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固体脂质纳米粒作为药物载体的研究进展
胡勤;彭芳玲;龙荣
【期刊名称】《医学临床研究》
【年(卷),期】2008(25)9
【摘要】纳米粒给药系统（Nano Drug—Delivery System，NDDS）和纳米粒（Nanoparticles）是对近年来处于研究和发展之中的一系列新型毫微粒类制剂的统称，该类粒子的粒径范围通常在1～1000am之间，已研究的纳米粒包括聚合物纳米囊与纳米球、药质体、纳米乳和脂质纳米粒等。
固体脂质纳米粒（Solid lipid nanoparticles，SLN）是近十几年正在发展的一种新型的纳米载药体系，
【总页数】4页(P1701-1704)
【作者】胡勤;彭芳玲;龙荣
【作者单位】湖南省儿童医院,湖南,长沙,410007;湖南省儿童医院,湖南,长
沙,410007;湖南省儿童医院,湖南,长沙,410007
【正文语种】中文
【中图分类】R944.9
【相关文献】
1.固体脂质纳米粒作为药物载体
2.固体脂质纳米粒药物载体在肿瘤治疗中应用的研究进展
3.固体脂质纳米粒及其肿瘤靶向应用研究进展
4.作为药物载体金属有机框架的功能化材料研究进展作为药物载体金属有机框架的功能化材料研究进展
5.固体脂质纳米粒内服吸收机制及影响因素研究进展
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第6章-脂质纳⽶粒第6章脂质纳⽶粒脂质纳⽶粒是以⽣物相容的脂质材料为载体，将药物或其它的⽣物活性物质溶解或包裹于脂质核或者是吸附、附着于纳⽶粒⼦表⾯的新型载药系统。
脂质纳⽶粒能够改善药物吸收、改变药物体内过程、具有缓释、控释、提⾼药物稳定性、增强疗效降低毒副作⽤等⽅⾯的优越性，同时在⽣物体内及贮存过程中较稳定。
现已⼴泛应⽤于基因药物、抗肿瘤药、蛋⽩质和多肽等药物的载体系统。
使⽤途径很⼴，既可⼝服、注射，还可以局部应⽤。
现已有脂质体、固体脂质纳⽶粒、胶束、药质体和脂肪乳等体系供临床使⽤。
本章主要对固体脂质纳⽶粒、脂质体和药质体等进⾏介绍。
6.1 固体脂质纳⽶粒6.1.1 概述固体脂质纳⽶粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是近⼗⼏年正在发展的—种新型的脂质载药系统[1]，它以天然的或⼈⼯合成的的⾼熔点固体脂质（如饱和脂肪酸⽢油酯、硬脂酸、混合脂质）为载体，将药物吸附或包裹于脂质核中制成的纳⽶给药体系。
和乳剂、脂质体相似，SLN以毒性低、⽣物相容性好的脂质材料作为载体。
同时，固体脂质⼜使它具有聚合物纳⽶粒（PNP）的优点，如可以控制药物的释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等。
SLN的⽔分散系统可以进⾏⾼压灭菌或γ辐射灭菌，具有长期的物理化学稳定性，也可通过冷冻⼲燥或喷雾⼲燥制成固体粉末。
还可采⽤⾼压乳匀法进⾏规模化⽣产。
固体脂质纳⽶粒的主要成分有三类：①脂质，如脂肪酸⽢油酯类（包括三硬脂酸⽢油酯、三棕榈酸⽢油酯、三⾁⾖蔻酸⽢油酯、三⽉桂酸⽢油酯、三萮酸⽢油酯、Witepsol W 35、Witepsol H 35、Witepsol H 42、单硬脂酸⽢油酯）及脂肪酸类（如硬脂酸、棕榈酸）等；②乳化剂和助乳化剂，如磷脂（包括⼤⾖卵磷脂、蛋黄卵磷脂及磷脂酰胆碱等），Poloxamar, 聚⼭梨醇，胆酸盐，四丁酚醛等；③药物，亲脂性药物和亲⽔性药物均能制备成稳定的SLN体系，并且载药量和包封率都较⾼。
固体脂质纳米粒研究新进展
侯君;周世文
【期刊名称】《解放军药学学报》
【年(卷),期】2008(024)003
【摘要】目的综述固体脂质纳米粒的最新研究进展.方法以国内外大量有代表性
的论文为依据进行分析、归纳和整理.结果固体脂质纳米粒的多种制备方法各有优、缺点,其中以高压乳匀法(HPH)和微乳化法被推崇.调整制备参数可调整药物的包封
率和释药曲线.结论固体脂质纳米粒是一种性能优异、有发展前景的新型给药系统.【总页数】4页(P239-242)
【作者】侯君;周世文
