药物合成反应第二章卤化反应(ppt)

精精细细有机有合机成合技术成技术
卤化卤反化应
• 工业上常常采用这一方法生产1-氯蒽醌以及由相应的蒽醌磺 酸制备1,5-和1,8-二氯蒽醌。
• 方法是在96～98℃下将氯酸钠溶液加到蒽醌磺酸的稀盐酸溶 液中，并保温一段时间，反应即可完成，收率为97%～98%。
精精细细有机有合机成合技术成技术
卤化卤反化应
精精细细有机有合机成合技术成技术
卤化卤反化应
• 通氯的反应器应采用搪瓷或搪玻璃的设备，因为氯 与金属可产生极性催化剂，使得在置换硝基的同时， 发生离子型取代反应，生成芳环上取代的氯化副产 物。
精精细细有机有合机成合技术成技术 2. 置换磺酸基
卤化卤反化应
在酸性介质中，氯基置换蒽醌环上磺酸基的反应 也是一个自由基反应。采用氯酸盐与蒽醌磺酸的稀盐 酸溶液作用，可将蒽醌环上的磺酸基置换成氯基。
精精细细有机有合机成合技术成技术
卤化卤反化应
• 五卤化磷置换酚羟基的反应温度不宜过高，否则五卤化 磷受热会离解成三卤化磷和卤素。这不仅降低其置换能 力，而且卤素还可能引起芳环上的取代或双键上的加成 等副反应。
精精细细有机有合机成合技术成技术
卤化卤反化应
使用氧氯化磷作卤化剂时，其配比要大于理论配 比。因为POCl3中的三个氯原子，只有第一个置换能力 最大，以后逐渐递减。
精精细细有机有合机成合技术成技术
卤化卤反化应
• 工业上，间二氯苯是由间二硝基苯在222℃下与氯反应 制得；1,5-二硝基蒽醌在邻苯二甲酸酐存在下，在 170～260℃通氯气，硝基被氯基置换而制得1,5-二氯蒽 醌。以适量的1-氯蒽醌为助熔剂，在230℃向熔融的1硝基蒽醌中通入氯气，可制得1-氯蒽醌。
CH3 NH2 NaNO2/HBr

C6H5Cl + H2O
C6H5Cl + H2O
SiO2/磷 酸 钙
350℃
C6H5OH + HCI
苯的转化率为约10%，氯苯的收率约90%，得到的 氯苯可用气相水解法制取苯酚。 方法的优点：不会生成多氯苯，并且原料费用少； 缺点:腐蚀性强，对设备材质要求很高（淘汰）。
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精细有机单元反应
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么结论?
精细有机单元反应
第二章 卤化
苯在间歇氯化时的产物组成变化 (连串反应，可生成多氯化产物)
结论: 氯苯为目标产物，则可以控制氯化反应深度停 留在较浅的阶段。
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精细有机单元反应
第二章 卤化
3.影响因素 （1）氯化深度的影响 ①对反应深度的控制的意义:氯苯的用途比二 氯苯的大，因此对反应深度的控制具有实际的意义。 ②措施:为了减少多氯产物的产率，可以降低 氯化反应深度。 ③控制氯化深度的方法:工业生产中，根据不同 的氯化液组成有各自的相对密度的特点，通过测定 出口氯化液相对密度的方法来控制氯化深度。
TiCl4,SnCl4 FeCl3 AlCl3-KCl FeCl3-S2Cl2 PtO2
3.3 1.9 1.5 1.1 0.89
1.5 4.5 <1 1.0 2
～99 ～75 ～16 ～99 ～96
邻氯甲苯和对氯甲苯分离：由于邻氯甲苯和对氯 甲苯的沸点相近，不宜用传统的精馏法分离。近年来 已成功采用分子筛分离，得到纯度较高的邻氯甲苯或 对氯甲苯。
4 Cl2 -2 HCl S S S
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Cl
CH Cl2 C
CH CCl2
Cl -2 HCl
Cl

醋酸去氢 表雄酮
炔雌醇合成 的第一步
卤素外 的基团 来自溶剂
注意 区域 选择 性？
N－卤代酰胺
Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF
选择性？？？
Dalton 反应
a－溴酮
高选择性对
向加成产物
不影响其它官能团
不饱和烃的硼氢化－卤解反应
首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解反应转
化成卤代烃，具立体和区域选择性的。定位 属反马氏规则。 烯烃的硼氢化常用的试剂为二硼烷(B2H6), BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)。 炔烃的硼氢化试剂常用儿茶酚硼烷。 属顺式硼氢化加成机理，硼原子优先处于位 阻较小的位置。 若硼原子连接的碳原子为手性中心，在置换 过程中发生构型反转现象。
3-羰基甾体
Py的作 用？？
酮的选择性 ketoselectivity
减少双键加成
取代，快，可逆 加成，慢，不可逆
四溴环己二烯酮
特点：亲电活性大，无需催化剂，只得到单取代产物， 反应中不生成卤化氢，适用于对酸、碱敏感的酮。 区域选择性高，取代反应主要在烷基取代较多的α位。 对αβ不饱和酮也较好，还可用于醛的α-溴代反应。
还有什 么方 法？？
与前页比较
芳环上有吸电子取代基时，卤取代反应一
般需用lewis酸催化，反应温度也较高。
含吸电 子基团
二溴异氰尿酸
98％
含多余π-电子的芳杂环：吡咯﹥呋喃﹥ 噻吩﹥>苯，且2位比3位活泼。
对于缺π-电子的芳杂环如吡啶，卤 取代反应相当困难，条件苛刻。
20～50℃
氟和碘取代反应
第二节 卤加成反应

一、不饱和烃的卤加成反应
卤素的活性次序为F>Cl>Br>I

O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N