药代动力学模型PPT

第七章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）
一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) （二）药物消除动力学过程 （三）表观分布容积(Vd) （四）血浆清除率(Cl、Cltotal) （五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t1/2) （六）稳态血药浓度（Css） 二、药动学参数计算
Cl = Kel · Vd = X/AUC Cl = Dose/AUC
Cl的意义：
单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；
正确估算药物体内消除速度的唯一参数； 正确设计临床给药方案。
CL D AUC 0
a l0-liter aquarium, contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.
1）一房室模型： 假定身体由一个房室组成，给药后 药物立即均匀地分布于整个房室，并以 一定的速率从该室消除。
The body is considered as a single, well-stirred compartment.
Drug is administered directly into the system…..
当每t1/2给药一次时，其峰值（Css- max） 与谷值（Css- min）的比值为2，缩短给药 间隔可以减少Css波动（图）。

稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度 相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内 消除)。 ①单次给药时，经5个t1/2体内药量消除 >96%。 （计算） ②恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地 逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css， 坪值)。(图)

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一、 动力学模型 (Kinetic model)
动力学模型
经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
生理动力学模型 Physiological toxicokinetics
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（一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
房室概念和房室模型：
n = 1 dC/dt = - kC
零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics)
n = 0 dC/dt = - k
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浓度 对数浓度
零级 一级
零级 一级
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一级消除动力学数学表达公式
dC kC1 dt Ct C0 ekt
ln Ct ln C0 kt
Carbamazepine 卡马西平
Rifampicin
利福平
Griseofulvin
灰黄霉素
Chronic alcohol intake 长期饮酒
Smoking
吸烟
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常见的肝药酶抑制剂
Chloramphenicol Sodium valproate Sulphonamides Phenylbutazone Isoniazid Amiodarone Omeprazole
lg Ct lg C 0 k t 2.303
t lg C0 2.303
Ct
k
k ln C 0 ln Ct t
t1 / 2 ln 2 0.693
k
k
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一级消除动力学的特点
1.体内药物浓度较低，完全在代谢排 泄的控制能力之内，此时药物按恒比 消除

矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准
差等概念，反映了随机变量的数字特征。 在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量 成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为 MRT，反映药物分子在体内的平均停留时 间，是一反映速度的函数；二阶矩为VRT， 反映药物分子在体内的平均停留时间的差 异大小。
一、各阶统计矩定义以及计算公式
令: f ( t) = C/ AUC (0 ≤t < ∞) 由于在区间( - ∞,0) 上C = 0 ,从而f ( t) = 0 ,故有:
AUC 0 c(t)dt
表明函数f ( t) 可视为随机变量———药物在 体内滞留时间的概率密率函数.
• 非房室模型的统计矩方法以概率论和数理 统计学中的统计矩(Statistical Moment)方法 为理论基础，对数据进行解析，包括零阶
• 四、 MRT和半衰期的相互关系
• 对于静脉注射给药的MRT是一种类似于半衰期 (t1/2)的统计矩。前面已经阐明MRT代表给药剂量 消除掉63.2%所需要的时间。
• 对于静注后单室模型的药物，其MRT符合以下公 式：
• 五、 吸收动力学 应用统计矩的方法，通过计算不同给药方法的平 均驻留时间之差，可估算口服或者肌肉注射给药 后的吸收速度平均吸收时间(MAT Mean Absorption Time)，即：
• 静脉给药： • 静脉滴注： 其中Css是稳态浓度，k0是药物恒定输入速率。由 上式可见静脉滴注的稳态浓度和滴注速率有关。
• 通过尿药数据，可以估算肾清除率(Clr)。肾清除 率是指单位时间内从肾中多少表观分布容积内的 药物被清除掉，可以简单地用尿药排泄速率和血 药浓度的比值来估算：
• 转换成下式： • 对两端进行积分，则：
• 二、 生物利用度

群体药代动力学模型
群体药代动力学模型是指通过对一组具有相似特征的研究对象进行药代动力学研究，推导出该组研究对象中个体和群体对于药物吸收、分布、代谢和排泄的平均趋势和特征的科学方法。

该模型基于药代动力学基本原理，通过对研究对象进行药代动力学研究，建立数学模型，以描述和预测药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的平均趋势和特征。

药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合。

以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药物反应的关系，在个体化给药中应用，从而为临床用药提供理论依据，使患者用药更安全、更有效。

群体药代动力学模型的应用范围广泛，可以用于药物疗效研究、不良反应分析、药物相互作用分析、新药开发、临床试验设计等方面。

群体药代动力学研究技术指导原则如下：
1.概述。

药物在人体内的药代动力学行为普遍存在个体间变异。

2.适用范围。

给药方案的优化，特定人群用药方案的选择，儿科人群的用药
研究，种族因素分析，药物相互作用评价，生成暴露-效应分析的暴露指标。

3.在临床研究设计中的相关考虑。

研究人群，样本量，协变量，采样设计，
检测物质，生物样品分析等。

4.数据分析。

分析计划，数据处理，模型建立，模型评价，模型模拟。

5.质量控制。

分析报告和数据提交。

需要注意的是，群体药代动力学模型的应用需要具备一定的统计学和药代动力学基础知识，并且需要严格遵守科学伦理和相关法律法规。