【作者单位】第三军医大学新桥医院,国家药品临床研究基地,重庆,400037;第三军
医大学新桥医院,国家药品临床研究基地,重庆,400037
【正文语种】中文
【中图分类】R944
【相关文献】
1.固体脂质纳米粒的研究新进展 [J], 曹丹
2.固体脂质纳米粒的研究新进展 [J], 丁立新;柴佳丽;李焕;杨珊珊;于莲;李守君;王佐卿
3.长循环固体脂质纳米粒给药系统研究新进展 [J], 滕坤;张海丰
4.固体脂质纳米粒研究新进展 [J], 陈玲;周建平
5.固体脂质纳米粒的研究新进展 [J], 徐元龙;李学明;张琪;蔺胜照
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脂质体的制备方法及应用的研究进展
王兴芝;代英辉;王东凯
【期刊名称】《中国药剂学杂志（网络版）》
【年(卷),期】2024(22)1
【摘要】目的综述脂质体的制备方法及应用的研究进展,旨在为脂质体的进一步研究与开发新功能提供思路。
方法查阅近年来国内外关于脂质体研究的相关文献,并
对其进行整理、归纳与总结。
结果脂质体作为近几十年发现的一种高效载体,可由
人工合成的磷脂化合物来制备,且制备方法日益完善,可根据药物的不同特性对脂质
体进行结构修饰,在医药、基因工程、食品、化妆品等领域起着越来越重要的作用。
结论脂质体在药物治疗及生活中有着重要的研究意义与应用前景。
【总页数】11页(P14-24)
【作者】王兴芝;代英辉;王东凯
【作者单位】沈阳药科大学中药学院;沈阳药科大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R94
【相关文献】
1.脂质体的性质及制备方法的研究进展
2.固体脂质体纳米粒制备方法的研究进展
3.脂质体制备方法的研究进展
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Vol．31高等学校化学学报No．112010年11月CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES2298 2302可生物降解固体脂质纳米粒的制备、表征及药物的体外释放管清香1，朱昆2，林天慕1，管庆涛2，郭杰3，尹建元1（1．吉林大学药学院，长春130021；2．吉林大学中日联谊医院，长春130033；3．吉林大学公共卫生学院，长春130021）摘要以可生物降解材料硬脂酸为载体，以葛根总黄酮为模型药物，采用乳化蒸发-低温固化法制备固体脂质纳米粒．采用透射电镜研究载药纳米粒形态，激光粒度分析仪测定其粒径，X 射线衍射仪进行物相鉴别，并对纳米粒的包封率及体外释药特性等进行了研究．分析结果表明，所制备硬脂酸固态脂质纳米粒为类球实体，粒径分布比较均匀，平均粒径为（263.82ʃ3.6）nm ，包封率为（67．53ʃ0.12）%．X 射线衍射分析证明药物以分子或细小粒子分散于脂质骨架中．体外释药研究结果表明，纳米粒体外释药先快后慢，12h 累积释药50%，包封于降解材料骨架内的药物通过骨架溶蚀缓慢释放．药物的体外释放符合Higuchi 方程．关键词生物降解；硬脂酸；固态脂质纳米粒；葛根总黄酮；物相分析中图分类号O631文献标识码A文章编号0251-0790（2010）11-2298-05收稿日期：2010-01-18．基金项目：吉林省中医药管理局资金（批准号：2006zy19）资助．联系人简介：尹建元，男，博士，教授，主要从事天然药物化学成分与活性研究，E-mail ：yinjy@jlu．edu．cn 郭杰，女，讲师，主要从事重金属抗肿瘤生物学效应及机制研究，E-mail ：guojie@jlu．edu．cn 目前纳米粒的载体多为合成的生物降解材料，如聚氰基丙烯酸烷基酯类、聚甲基丙烯酸甲酯和聚乳酸等，但它们在体内降解速度慢，长期使用会导致其单体和降解产物的聚集，产生蓄积毒性［1］．固态脂质纳米粒（Solid lipid nanoparticles ，SLN ）是一种新型的给药系统，材料主要为脂类物质，多为不饱和脂肪酸及其酯类、饱和脂肪酸及其酯类．这些脂质材料来源广，价格相对低廉，最重要的是其在体内存在固有的降解途径，减少了急慢性毒性的发生．