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细胞周期及其周期调控研究的发展简史[1]

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・研究生园地・细胞周期及其周期调控研究的发展简史

作者单位:150086　黑龙江,哈尔滨医科大学(九七级基础医学七年制本硕连读)

杨兆颖　李金梁

摘要　发现细胞通过分裂的方式而增殖已经有100多年的历史,但是直到最近20年才确认了调

控细胞周期的分子机制。对于细胞周期调控的研究,经历了发现细胞分裂、发现细胞周期和发现细胞周期的关键调控因子3个时期。这一机制的阐明,必然会推动应用研究并开拓出更广阔的空间,使人类看到攻克癌症的曙光。关键词　细胞周期;细胞周期调控;细胞周期调控发展史AbriefdevelopmentalhistoryofstudiesoncellcycleandcellcyclecontrolYANGZhao2ying,LIJin2liang

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Postgraduate,HarbinMedicalUniversity,Harbin150086Abstract　Ithasbeenknownforoveronehundredyearsthatcellmultiplythroughdivision,however,itisonlyduringthelasttwodecadesthatithasbecomepossibletoidentifythemolecularmechanismsthatregulatethecellcycle1Thestudyofcellcyclecontrollastedthreephases,viz1thediscoveryofcelldivision,thediscoveryofcellcycleandthediscoveryofkeyregulatorsofthecellcycle1Thesefundamentaldiscoveriesmayresultinbroadapplicationswithinmanydifferentfieldsandmay,inthelongterm,openanewpathforcancertherapy1Keywords　Cellcycle;Cellcyclecontrol;Developmentalhistoryofcellcyclecontrol

在每一个生命个体中,都存在着一个精密的程序,它决定着细胞是否及何时开始生长、分裂或死亡。这个精密的程序,就是细胞周期调控机制,它在相关基因的控制下,依据一定的规则和节奏运行着,调控细胞的生长、分裂和死亡。这一结论是科学家们在各自的思维轨道上苦苦探索了几个世纪,在20世纪90年代从不同的方向,汇聚到一起的结果,正在揭开肿瘤发生、发展的奥秘,并提出了更多、更深刻的科学问题。一、19世纪科学的巨大进步———细胞周期发现的奠基石19世纪,前人进行了许多科学的基础性观察,包括动物、植物种类形态结构的描述及细胞内部结构的观察,并发明了一套有用的技术,比如显微镜、细胞化学方法和细胞染色制片技术的应用。此外诞生了一些富有指导意义的科学理论:1838年德国植物学家马提亚・斯可林顿(MatthiasSchleiden)和动物学家斯道・施旺(TheodorSchwann)的细胞学说;1859年英国的达尔文(Darwin)的生物进化论理论;1864～1865年的孟德尔(Mendel)遗传理论。[1]所有这一切都是科学进步的宝贵财富,它使生物学走上科学的道路。在这种历史背景下细胞周期的研究,在20世纪50年代,才有了令人鼓舞的进展。二、生命复制的奇妙现象———细胞分裂与细胞周期的发现11细胞分裂的发现1875年赫特(Hertwing)发现细胞受精卵中两亲本

核的合并。1877年斯特博格(Strusburger)在植物中发现了受精现象,1880年他又在植物中发现细胞核在细胞分裂中的行为。1880～1882年弗莱明(Flemming)在体细胞中观察到细胞分裂,称之有丝分裂,而Strusburger进一步观察,把细胞分裂分为前、中、后、末4个时期。1883年范1本纳登(Van1Beneden)在动物

中、1886年Strusburger在植物中发现了减数分裂。1898年纳瓦斯基(Nawaschin)、1899年格纳德(Guig2nard)先后发现了植物双受精现象。

21细胞周期的发现在对细胞分裂的大量观察中,在当时的生物学技术的限制下,只注意到细胞生长过程中有两个时期:分裂期(dividingphase)和静止期(restingphase)。当时研究的重点在分裂期,而静止期被看成是细胞

・671・中华医史杂志2004年7月第34卷第3期　Chin.J.Med.HistJuly2004,Vol34,No.3处于休止状态的时期。1951年,Howard和Pelc以蚕豆根端生长点为试验材料,第一次用32P的磷酸盐标记了根端细胞的DNA,通过放射自显影的研究发现32P不是在细胞分裂期,而是在静止期的一段时期掺入,说明人们过去认为细胞静止期实际上是DNA合成的旺盛时期。因此,通过试验提出完整的细胞周期概念。DNA合成前期(pre-syntheticphase),即有丝分裂期和DNA合成期之间的间隙期,称之为G1期(gap1phase),此时期经历时间的蚕豆根端细胞为12小时。DNA合成期(DNAsyntheticphase),即DNA复制期,称之为S期,此时期经历6小时。DNA合成后期(DNApastsyntheticphase),也称G2期(gap2phase),约需8小时。有丝分裂期(mitoticphase),称为M期,它分为前、中、后、末四个时期,总共所需时间为4小时。此后,奎斯勒(Quasiler)和谢尔曼(Sherman)于1959年用3H-TdR标记法陆续测定了多种细胞的细胞周期时间,进一步证明了细胞周期的普遍性。细胞周期的发现是20世纪50年代细胞学的重大发现,它不仅使人们由表及里认识细胞世界的奥秘,而且对细胞周期调控的研究很快发展成为一个细胞生物学家、发育生物学家、分子生物学家、生物化学家和遗传学家共同感兴趣的热门领域,同时更是推动细胞周期研究的主要动力之一。三、生命复制之谜的揭开———细胞周期调控因子的发现11有丝分裂因子和成熟促进因子的发现———细胞周期调控研究的里程碑1970～1974年间,约翰逊.R.T.(JohnsonR.T1)和娆1P1N.(RaoP1N1)以Hela细胞为材料,同步培养,分别获得G1期、S期、G2期、M期细胞。然后将M期细胞分别和G1期、S期、G2期细胞进行细胞融合,发现M期细胞存在一种因子,能促使上述各期细胞的染色质提前凝集,称之为早熟凝集染色质(prematurechromosomecondenfation),这种周期时相转移作用因子称为有丝分裂因子(mitoticfactor,MF)。但是对于这种有丝分裂因子的本质一直不清楚。1971年马苏(Masui)和马科特(Markert)用两栖类的卵作试验材料,以精确的胚胎学技能和敏锐的观察力很快证明,垂体激素和孕酮都不能直接诱导卵母细胞成熟。他们认为,孕酮可能是通过作用于卵母细胞的表面,使卵质中诱生出导致减数分裂的因子。接着,他们首先去掉了爪蟾(X.laevis)卵母细胞的卵核,再用孕酮处理这些去核了的第1次减数分裂前期的卵母细胞,然后将这无核的卵质转移到未成熟的卵母细胞中去。结果发现,这一卵质和从成熟的卵母细胞中抽提的卵质一样,都能诱导胚泡破裂(geminalvesiclebreakdown,GVBD),从而提出了成熟卵母细胞中存在一种促进成熟因子(maturation

