基于大数据分析法的精准医疗前景

中国医疗设备 2017年第32卷 08期 VOL.32 No.08112综 述REVIEW

引言精准医疗，也称为个性化的、预测性的、预防性的、参与式的4P医疗方式，也是一种新型的个性化医疗实践方法[1]。根据个体差异实施不同的预防和治疗策略并不新鲜，血型分类用于指导输血已经应用了一个多世纪，目前国际社会广泛认可的血型细分为35种[2]。同样，增加对性别、种族、缺血时间和血清类型等因素的考虑，减少了器官移植排异的风险。然而，精准医疗概念应用于患者临床大数据面临一些挑战，由于数据量巨大而且结构复杂，医务人员无法直接从中获取有用的信息。大数据分析为精准医疗提供了有力的技术支持，实现了计算机-医疗跨界协同发展。生物大数据由患者病历、诊断信息、生活习惯等多维度生物学数据组成，数据量大、异构性强、价值高是生物大数据的特点[3]。精准医疗是基于大规模人群的基因数据、生物样本（蛋白质、细胞数量、代谢物、DNA和RNA以及全基因组测序）、日常生活信息等数据的整合而发展起来的，大量的数据集合在一起，需要工具发掘其中的有利价值。大数据分析方法能对生物信息大数据进行有效的分析和挖掘，有利于对疾病的发病机制进行深入的研究，推动预防和治疗方法的发展[4]。在本文中，我们提出了可用的方法分析多样的生物医学大数据，介绍数据集成的概念和分类，并且详细说明了大数据分析方法在精准医学的成果以及局限性。1 基因测序的发展2015年1月30日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布将启动“精准医疗计划”，“精准医疗”开始逐渐步入了大众的视野[5]。由于成本大幅下降，而且测序时间也大幅缩短，基因测序在医疗中逐渐占据了一席之地。第二代测序技术在近几年取得了重大突破，原本测定一个人基因基于大数据分析法的精准医疗前景向俊1，刘朦21.德阳市人民医院 信息网络科，四川 德阳 618000；2.德阳市第二人民医院 药剂科，四川 德阳 618000[摘 要] 随着捕捉分子和医疗数据技术的发展，生物学和医学开始进入了大数据时代，从而推动了精准医疗的发展。精准医疗是利用高性能计算、大数据分析和云计算技术等方法，对基于个体基因、分子、细胞、行为等差异获取的生物信息学数据进行精准分析，提供疾病的精确诊断结果，并在此基础上提供个性化治疗服务。本文简述了大数据分析法下精准医疗和生物信息学的发展情况，并阐述了精准医疗发展面临的主要挑战以及大数据产生个性化信息的各种分组学研究。同时，鉴于大数据日益增长的性质，本文也将精准医疗面临大数据集成的一系列关键问题进行了分析。[关键词] 大数据；生物信息；精准医疗；基因测序；生物标志物Prospects of Precision Medical Based on Big Data AnalysisXIANG Jun1, LIU Meng21.Department of Information Network, People’s Hospital of Deyang City, Deyang Sichuan 618000, China;2.Department of Pharmacy, the Second People’s Hospital of Deyang City, Deyang Sichuan 618000, ChinaAbstract: With the advance in technologies capturing molecular and medical data, we enter the area of "Big Data" in biology and medicine, which offers many opportunities to advance precision medicine. The precise medical treatment can accurately analyze the bioinformatics data that obtained based on individual genes, molecules, cells and behavior differences, provide accurate diagnosis of the disease and personalized treatment services on this basis. In this process, the high performance computing, large data analysis, cloud computing technology and other methods are used. This paper gave a brief account of the development of precision medical and bioinformatics under the big data analysis method. Meanwhile, we outlined the key challenges of precision medicine and the present recent advances in data integration-based methods to uncover personalized information from big data produced by various omics studies. Moreover, in view of the growing nature of big data, a series of key problems, such as big data integration, that precise medical would face in the future were analyzed.Key words: big data; bioinformatics; precision medicine; gene sequencing; biomarker[中图分类号] TP393 [文献标识码] A　doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2017.08.030 [文章编号] 1674-1633(2017)08-0112-04收稿日期：2017-02-24 修回日期：2017-05-23 作者邮箱：280620806@qq.com中国医疗设备 2017年第32卷 08期 VOL.32 No.08