与其它载药系统相比，SLN 既具备物理稳定性高、药物泄漏慢的优势，又兼具毒性低、高生物利用度、可大规模生产的优点，是一种极有发展前景的新型给药系统载体［2 8］．葛根总黄酮（Pueraria flavones ，PF ）是中药野葛的主要有效部位，葛根素为其主要有效成分，具有抗心律失常、降低血压、改善脑循环及抗肿瘤等作用．在治疗心脑血管疾病方面取得了很好的疗效［9，10］．但其亲水性和亲油性均较差，口服吸收并不完全，生物利用度很低，限制了其在临床上的应用［9，11，12］．因此，增加葛根总黄酮的口服吸收，提高其生物利用度是亟待解决的问题．目前制备SLN 的方法有高压乳匀法、超声分散法、微乳法和乳化蒸发法等．硬脂酸是一种内源性的生理物质，熔程为50 60ħ，在体内有固定的降解途径，生物相容性比较好［13，14］．本文从药物的理化性质及实验条件出发，选择体内可生物降解材料硬脂酸为载体，采用乳化-低温固化法制备葛根总黄酮可生物降解纳米粒，改善了其溶解和吸收性能，提高了疗效．1实验部分1．1材料与仪器葛根总黄酮（纯度61.17%，吉林大学药学院药剂教研室）；葛根素对照品（批号：110752-200209）；硬脂酸（天津市光复精细化工研究所）；Poloxamer 188（德国BASF ）；大豆卵磷脂（注射级，上海爱康精心化工有限公司）．甲醇为色谱纯，水为重蒸水，其余试剂为分析纯．JEM-1200EX JE02透射电子显微镜（日本电子）；PW1700X 射线衍射分析仪（荷兰菲利浦）；LC-10AT 高效液相色谱仪（日本岛津）；SPD-10A 紫外检测器（日本岛津）；TGL-16G 低温超速离心机（常州诺基仪器有限公司）；90-3型恒温磁力双向搅拌器（上海振荣科学仪器有限公司）；KQ-250D 型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）．1．2葛根总黄酮固体脂质纳米粒（PF-SLN ）的制备采用乳化蒸发-低温固化法制备PF-SLN．称取处方量的Poloxamer 188置于100mL 具塞锥形瓶中，加入适量的重蒸水，于（75ʃ2）ħ水浴下，磁力搅拌溶解，构成水相；另取处方量PF 、卵磷脂和硬脂酸分别置于100mL 具塞锥形瓶中，加适量乙醇，于（75ʃ2）ħ水浴下，磁力搅拌溶解，构成有机相．用注射器将有机相缓慢注入搅拌（1000r /min ）的水相中，继续恒温搅拌，使有机溶剂蒸发并浓缩至适当体积，得到半透明纳米乳剂．将所得纳米乳剂迅速加入至一定体积的搅拌的水相中（0 2ħ），继续搅拌1h ，即得到PF-SLN 混悬液．1．3PF-SLN 的表征在室温条件下，取适量PF-SLN 混悬液，加重蒸水稀释，然后滴至覆盖碳膜的铜网上，用质量分数2.0%磷钨酸钠液负染，用透射电子显微镜观察形态．取适量PF-SLN 样品，用激光粒度分析仪测定其粒径大小及分布；在PF-SLN 混悬液中加入质量分数5%甘露醇作为冻干保护剂，在－80ħ的超低温冰箱中冷冻24h ，取出，再放在冷冻干燥机中干燥48h ，制得冻干粉；采用X 射线衍射仪对PF 、硬脂酸、Poloxamer 188和卵磷脂混合物及PF-SLN 冻干粉样品进行分析．衍射条件：Cu 靶，高压强度40kV ，管流30mA．测速扫描速度1ʎ/min ，衍射角2ʎ 80ʎ．1．4包封率的测定色谱条件：迪马公司钻石C 18色谱柱（4.6mm ˑ250mm ，5μm ）；甲醇-水（体积比为40ʒ60）为流动相；检测波长为250nm ；流速为1.0mL /min ；柱温为22ħ；进样量为20μL．葛根总黄酮中葛根素与空白纳米粒分离良好，辅料对葛根素测定无干扰．精密称取干燥至恒重的葛根素对照品适量，加适量甲醇，超声溶解，定容，摇匀，精密量取适量，加甲醇稀释成浓度0.12，0.61，1.21，2.42，3.88，4.86μg /mL 的溶液，按色谱条件测定，以峰面积（A ）对浓度（c ）进行线性回归，回归方程为A =73497c +17767（r =0.9999，n =6）．在0.12 4.86μg /mL 内，葛根素浓度与峰面积呈良好的线性关系．取纳米粒混悬液以12000r /min 离心30min．取上清液，采用HPLC 法测定葛根素，记录峰面积值．