生理和病理状态下宿主肠道菌对中药代谢的研究进展

２０１５年７月　第３７卷第７期　中成药　

Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｊｕｌｙ　２０１５　Ｖｏｌ｜３７　Ｎｏ．７　

生理和病理状态下宿主肠道菌对中药代谢的研究进展　何男男　，　戴　岳　，　夏玉凤　（１．中国药科大学中药分析教研室，江苏南京２１０００９；２．中国药科大学中药药理教研室，江苏南京　２１０００９）　

摘要：肠道微生物是机体中“被忽视的器官”，但与机体健康密切相关，近年来正成为研究的热点。大部分中药通过　肠道菌的代谢而发挥作用，而肠道菌群也参与了多种疾病的发生发展过程。本文从肠道菌代谢的应用角度综述生理和　病理状态下肠道菌群结构变化和对中药的代谢研究，并对当前已取得的成果及尚存在的问题作出总结，为中药多方向　研究提供思路。　关键词：肠道菌群；炎性肠道疾病；糖尿病；中药；代谢　中图分类号：Ｒ９６９．１　文献标志码：Ａ　文章编号：１００１—１５２８（２０１５）ｏ７—１５５３－－０４　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１．１５２８．２０１５．０７．０３４　

中药多以口服给药，进入机体后不可避免地与肠道接　触，而中药组分多为苷类化合物，经肠道吸收差，但与肠　道菌作用时间长，故多经肠道菌代谢后进入血液而产生作　用。宿主肠道菌对中药成分的代谢依赖于菌群的种类、比　例、产酶类型等，而肠道菌又受机体种属、地域、生理状　态等因素的影响，即肠道菌代谢与机体的状态密切相关。　近年来，随着人类对微生物组项目的开展，大量研究证明，　肠道微生物参与多种疾病的发生发展过程，如肥胖、代谢　性疾病、炎性肠道疾病等…。因此，中药、肠道菌和疾病　的相关性研究已经提上日程。本文综述了生理和病理状态　下宿主肠道菌结构变化及对中药组分代谢的研究，为多方　向开展中药研究提供思路，并提出加强以疾病为导向的活　性化合物的肠道菌体外筛选研究。　１　生理状态下的宿主肠道菌代谢　宿主肠道内寄居着大量的微生物，它们种类繁多，与　机体相互依存，构成最庞大、最复杂的肠道微生态系统。　根据肠道菌群和宿主的关系，可将肠道菌分为：①正常菌　群，与宿主长期共存，正常情况下有益无害，且为机体所　必需，但在病理状态下数量会异常变化，可能会参与疾病　的发生发展过程，如大肠杆菌和肠球菌。②过路菌群，在　肠道长期定植的机会小、数量少，一旦数量超出正常范围　可能诱发宿主疾病，如假单胞菌和变形杆菌。同一种属宿　主肠道菌群的主要类别基本相似，但不同个体间菌群的主　要种类和组成比例存在很大差异，它们受宿主性别、年龄、　地域、饮食习惯、生理状况等因素［２－５］的影响。　肠道菌在与机体共生的过程中，一方面能够产生大量　的代谢酶（如水解酶、裂解酶、转移酶和氧化还原酶等）　直接参与宿主的物质代谢，而另一方面，还能通过宿主一肠　道菌相互作用，如改变宿主的基因表达或代谢能力，间接　影响外源性物质代谢　，包括对中药的代谢。大部分中药　成分经肠道菌作用后，易于经肠道吸收进入血液或进一步　代谢成其他产物，从而对机体产生作用。近年来，相关学　者对中药的肠道菌代谢开展了大量研究，取得了较大进展，　并已总结出了一些规律。下面将从肠道菌代谢研究的应用　角度进行阐述。　１．Ｉ预测中药组分在机体内的代谢过程和药效物质基础　吴帅等　通过人源肠道菌研究“通脉方”各组分的转化，　发现该方中苷类成分多经水解后生成相应的苷元或糖基较　少的化合物。由此说明，苷类化合物多为“前药”，在体　内经肠道菌作用后极性降低，易于进入血液而发挥药效作　用，这为中药复方成分效应物质基础的发现策略提供了　依据。　人参的药用活性主要来源于其皂苷类成分　Ｊ，但该类　成分本身的体外生物活性和体内血药浓度均不高，且在肝　脏内基本不代谢，主要是在肠道中水解后产生药效活　性　。大量研究表明，人参皂苷代谢物的生物活性大多高　于人参皂苷本身。如人参皂苷Ｒｇ３可经人源肠道菌代谢产　生Ｒｈ２，进一步对其代谢产物和本身进行抗肿瘤作用比较，　结果发现，前者的活性远高于后者　。　大豆昔元、染料木素和葛根素是豆科植物中含量丰富　的异黄酮类成分。其中，大豆苷元可被肠道菌代谢而生成　雌马酚　，在癌症模型实验中，雌马酚具有比大豆苷元更　强的抗癌活性　，但仅有１／３的人能将大豆苷元代谢成　雌马酚　，表明具有个体差异性。染料木素是大豆苷元５　