113综 述REVIEW数据的需要上亿美元的成本，现在下降到了1000美元左右，测序所需时间也缩短至3 d[6]。在测序技术的驱动下，针对一些疾病已经开始应用基因测序技术开展治疗，从而拉开了精准医疗的序幕。预计到2020年，第三代测序技术大规模应用后，完成一次测序的成本可能降至10美元，测序时间有望缩短为10~15 min[7]。精准医疗发展的最终目标是精准医疗产业链，环节包括上游的医疗仪器（设备）研发生产、医用耗材制造、生物样本数据库建立与维护、前沿医疗技术和相关技术研发；中游的生物样本数据的检测、测量和分析诊断；下游的精准医疗和健康管理[8]。2 生物医学大数据2.1 子类型化和生物标志物同患者分类一样，子类型化的任务是识别亚型的患者，同一类疾病的亚型患者存在相似的潜在疾病相关机制，从而指导特定个体适用的治疗流程，同时也能预测治疗效果。尽管有不同的定义，子类型化在分类任务和机器学习研究领域中占据越来越重要的地位。例如癌症、自闭症、自身免疫性疾病、心血管疾病、帕金森病等疾病，都通过子类型化的方法进行了研究。根据美国食品及药物管理局定义，生物标志物是指任何可测量的诊断指标，用于评估风险或检测疾病。生物标志物主要应用在发现患者的特点，区分患者的亚型，这样就能通过生物标志物来决定他/她是否属于一个特定患者的亚型。目前，生物标志物被认为是提升精准医疗和降低医疗成本的关键[9]。2.2 样本的持续增长随着信息化的持续发展，生物医学数据正在迅速的增加。例如，人类可用的基因组与外显子组的数量在过去10年几乎按指数级增长。2012年，已经确认的人类基因组已经达到了1092个[10]。2003年，第一个外显子组被发现，目前，人类已经发现了60706个独立的人类基因外显子。最近英国政府宣布，到2017年，绘制100000个人类基因组项目[11]，同时，美国也计划绘制100万个人类基因组用于精准医疗[12]。在数量持续增长的同时，也需要保证和提升基因组数据的采集质量，基因组数据的质量取决于短序列长度总和占目标基因序列的长度比例[13]。在实际情况中，我们通过不同的组织样本，可以从中获取更多的基因组数据。此外，随着技术的发展，样本可以更长时间保持其有效性，我们甚至可以评估随着时间推移，药物效果与基因组的关联性。2.3 基因数据的异质性各种不同生物实体（染色体、蛋白质、代谢产物等）中可收集的数据在持续增加，数据总量变得越来越大，这对存储和管理数据提出了新的要求。2011年，美国已经收集了1018字节的医疗数据，预计到不久的将来，数据量将会迅速提升到1024字节[14]。这些医疗数据具有高度异构的特性，就算是同一个数据元，通过不同的技术手段获取，也存在范围、精度、时间等差异。此外，由于缺乏统一的标准，许多厂商和研究机构都按照自己的方式存储收集到的数据集，造成了大数据提取面临的一系列问题[15]。3 大数据分析方法医疗大数据具有大规模、多样性、复杂性等特性，因此需要高效的算法对医疗大数据进行分类和挖掘。机器语言或基于网络的计算机技术开始应用于大数据的分析与统计，这些方法已经在大数据与精准医疗之间展现出了巨大的潜力，且仍有很大的改进空间[16-17]。基于机器语言方法在分析大规模、多样化、异构性的生物医学数据类型具有明显的优势，而这是精准医疗和生物信息学之前面临最大的问题[18]。因此，下面我们将介绍处理大数据的方法。3.1 疾病子类型化技术疾病子类型化是指根据基因组与临床数据将病人分成具有一定共性的子组。子类型化的主要目标是实现对患者更加精准的治疗方案，也可以对治疗效果进行更加准确的预测。目前有许多疾病的治疗方案得益于子类型化的实施，比如帕金森、心血管疾病、自身免疫综合征、癌症等。癌症是子类型化研究最多的疾病之一，癌症的诱因是一个疾病基因畸变的积累，最终导致细胞系统的失调[19]。就算是同一部位的癌症，也会因为基因组的差异而表现出不同的临床行为。许多癌症的类型已经被大数据集分组技术细分出来，包括结肠癌、直肠癌、乳腺癌和卵巢癌。无监督的机器学习方法，例如层次聚类算法，K-means聚类算法，非负矩阵分解等，可以应用于基因表达数据。通过比较不同基因对疾病的影响，从而划分出有意义的基因表达子组。最近有研究人员通过对肿瘤组织样本基因表达差异性的对比，将患者划分为不同的子类型，进行针对型的治疗方案。基于所选择基因组表达的差异，差异越大的基因组在数据中的距离越远，从而对其进行聚类，达到分组的目的[20]，K-means方法下的基因分组，见图1。3.2 个性化治疗方案目前我们能够通过各种渠道和方法整合不同数据类图1 K-means方法下的基因分组中国医疗设备 2017年第32卷 08期 VOL.32 No.08