每批样品测定3次，按下式计算包封率：包封率=［（混悬液中PF 总量－上清液PF 总量）/混悬液中PF 总量］ˑ100%1．5体外释放度的测定取PF-SLN 混悬液，以12000r /min 离心30min ，过滤，加重蒸水分散后离心过滤，重复4次，收集纳米粒，加重蒸水制成混悬液，精密量取5mL 置于具塞试管中，加入45mL pH =6.8磷酸盐缓冲液释放介质，于（37ʃ0.5）ħ水浴振荡，振荡频率为60次/min．分别在0.5，2，4，8，12，24，48和72h 取释放介质溶液1.0mL ，并及时补充相同温度和体积的释放介质．所取溶液以12000r /min 离心30min ，精密量取上清液0.5mL 置于10mL 容量瓶中，用甲醇定容，摇匀后，经0.45μm 微孔滤膜过滤，用HPLC 法测定滤液中葛根素的浓度，计算PF-SLN 中药物的累积释放率．以常用释药模型进行拟合，探讨纳米粒的释药机制．2结果与讨论2．1制备方法及制备材料的选择在75ħ的制备温度下，硬脂酸处于液态．由于葛根总黄酮在水中的溶解度很小，因此药物大部分存在于硬脂酸所形成的乳滴中，形成药物的硬脂酸溶液．将体系分散到冰水浴中，初乳的温度急剧下降，微乳凝固成固态硬脂酸纳米粒，药物被包封在硬脂酸纳米粒中．实验发现，如果降温过程较长时，体系会出现大量的沉淀，稳定性有较大下降．原因可能是低温凝固时，由于不能瞬时硬化，保留一定9922No．11管清香等：可生物降解固体脂质纳米粒的制备、表征及药物的体外释放的软黏性，在沉降过程中，乳滴互相碰撞黏连长大．2．2生物降解纳米粒的表征本文通过透射电镜对粒子的微观形态进行观察，结果见图1．由图1可知，纳米粒为类球形，粒径分布比较均匀（图2）．粒径在200 300nm ，3批样品的粒径别为264.32，260.00和267.14nm ，平均粒径为（263.82ʃ3.6）nm．研究发现，当固定其它条件时，随着卵磷脂用量的增加，SLN 的粒径随之逐渐减小．Fig．1TEM images of PF-SLN Fig．2Size distribution of PF-SLN measured by laser light scattering样品的X 射线衍射谱见图3．由图3可见，葛根总黄酮的特征衍射峰为24.5ʎ和31.1ʎ，硬脂酸的主要特征衍射峰为5.1ʎ，22.0ʎ，24.0ʎ和41.8ʎ．Poloxamer 188的特征衍射峰为19.2ʎ和22.5ʎ．在物理混合物中，硬脂酸、Poloxamer 188、卵磷脂和葛根总黄酮的特征峰均明显存在，且峰强度无明显变化．而在PF-SLN 冻干粉中，硬脂酸谱线的22.0ʎ，24.0ʎ以及Poloxamer 188谱线在19.2ʎ的特征衍射峰的峰强度比单独的硬脂酸和Poloxamer 188明显减弱．结果表明，在PF-SLN 谱线中，前4种物质的特征衍射峰的峰位及峰强度等参数均发生了改变或消失，表明葛根总黄酮固态类脂纳米粒既不同于葛根总黄酮和硬脂酸、Poloxamer 188、卵磷脂，也不同于其物理混合物，而是形成了一种新物相．初步证实是形成纳米粒，大部分葛根总黄酮以分子或细小粒子分散于骨架中．体外释放先快后慢的研究结果亦表明，大部分葛根总黄酮类脂在骨架材料内．也可能在以纳米粒为主的情况下，被包封于其它胶状结构（如胶束、脂质体）中［15］．Fig．3X-ray powder diffractometry patterns of pueraria flavones （A ），stearic acid （B ），poloxamer 188（C ），lecithin （D ），physical mixture of pueraria flavones and excipients （E ）and lyophilized PF-SLN （F ）2．3包封率测定测定包封率的方法有很多，如葡聚糖凝胶柱层析法、透析法及低温超速离心法等［16，17］．葡聚糖凝胶柱层析法具有吸附兼分子筛的作用，可依据分离物分子大小不同而实现分离．本实验曾采用葡聚糖中粗级Sephadex G-50分离纳米粒和游离药物，但分离效果不理想，且凝胶过滤的步骤较多，耗时较0032高等学校化学学报Vol．31长．