收稿日期：２０１５－０１—１８　基金项目：国家自然科学基金项目（８１１７３６３１；８１３７４０３８）；江苏省教育厅“青蓝工程”资助项目（苏教师［２０１４］２３号）　作者简介：何男男（１９９１一），女，硕士，研究方向为中药成分体内分析研究。Ｅ．ｍａｉｌ：ｗｕｓｈｕａｎｇｃｍｃ＠ｓｉｎａ．ｏｏｍ　通信作者：夏玉凤（１９６７一），女，博士，副研究员，硕士生导师，研究方向为中药活性成分与质量标准。Ｔｅｌ：（０２５）８３２７１４００　Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｆｘｉａｃｐｕ＠１２６．ｏｏｍ　

】５５３　２０１５年７月　第３７卷第７期　中成药　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｊｕｌｙ　２０１５　

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位上含羟基的化合物，与大豆苷元肠道菌代谢途径类似，　生成５－ＯＨ・雌马酚等成分　。然而，染料木素经肠道菌代　谢后会失去活性　。葛根素是大豆苷元８位上含Ｃ糖苷的　化合物，难以被酸水解，但可在大鼠体内或人肠道的内生　菌悬浮液中发生Ｃ糖苷键断裂，进而产生雌马酚　”　。Ｊｉｎ　等　联合使用从人新鲜粪便中分离出的单菌株ＰＵＥ和　ＤＺＥ，提高了Ｃ一糖苷的转化效率，不仅使葛根素产生了雌　马酚，也为利用肠道菌代谢开发新药提供了有力依据。　１．２探索肠道菌诱导的中药毒理作用　大多数中药通过肠　道菌代谢而产生新的物质，这些物质作用于机体，既可以　发挥药效作用，也可能产生毒副作用，如苦杏仁苷、苏铁　苷及马兜铃酸均可经肠道菌代谢致毒。朱砂是传统的矿物　类药材，临床上作为镇静药使用，但因其含有９６％以上的　０【一ＨｇＳ而饱受争议。Ｌｉｕ等　认为，朱砂的药用毒性可能　是由于肠道菌将其转化成具高神经毒性的ＭｅＨｇ。Ｚｈｏｕ　等　通过人肠道菌体外代谢研究发现，朱砂经肠道菌作用　后，产生多聚硫化汞，而非ＭｅＨｇ，而它并非是朱砂在体内　的毒性物质基础。　利用肠道菌的代谢，研究化合物本身及其代谢产物的　毒理作用，可更快地提供中药毒理学信息。Ｋｈｎａｎｌ等　Ｊ　建立了肠道菌代谢一哺乳动物细胞毒性体系，很快发现了熊　果苷和京尼平苷经肠道菌代谢后会增强对人肝癌ＨｅｐＧ２细　胞的毒性，而黄芩苷经代谢后对其毒性则降低。　１．３探索中药复方药物的配方原理戊己丸是治疗肠易激　综合征、消化道溃疡等肠道疾病的常用方剂，其组成药物　为黄连、土炒白芍和制吴茱萸，其中黄连为君药，白芍为　臣药，吴茱萸为佐药。门薇等　从肠道菌对药物本身代谢　的角度来探究戊己丸的组成原理，结果发现，当主要成分　黄连生物碱代谢较慢时，复方配伍中的土炒白芍在加快其　代谢中发挥了重要作用，同时还能起到“止泻痢”和“补　脾胃”的作用；当这些成分代谢较快时，复方配伍中的制　吴茱萸则能减缓其代谢速度，延长其在肠道中的停留时间，　使其充分发挥“止泻抗炎”的作用。　桔梗汤由桔梗和甘草两味中药组成，是治疗咽喉痛的　基本方，主要活性成分为桔梗皂苷和甘草皂苷　。桔梗一　甘草药对互相配伍后，桔梗皂苷和甘草皂苷的时间曲线下　面积（ＡＵＣ）均呈现出不同程度的增加。邹葭霜等　从肠　道菌代谢的角度阐明，两种皂苷类成分可竞争性抑制Ｂ—Ｄ一　葡萄糖苷酶，从而降低桔梗汤有效成分的代谢，增加其生　物利用度，达到协同增效目的。　１．４探索药物一药物相互作用异源性药物接触机体肠道　菌后，多对肠道微生态（包括肠道菌结构和肠道菌代谢酶　等）产生一定的影响。当不同的药物共同作用于肠道菌　后，每一种药物导致的肠道微生态变化也将会影响其他药　物的代谢，从而产生药物．药物相互作用，因此肠道菌代谢　体系可以用于这一作用的研究。Ｃｈｉｎｇ等　研究发现，蜂　蜜可促使兔子肠道菌将甘草酸代谢为甘草次酸，促进甘草　酸的吸收，加强甘草作用。何菊秀等　报道，芍药甘草　１５５４　汤和抗生素合用时，抗生素会影响芍药苷和甘草酸代谢产　物的吸收和进入血液。因此在临床用药时，芍药甘草汤应　避免和大量抗生素合用。另外，不同饮食可明显影响肠道　菌群的组成和产酶活性，如高蛋白饮食使梭状芽孢杆菌增　加，而脂肪性饮食则表现为粪便中葡萄糖醛酸苷酶活性增　高。由此表明，不同饮食可能也会影响经肠道代谢的药物　发挥作用，而且这方面的研究能为疾病患者合理膳食及临　床合理用药提供依据。　肠道菌群对口服中药具有广泛的代谢作用，甚至是中　药组分在体内产生功效的关键因素。因此，应广泛开展对　肠道菌的研究。中药种类繁多，成分复杂，因此在开展肠　道菌研究的同时，也需配合其他技术，从多种角度共同研　究中药用药的机理。孙娥等　经过多年对淫羊藿和其他中　药炮制机理的研究实践，构建了“化学成分变化一生物转化　

