 活性增强的主要原因;C 32位丙烯酰基侧链对于活性的提高至关重要。
212 齐墩果酸和熊果酸结构修饰物的抗炎活性在急性或慢性炎症中,大量产生NO 会损坏正常组织的功能。
巨噬细胞中NO 的抑制剂将是一种潜在的抗炎药。
H onda 等[23]合成了一系列齐墩果酸和熊果酸的烯酮衍生物,以氢化可的松(IC 50=01015μm ol ΠL )为阳性对照物,考察了齐墩果酸和熊果酸及其衍生物抑制γ-干扰素诱导NO 生成的能力。
齐墩果酸的烯酮衍生物35、熊果酸的烯酮衍生物36的IC 50分别为610μm ol ΠL 和1716μm ol ΠL ,35和36抑制NO 活性均高于母体化合物齐墩果酸(IC 50=40μm ol ΠL )和熊果酸(刺激NO 产生)。
齐墩果酸32位羟基氧化成酮得化合物17(IC 50=3711μm ol ΠL ),化合物35的282位羧基成羧酸甲酯得化合物37(IC 50=40μm ol ΠL ),35的活性优于17和37。
因此认为A 环的1-en-3-one 结构、282位羧基与抑制NO 的活性有很重要的关系。
以35为先导化合物合成A 环带1-en-3-one 结构、282位羧基游离的衍生物38(IC 50=30μm ol ΠL )和39(IC 50=2615μm ol ΠL ),38、39的活性小于35,进一步证明了A 环1-en-3-one 是抑制NO 产生的不可取代的活性基团。
以35、36为基础可以合成一类齐墩果酸和熊果酸的双烯酮衍生物,对其中的一些化合物进行活性测试,40、41、42、43的IC 50分别为019、118、313和511μm ol ΠL ,抑制活性明显优于先导化合物35(IC 50=610μm ol ΠL )和36(IC 50=1716μm ol ΠL ),表明齐墩果酸和熊果酸的C 环C 11和C 12如果含有羰基,尤其在C 11或C 12位插入双键将显著增强抑制活性。
213 齐墩果酸及熊果酸结构修饰物的抗肿瘤活性近年来发现齐墩果酸和熊果酸具有明显的抗肿瘤作用,其抗肿瘤谱广,不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用,而且对多种肿瘤细胞体内、外均有抑制作用。
H onda 等[24]将齐墩果酸和熊果酸32位羟基氧化成酮,得32氧代产物,接着将A 环打开获得系列衍生物44~49,并对此系列化合物进行了抗癌活性的研究。
对前列腺细胞NRP152、NRP154增长抑制作用的试验研究表明,齐墩果酸、熊果酸及它的3-氧代产物的IC 50均大于510μm ol ΠL ,化合物44IC 50为318μm ol ΠL ,45的IC 50>510μm ol ΠL ,46、47、48、49的IC 50分别为115、214、017、013μm ol ΠL 。