由于SLN 溶液携带大量的负电荷，故尝试向溶液中加入一定量的AlCl 3，使胶体溶液聚集，然后在Table 1Results of entrapment efficiency （EE ）Sample EE （%）EE ʃSD （%，Average ）RSD （%）168．14，66．33，67．7667．41ʃ0．921．37268．14，67．02，67．7667．64ʃ0．600．84368．13，67．42，67．0967．55ʃ0．530．793000r /min 下离心，以实现分离，但实际分离效果并不理想．因此采用低温超速离心法，此方法可很好地分离纳米粒与游离药物，且用时较短，操作简单．测定3个批号葛根总黄酮固体脂质纳米粒的包封率见表1．平均包封率分别为67.41%，67.64%及67.55%．2．4体外释放度及释药机制3批样品的体外释药曲线如图4所示．由图4可见，葛根总黄酮固体脂质纳米粒体外释药先快后Fig．4Release profile of PF-SLNs in vitro慢．由释药曲线推测，SLN 是药物与脂质的骨架结构，由于纳米粒的比表面很大，药物分子可能吸附或沉淀在纳米粒的表面，或者富集在纳米粒的外层，可迅速溶解扩散而出现释药初期的突释现象，但突释现象不明显，2h 累积释放药物30%左右，此后包封在类脂纳米粒骨架中的药物呈相对缓慢的速度释放［15］，12h 累积释放药物50%，此阶段主要是释放介质逐渐溶蚀了可生物降解材料硬脂酸后，分散于纳米粒脂质骨架内的药物缓慢释放出来．以上研究结果表明，绝大多数药物包封于可生物降解材料骨架内．目前解释缓控释剂的释药动力学方程主要以Fick's 扩散定律为基础，主要有零级释药、一级释放及Higuchi 方程等几种模型．采用表1的3种样品对PF-SLN 混悬液体累积外释放进行拟合，结果见表2．结果表明，3种样品以Higuchi 模型的拟合结果最好，即制备的葛根总黄酮纳米粒在体外累积释药Table 2Statistical results of release percent rates in vitro from PF-SLNSample Zero equation First-order kineticsequation Higuchi equation10．7983－0．02028．0896233．2224．218419．1830．91120．97270．9804百分率与时间的平方根呈较好的相关性．Higuchi方程为Q =8.0896t 1/2+19.18（r =0.9804）．综上所述，采用乳化-低温固化法制备葛根总黄酮可生物降解纳米粒，制备工艺简单，平均粒径和包封率较为理想，所制备纳米粒具有明显的缓释作用，药物的体外释放符合Higuchi 方程．参考文献［1］Müller R．H．，M der K．，Gohla S．．Eur．J．Pharm．Biopharm．［J 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University，Changchun130033，China；3．School of Public Health，Jilin University，Changchun130021China）Abstract Biodegradable solid lipid nanoparticles loaded with pueraria flavones（PF-SLN）were prepared by emulsification evaporation-solidification at low temperature with a biodegradable material，stearic acid as the carrier．The morphology and particle size of PF-SLN were measured by TEM and laser light scattering tech-nique，respectively．The physical status of the drug in PF-SLN was analyzed by X-ray powder diffractometry．Its entrapment efficacy in SLN and release were also investigated．