中药方剂

南沙参20二冬各20石斛15黄芩15

茵陈18枳实12黄芪20二地各20

天麻30制首乌20钩藤20桑叶30

菊花20生石决明20珠母30杜仲20

山栀18水牛角30玄参20银花20

薏苡仁30茯苓30牛膝20川芎10

丹参30红花15石菖蒲25三七25

三七花20石莲子20决明子20葛根25

益母草30车前子30蜈蚣5全蝎3

夏枯草25罗布麻30淡竹叶20肉桂6

黑蚂蚁20龟板20鳖甲20荷叶20

批把叶20

随着生活方式的改变及人口老龄化进程的加速,高血压的患病率显著增加,长期高血压可影响心、脑、肾等重要脏器的功能并出现相关并发症，最终可导致这些器官功能衰竭。目前高血压病在我国具有发病率高、致残率高和死亡率高的特点[1]，因此，治疗高血压显得尤为重要。高血压病是以动脉血压增高为主的临床综合征,总的可分为两个方面遗传和环境因素，但他们通过什么途径升高血压，至今还没有一个完整的认识。原发性高血压目前尚无根治方法，但有效控制血压，可明显减少脑卒中、心脑血管病死率与冠心病事件，主要治法有药物治疗、改善生物行为、控制危险因素等，其中中药在治疗EH上有能标本兼治且药物毒副作用较小、疗效持久在改善症状、提高病人生活质量、稳定疗效、逆转靶器官损害、减少并发症等方面都具有独特的优势[2]。原发性高血压在中医学上归属“眩晕”范畴，其辨证多为肝阳上亢、肝火亢盛、痰湿内盛、肝肾阴虚、阴阳两虚等[3]。通过文献资料的查阅，高血压中医治疗方案中，80%以上都是围绕中医肝来调治的，治法多为平肝、清肝、疏肝、养肝。根据中年人高血压的常见证型围绕中医肝辨证的簇集现象，我们在组方上亦遵循这一原则，中年稳压胶囊具有平肝、清肝、疏肝、养肝功效，经过长期临床实践，发现其对中年原发性高血压疗效较好。并且我们在前期的动物试验中也表明，SHR大鼠空白组及实验组（给中年稳压胶囊）收缩压具有明显的统计学差异，并且初步证实了中年稳压胶囊干预原发性高血压的作用靶点及RAS系统血管紧张素原基因表达的相关性。

资料查新未发现中医药治疗原发性高血压对血管紧张素原（AGT）水平表达的研究，未发现中药治疗高血压与AGT基因M235T多态性的相关性的研究。通过本课题研究可揭示中年稳压胶囊干预原发性高血压的作用靶点与血管紧张素原（AGT）水平表达的相关性，并揭示其疗效与AGT基因M235T多态性的相关性。进一步探索中年稳压胶囊治疗原发性高血压的现代机制，为中医药治疗原发性高血压提供新的理论方法和依据，为原发性高血压的治疗提供新的药物和方法。 2.2国内外进展：

2.2.1现代医学对EH的认识与治疗：

EH的发生发展机制还没有统一的认识，主要集中在RAS系统激活、精神神经因素、血管内皮功能异常、胰岛素抵抗、肾性水钠潴留等方面。

原发性高血压病是一种遗传和环境因素相互作用所致的多基因遗传病，近年来随着分子生物学的发展，其先相关基因的研究非常活跃，采用候选基因法和全基因组扫描法，表明EH与ATG、AGT基因多态性有关。人类血管紧张素原(Angiotensinogen AGT) 是一个55000-60000的中等分子量大小的血清糖蛋白,是血管紧张素肽的前体，是仅知的天然酶的底物。

(1）AGT分子生物学特性：人类AGT基因位于1号染色体上，由5个外显子及4个内含子组成，约有12Kbp碱基对长,第一个外显子仅编码AGT5 端不被翻译的区域的一部分,长37bp,被5kbp的内含子将其与其他外显子隔开；第二个外显子长858bp，大约编码了前252个氨基酸占AGT成熟蛋白的57%(特别是包括了信号肽和Ang-I)；第三个外显子长268bp，第四个外显子长145bp， 分别编码90及48个氨基酸；第五外显子长791bp，编码62个氨基酸序列及3端未翻译区[4]。