一体内外代谢一肠吸收转运．药动学结合药效学－药效机制”的　创新研究模式，为中药炮制机理的深入研究提供了系统的　思路。　２病理状态下宿主肠道菌及其代谢　正常情况下，肠道菌群、宿主和外环境保持着相对平　衡的状态，用以维持机体的健康，但一旦这种平衡被打破，　机体的健康就会受到威胁。许多疾病（如代谢性疾病、免　疫性疾病、过敏性疾病等）在发生发展过程中都伴随着肠　道菌群的失调，包括定植部位、种类、数量和生物学特性　上的异常变化等　，而肠道菌群的失调又会导致宿主体内　物质代谢等发生变化，下面将以炎性肠道疾病和糖尿病为　例进行阐述。　２．１　炎性肠道疾病　近年来，炎性肠道疾病（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏ—　ｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ），如溃疡性结肠炎（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ　ｃｏｌｉ—　ｔｉｓ，ＵＣ）、克罗恩病（Ｃｒｏｈｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）等的发病率越来越　高，但其具体发病机制尚不明确。Ｓｔｅｃｈｅｒ等　提出两种假　说：①黏膜免疫系统功能障碍导致其对正常菌群过度的免　疫反应。②肠道菌群组成改变及黏膜屏障破坏引起正常黏　膜免疫系统的病理反应。任科雨等　研究实验性结肠炎小　鼠肠道菌群的变化与实验性结肠炎的关系，结果发现，与　正常对照组相比，模型小鼠肠道菌群的多样性明显减少，　各肠道菌属问比例失调，推测可能参与了结肠炎的产生或　加重过程。Ｌａｒｒｏｓａ等　纠利用大鼠结肠炎模型研究石榴提取　物（ＰＥ）及其肠道菌代谢产物尿石酸Ａ（ＵＲＯＡ）的抗炎　活性。正常大鼠建立结肠炎模型后，双歧杆菌数减少，大　肠杆菌、肠杆菌和总需氧菌数均增加。而ＰＥ组和ＵＲＯＡ　组均能降低炎症因子的表达，并调整建立结肠炎模型造成　的肠道菌群失调。同时，ＵＲＯＡ组还能维持结肠的正常构　造。另外，与仅灌服药物组相比，ＵＲＯＡ组粪便提取物中　代谢物含量产生一定的差异，但变化并不明显，因此　ＵＲＯＡ可能仍是ＰＥ在正常机体中代谢物中抗炎活性最强的　化合物。建模后，ＰＥ组粪便提取物中ＵＲＯＡ的产生被明显　抑制，但出现了鞣花酸成分，故ＰＥ的抗炎活性可能源于　未被代谢的鞣花单宁类成分和少量的肠道菌代谢产物