PF-SLN is near spherical in shape and the average diameter is（263．82ʃ3．6）nm．Its entrapment effciency（EE）is（67.53ʃ0.12）%．X-ray powder diffraction analysis results show that the pueraria flavones are dispersed with the state of molecular or tiny par-ticles in the matrix of SLN．The results show that the release of PF-SLN occurs rapidly in the early stage and then slowly which accumulate up to50%in12h．The drug release slowly from SLN following matrix erosion．The release profile fits well to the Higuchi equation．Keywords Biodegradable；Stearic acid；Solid lipid nanoparticle；Pueraria flavone；Material phase analysis（Ed．：D，Z）。
２１８ 中国医药生物技术２０１１年６月第６卷第３期 ＣｈｉｎＭｅｄＢｉｏｔｃｃｈｎｏｌ，Ｊｕｎｅ２０１１，Ｖｏ１．６。Ｎｏ．３ ＤＯＥ１０．３９６９／ｅｍｂａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－７１３Ｘ．２０１１．０３．０１０ 固体脂质体纳米粒制备方法的研究进展
冯炜玮，陈志伟 固体脂质纳米粒（ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＳＬＮ）又称 固体脂质体，是一种室温下为固态的天然或合成的脂质体或 类脂纳米粒子。ＳＬＮ的研究始于２０世纪９ｏ年代，是一 种以硬脂酸、卵磷脂、三酰甘油等脂类原料为基质，将药物 包裹于类脂核中制成５０—１０００ ｎｍ粒径的固体脂质粒子给 药体系 ～。 ＳＬＮ常温下为固态，具有以下四方面特点：①良好的 生物兼容性；②能有效地控制药物释放，并可有效避免药物 的降解和泄漏；③适合于多种给药途径；④稳定性好，能提 高不稳定药物的稳定性［３１。另外ＳＬＮ在很多疾病特别是在 癌症治疗中也显示了特殊的优越性［４］，Ｓｔｅｖｅｎｓ等 研究发 现，叶酸受体靶向系统与ＳＬＮ的联合应用与对照组（叶酸 受体靶向系统）相比较，前者明显增加了药物的在体摄取和 在叶酸受体细胞系中的细胞毒性，改善了对肿瘤生长的抑制 作用，同时也提高了嫁接肿瘤小鼠的存活率。 ＳＬＮ主要适于包裹水溶性低的药物，用作静脉注射或 局部给药，或作为靶向定位和控释作用的载体ｆ６】。何林等口 研究了肝靶向阿克拉毒素Ａ（Ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ—Ａ，ＡＣＭ—Ａ） 固体脂质纳米粒（ＡＣＭ—Ａ．ＳＬＮ）的性质，实验表明ＡＣＭ—Ａ— ｓＬＮ体系在肝脑中的药物浓度是对照组ＡＣＭ．Ａ浓度的 近３倍，具有良好的靶向性。相对于常见的药物载体，如 脂肪乳、脂质体、聚合物纳米微粒等存在的热力学不稳定、 毒副作用大以及易被单核一吞噬细胞消除等不足的脂类物 质，ＳＬＮ对机体没有任何的毒副作用，具有明显的优势。 ＳＬＮ作为药物传递系统载体，除上述特点之外，还具有载 药能力强、对靶器官有特异趋向性、成本低和利于大规模生 产等优点 】。近年来，鉴于ＳＬＮ独特的优势，针对其作为 药物或食品载体系统等方面的研究越来越多。本文就目前 ＳＬＮ的制备方法、制备过程中的主要影响因素进行综述。 １ ＳＬＮ的主要制备方法 １．１溶剂扩散法 该法是将脂质在适当温度下溶于有机溶剂，然后将获得 的混合液倒入水相中，在一定温度下进行乳化，随着有机溶 剂向水相扩散使脂质溶解度降低，同时调节ｐＨ值改变粒 子的Ｚｅｔａ电位，便可得到凝聚的ＳＬＮ，离心分离干燥后 即可获得ＳＬＮ固体粉末ｆ９］。