(2）AGT与血压关系的研究：AGT是血管紧张素肽的前体,是仅知的天然AGT酶的底物,在酶的作用下,其5第10位亮氨酸及11位缬氨酸之间的肽键断裂，裂解出10肽的血管紧张素I(Ang-I), Ang-I在血管紧张素转化酶的作用下生成血管紧张素Ang-II，后者作用于靶器官如肾、肾上腺及血管等受体而发挥生理效应调节血管张力维持血容量。有实验表明体内注射血管紧张素原及其抗体后,发生血压升高和降低；tamura用转基因小鼠研究表明,在体内正常表达人类肾素和血管紧张素原基因的小鼠,RAS系统被激活时,血压升高,而低表达的小鼠则发生低血压[5]。早在1979年，Walker等[6]曾在一项调查中显示血中AGT与血压具有很强的关联(r=0.4)。Hyung[7]等利用基因打靶技术初步证实了AGT基因拷贝数量与血压有直接关系。Jeunemaitre[8]等证实该基因的M235T及T174M变异体与高血压相关，而且血浆AGT水平依次为TT＞TM＞MM基因型。TT、TM型的收缩压、舒张压和血浆AGT浓度均显著高于MM型患者，且前者用降压药比例及用二种以上降压药比例均显著高于后者。1997年李少英等对佳木斯地区90例原发性高血压患者和109例正常人AGT基因多态位点M235T和T147M检测结果表明,高血压组中三种基因型的分布与对照组显著不同,存在极显著的差异（p＜0.01），也证明了两位点的变异与原发性高血压相关[9]； 同年梁英姿等对天津地区112例正常人和131例高血压患者AGT M235T位点限制性酶切长度多态性检测分析表明,三种基因型中,发生完全突变的基因型CC型与原发性高血压的发病有关,其它两种即未突变的TT和未完全突变的TC型与原发性高血压无关,而高血压组基因频率高于对照组(P=0.032) [10]。1992年Jeunemaitre等应用同胞配对连锁分析法,证实了AGT基因变异与EH的连锁关系[11]。Sethi等在一项对9100个丹麦人的调查中发现,M235T与T174M 变异总是发生在同一等位基因上，并且同时带有235TT和174MM基因型的女性血浆中AGT浓度比正常高10%[12]。最近，这些多肽领域的升压机制逐渐被探明，通过同源重组的AGT基因缺陷的小鼠胚胎干细胞不能产生因此不能发生EH[13]。这些研究表明AGT在维持血压和EH的发生过程中起到非常重要的作用,同时AGT的分子变异如M235T增加EH遗传易感性。但M235T多态的EH基因型(T235)在不同的人群中出现的频率不同:非洲人(0.9)＞亚洲人（0.75）＞白人（0.35）。但目前仍有不一致的报道，一项在芬兰进行的在RAS(renin-angiotensin system)基因多态性研究方面迄今为止规模最大的(508名高血压患者,523名年龄，性别配对的正常血压者)随机选择对象的研究未能证实AGT基因型变异与高血压间的关系。在中国汉族EH研究中亦为阴性结果[14]。EvaBrand 等对法国、意大利、英国、德国等国家的不同的家系和病例对照研究表明AGT(M235、T174)基因型、基因频率分布病例组和对照组间无显著性意义[15]；Ratimi的研究也显示美国非洲裔的黑人基因突变与高血压无关联[16]。 Frossard PM等通过回顾性病例对照研究对阿拉伯联合酋长国的229名无烟酒嗜好的心血管病病例（EH、LVH、IHD、MI,其中男性119例，女性110例）研究结果表明,T147M与四种心血管病无关联,而M235T与EH、MI关联,EH的M235T_较多,在MI的存活者中的M235T水平较低[17]。Caulfield等在对63个英国家庭的研究中没有发现M235T与EH之间有相关性[18]。龚瑶琴等人的研究显示AGT基因M235T与汉族人EH相关而T174M与EH无关,并观察到中国人群235T等位基因频率与日本人和非洲人相近,显著高于白种人群[19]。基因变异在不同的研究中所得到的结果不完全一致,基因因素在不同人种中所起的作用至今仍不清楚。