此法以溶剂乳化扩散法制备聚 合物纳米粒为基础，不同的是使用的有机溶剂具有一定的水 溶性，且制各过程中不需要蒸发有机溶剂。 卫薇等【ｍ】采用此法制备羟喜树碱磷脂复合物，利用激 光粒度仪测得复合物粒径为１９０～２１０ ａｍ、Ｚｅｔａ电位为 １０．５～２０．５ ｍＶ、药物浓度为３０．８８ ｉｘｇ／ｍｌ，且复合物中羟喜 ·综述· 树碱在水中的溶解度相对其他溶剂明显增大，水中很容易分 散形成纳米粒，以羟喜树碱．磷脂（１：２）制备获得的复合物， 可在水中形成比较均匀的脂质纳米粒，与吴燕等ｆ】 １报道的 该脂质体纳米粒所用药．脂（１：２５）相比，磷脂用量减少了 １２．５倍，且药物浓度没有明显变化。 １．２微乳法 微乳是由亲脂相（一般为油脂）、表面活性剂和水相所 组成的澄清、透明、热力学稳定的溶液。微乳法制备ＳＬＮ原 理一般可分为两步，首先是制备微乳［】 。将温度控制在脂 质（常用为硬脂酸）熔点以上，将少量熔融脂质与１～１．５倍 表面活性剂及水混合均匀，根据目标物不同，可选择性添加 助表面活性剂，稍适搅拌形成外观透明、热力学稳定的 油／水（Ｏ／Ｗ）体系。其次是冷凝固化。匀速搅拌该体系， 并于期间缓慢匀量加入大量冷水，此时可逐渐沉淀形成 ＳＬＮ分散体，借助超滤或冷冻干燥技术即可获得大量固体 颗粒［１３－１４】。 Ｍａｒｅｎｇｏ等【ｌ ５＿用热熔融设备制备固体脂质纳米球，以 熔点较低的固体类脂物作为微乳液的内相，在高温下制各 Ｏ／Ｗ微乳液，然后将高温Ｏ／Ｗ微乳液分散在冷水中降温 制备固体脂质纳米球（ＳＬＮ），实验结果表明用０．２２ ｕｍ的 针头，在温度６０℃或稍高一些以及１．５Ｐａ的条件下，可 获得平均粒径２６ ｎｍ、分散指数０．１的颗粒。 １．３高压乳匀法 该法是采用高压（１０ ２００ ＭＰａ）推动液体通过狭缝 （１００ ＭＰａ时只有几个微米宽），流体在短距离内加速到非 常高的速率（大于１０００ ｋｍ／ｈ），同时在极高的剪切力和空 穴力作用下，使颗粒尺度达到纳米级【ｌ６１。此方法包括两种 技术方法：热乳匀法和冷乳匀法。热乳匀法是在高于脂质熔 点温度以上制备ＳＬＮ［ 。将载药熔融脂质、相同温度的水 和乳化剂等原辅料用高剪切混合设备混匀，然后在脂质熔点 以上温度进行混合物的高压乳匀，最后经过冷凝干燥，获得 ＳＬＮ粉末状固体颗粒。通常较高的温度可制得较小的颗粒 尺寸，但同时也增加了药物和载体的降解速率。热乳匀法所 制备的ＳＬＮ的平均粒径，取决于乳匀压力和循环次数，以 及药物自身的硬度等因素。冷乳匀法则是将固体脂质与液氮 或干冰混合，研磨产生粒径５０～１００ ｍ的脂质粉末粒子，
基金项目：山东省科学仪器设备技术攻关项目（２００８ＧＧ２ＴＧ０１０１Ｉ一５） 山东省优秀中青年科学家科研奖励基金（２００７ＢＳ０６０２１） 作者单位：２５５０４９淄博，山东理工大学生命科学学院 通讯作者：陈志伟，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎ＠ｓｄｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ 收稿日期：２０１１－０２ ２１ 中国医药生物技术２０１１年６月第６卷第３期 ＣｈｉｎＭｅｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，Ｊｕｎｅ ２０１１，Ｖｏ１．６，Ｎｏ．３ ２１９ 将粉末分散在表面活性剂溶液中，在低于脂质熔点５～ １０℃下高压乳匀，通过高压乳匀机的剪切使固体微粒形成 ＳＬＮ］ 。 Ｌｉ等【ｌ９＿选择水飞蓟宾（ｓｉｌｉｂｉｎｉｎ，ＳＩＬ）和汉防己甲素 （ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ，ＴＥＴ）为模型药物，采用高压乳匀法将两 种药物分别包载于ＳＬＮ，制成的ＳＩＬ—ＳＬＮ呈球状，形态 规则，平均粒径为（１５７ ４－８）ａｍ、Ｚｅｔａ电位为（－３５．３６ ４－ ２．６８）ｍＶ、包封率为９５．６４％、载药量为４，６３％；ＴＥＴ－ＳＬＮ 呈片状，形态不规则，平均粒径为（４７ ４－３）ａｍ、Ｚｅｔａ电位 为（一３２．９９ ４－２．５４）ｍＶ、包封率为９７．８２％、载药量为４．７６％， 实验表明ＳＩＬ—ＳＬＮ和ＴＥＴ－ＳＬＮ均具有较高的稳定性。 １．４溶剂乳化挥发法 此法是将脂质材料溶解于与水不相混溶的有机溶剂，脂 质，溶剂体系在水相中乳化，混合液在减压条件下随着有机 溶剂蒸发，脂质微粒便可在水相介质中聚集并沉淀，从而形 成纳米粒分散体［２０１。此法制得的ＳＬＮ平均粒径一般为３０～ １００ ａｍ，粒径大小主要受脂质含量和乳化剂种类影响ｒ２”。 樊兆敏等Ｉ２ １应用此法制备克拉霉素（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ， ＣＬＭ）乙基纤维素微球（ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｅｔｈｏｃｅ，ＥＣ ＳＬＮ）， 以载药量率和包封率为评价指标，进行了５因素４水平的 正交试验，确定了制备ＥＣ．ＳＬＮ的最佳工艺参数：乙基纤 维素（ＥＣ）浓度３％、克拉霉素中间体／ＥＣ为１：１、十二 烷基磺酸钠（ＳＤＳ）浓度０．１０％、油水体积比１：４、聚乙烯 醇１２４（ＰＶＡ）浓度１．０％，制得的ＣＬＭ—ＥＣ—ＳＬＮ得率和 包封率最高，分别为９８．６６％和８２．５９％。 １ ５薄膜一超声分散法 将脂质和实验所需药物溶于适宜的有机溶剂，混合液置 于旋转蒸发仪减压蒸发除去有机溶剂，圆底烧瓶会形成一层 脂质薄膜，向膜中加入乳化剂水溶液，经过超声分散，便可 得到小而均匀的ＳＬＮＩ２ 。 田海燕和翟光喜［２４］以去甲斑蝥素（ｎｏｒｃａｎｔｈａｒｉｄｉｎ， ＮＣＴＤ）、硬脂酸、大豆卵磷脂等为原辅料，采用此法制备 去甲斑蝥素固体脂质纳米粒，所得ＮＣＴＤ—ＳＬＮ的平均包封 率为５４．６％，平均粒径为１９０ ａｍ，在４℃下放置３个月， 包封率和粒径、表面电位几乎无变化，颗粒实验结果表现出 良好的包封率稳定性。马艳等＿２ 以姜黄素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ，ＣＵＲ）、 硬脂酸及吐温一８０为原辅料，采用此法制备姜黄素固体脂质 纳米粒（ＣＵＲ—ＳＬＮ），通过正交试验优化表明选用姜黄素 ３０ ｍｇ、硬脂酸６０ ｍｇ、卵磷脂１１７ ｍｇ等为原料时，所得 ＣＵＲ—ＳＬＮ粒径分布均匀，平均为５８．０ ａｍ，包封率达 ９５．９８％、载药量为１５．８７％。 １．６方法比较 参考已报道文献［２６—２９］，综合归纳上述５种制备方法 的主要工艺指标以及生产中的优缺点，可得出表１。
２制备中主要影响因素 ２．１载体物（类脂） ＳＬＮ是以固体脂质或者混合固体脂质为原料，经高温 乳匀法制备后，饱和脂肪酸ＳＬＮ部分或全部以高能态的ａ 和Ｄ’晶型存在ｐ 。储存过程中，高能态的晶型可以转变成 能量更低、更加有序的Ｂ晶型。由于Ｂ晶型的高度有序性， 不规则晶格数目减少，从而将药物排出。形成不规则的固体 脂质骨架是ＳＬＮ高载药量的必要条件。一般说来，药物可 位于脂肪酸链或者脂质层之间，还可存在于不规则晶格中 （如无定型ＳＬＮ骨架）［３１１。饱和脂肪酸甘油酯主要有亚稳 态的ｃｃ、ｐ’和稳定的ｐ晶型，硬脂酸主要有Ａ、Ｂ、Ｃ三 种晶型。随着降温或贮存过程中品格的老化和多晶型转变， 晶格越来越有序，容纳药物的能力也随之降低，药物逐渐析 出。脂质的链长对晶型转变的速度具有显著的影响，三肉豆 蔻酸甘油酯ＳＬＮ的多晶型转变的速度快于三硬脂酸甘油 酯，后者由于转型缓慢，更易将药物分子从晶格中挤出 。 Ｍａｎｄａｗｇａｄｅ和Ｐａｔｒａｖａｌｅ［３３１研究了高度不饱和脂肪酸 和低不饱和脂肪酸，以及两种脂肪酸氢化后分别制备而成的 ＳＬＮ，并对比了各种ＳＬＮ的理化性质与药理学作用，发现 脂肪酸链的长度对ＳＬＮ有较大影响。 ２．２乳化剂 乳化剂可影响ＳＬＮ的表面性质，降低表面张力，促进 粒子分离，减少粒子聚集而达到稳定ＳＬＮ的作用。乳化剂 的种类、浓度等指标均可影响ＳＬＮ的质量，常用的乳化剂 有磷脂、ＴｉｒｏｎＸ一１００、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ及Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ。通常情况
表１ 固体纳米脂质体主要制备方法比较