综上所述,AGT基因突变在原发性高血压中有一定的意义, 不同的研究中所得到的结果不完全一致,高血压是一个多基因遗传病，是受遗传和环境等多个因素的影响，目前对EH的研究主要是通过家系、同胞配对,利用基因组扫描结合候选基因策略来筛选、定位可能的相关致病基因。虽然AGT与血压相关关系的研究近年来有很大的进展,但仍有许多工作并未取得预期的结果。究其原因主要是EH存在着多基因决定、遗传异质性、外显不全、表型模糊等诸多因素,环境因素如饮食、生活习惯、心理因素也在EH的发病过程中起到重要作用。迄今为止,虽然已经确定AGT是EH的候选基因,AGT的基因变异(M235T/G-6A)可以增加AGT转录,导致浓度增高。但AGT基因变导在不同人群研究中的重复性差、甚至在同种人群亦有差异；AGT的生化检测也没有快速、简便的方法；而且AGT基因调控极为复杂,多种因子之间如何相互作用,AGT基因与其它基因(如肾素)的关系仍不明了。但是随着分子生物学技术及分子遗传学的发展以及适用于不同情况下的数学模型的建立,这些问题将逐步得到阐明。

现代医学对原发性高血压的治疗主要目的是积极地控制血压，同时预防靶器官损害，最大限度地降低心血管病和死亡的总危险。在非药物治疗（减轻体重、合理饮食、增加运动）的基础上，常利用利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、α受体阻滞剂等降压药物单独或联合治疗[20]。

2.2.2中医对DR的认识与治疗：

高血压病多属中医“眩晕”等病范畴,其发病常因精神紧张、情志失调,或嗜好烟酒,或劳欲过度、内伤虚损等多种因素相互作用所致。祖国医学历史文献中关于此病的记载有很多现代研究成果亦不少。《内经·至真要大论》中有记载诸风掉眩皆属于肝，认为此病与肝有密切关系。《临证指南医案》中述“肝为风脏，因精血耗竭，水不涵木，木少滋荣，故肝阳偏亢，内风时起”。亦指出肝为此病之主脏。《灵枢·海论》述髓海不足则脑转耳鸣，胫酸眩晕，目无所见。可见本病与肾虚也有一定关系。朱丹溪则从痰论之，“无痰不作眩”，高血压病与胖人痰湿体质也有内在联系。在《诸病源侯论》曰：“风之为病，当半身不遂”刘河涧提出热极生风的理论。叶天士认为“ 肝胆风阳上冒” 所致，这又提出了风致此病的病机。张锡纯善用中西合璧，认为本病的主要病机为“气血上逆”，蓝肇熙[21]认为正虚邪实是高血压病的根本病机， 张景岳早提出“无虚不作眩”。《仁斋直指方》载：“淤滞不行，皆能眩晕”。高血压病为终身性疾病，久病伤络则可引起血淤。鞠氏等[22]从络病学说角度，出高血压病理演变是由于病久不愈、正气亏虚，外邪由气及血终致津停血滞，而化浊生毒，痰淤、浊毒痹阻脉络，结论认为“痰瘀阻络、毒损心络”是高血压病发生发展的重要病机。而庄氏[23]肝气郁结、气机郁滞是中青年原发性高血压的重要病机肝脾不调、气血不和、气机升降失常是其发病重要病理基础，血瘀痰浊阻滞经脉是其重要病理转归。程氏[24]则指出：老年高血压病的病机特点是肝肾亏虚为病之本，阳亢痰瘀为病之标；由于老年脏气虚衰，本病证候多变，易兼胸痹、中风等并发症。王氏[25]总结张国伦教授治疗老年高血压病经验指出：老年发生高血压病是因为各种因素致气血不足、阴阳虚衰，在此基础上导致“血气虚、脉不通”、因虚致实、虚中夹癖的病变机制。邓氏[26]将高血压病机简要归结为，阴阳失调痰瘀互结，认为高血压病早期一般以阴阳失调为主；中期以痰瘀互结为重；发展至第三期，出现中风、冠心病、心衰和肾病、肾衰则癖痰互结、凝滞尤甚。陈琼[27]认为高血压患者存在着血液流变学的浓、黏、聚、凝的异常变化和微循环障碍。