promotingfactor,MPF)。

[2]在Masui和Markert工作的

启迪下,一批发育和细胞生物学家相继在海星卵母细胞、人Hela细胞、酵母和小鼠卵母细胞中都鉴定出了MPF,因此认为成熟促进因子和有丝分裂因子是同一种物质,并认为该因子在从酵母直到哺乳动物这些真核细胞中是保守的。[3]上述工作是细胞生物学家的贡献,而遗传学家从遗传学的角度研究细胞周期的遗传调节、基因调控迈着自己历史前进的步伐。21cdc2gene的发现———酵母细胞周期突变株的贡献早在1957年和1974年,密特逊(Mitchson)和利兰・哈特维尔(LelandHartwells)就把研究裂殖酵母(S1pombe)和芽生酵母(S1cervisiae)引入到细胞分裂

周期调控的研究中去。他们利用酵母存在多种突变体的优势,筛选出各种细胞周期突变株(celldividing

cyclemutant),他们筛选出了温度感受性突变株(tem2perature-sensitivemutant),在23℃下正常进行细胞分裂而在36℃下则停止细胞分裂,从中发现酵母存在32个基因控制细胞周期的不同阶段,将它们称之为cdcgene。[4]

1980年,牛津大学保罗.纳斯(PaulNurse)进行了

与Hartwell类似酵母突变株的工作,其中特别重视cdc2在细胞周期运行中的作用,其表达产物能使间隙期细胞进入有丝分裂期[5]。1987年终于搞清人和酵母cdc2gene产物———P34cdc2的氨基酸顺序,后经证明为细胞周期素依赖蛋白激酶(cyclin-dependentprotein

kinases,CDK)。亿万年进化保存下来的这类关键性蛋

白,其结构和功能基本上没有变化。31细胞周期素的发现———海胆卵母细胞的贡献细胞周期素(cyclin)也是从研究卵母细胞发现的。[6]英国剑桥大学的提莫西1亨特(TimothyHunt)在回顾细胞周期素发现前后时说:“细胞周期素是一件幸运的发现。1982年7月22日,那是一个非常宁静的日子,我纯属出于好奇,作了一个简单的试验。我

・771・中华医史杂志2004年7月第34卷第3期　Chin.J.Med.HistJuly2004,Vol34,No.3

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细胞周期的调控机制研究及其应用

细胞周期的调控机制研究及其应用

细胞周期的调控机制研究及其应用细胞是构成生命体的最基本单位，是生物体内各项生命活动的关键组成部分。

在细胞内部，细胞周期是一种非常复杂的调控系统，它负责维护细胞在不同阶段的生长、分裂和持续繁殖，从而确保生物体的正常发育和生长。

细胞周期的调控机制研究及其应用是切实解决生物科学和医学领域中许多难题的重要途径。

细胞周期的调控机制细胞周期包括G1期、S期、G2期和M期。

在G1期，细胞进行生长和代谢；在S期，细胞进行DNA合成；在G2期，细胞进行备份；在M期，细胞进行有丝分裂。

细胞周期从一个阶段到另一个阶段是非常复杂的一个过程，这个过程中与细胞的生存和繁殖息息相关的蛋白质和酶居多，例如I型和III型蛋白激酶、Cyclins和CDKs等等。

其中，Cyclins和CDKs是细胞周期关键的蛋白质，它们通过相互结合来催化细胞周期的转换。

Cyclins本质上是蛋白质，每个Cyclin都有各自的表达时间、半衰期和结构特点，这些都是决定其功能和作用的重要因素。

CDKs也是蛋白质，不同的CDK会出现在不同的细胞周期阶段，它们会通过与不同的Cyclin结合来促进细胞周期的转换，从而实现细胞的生长、分裂和繁殖。

通过对这些关键因素的研究和探索，我们可以深入了解细胞周期的调控机制，并加深对细胞生命活动的认识。

细胞周期调控机制的应用细胞周期调控机制不仅在基础科学中具有重要作用，在医学领域中，它同样是研究疾病发病机制和治疗方案的基础。

在现代医学中，针对某些疾病（如癌症、炎症等）的治疗方法往往是基于细胞周期调控机制的。

例如，肿瘤细胞就是由异常细胞周期引起的疾病。

在肿瘤细胞中，细胞周期调控机制异常，导致细胞分裂过度，抑制了正常细胞的生长和繁殖。

因此，许多抗癌药物都是通过干扰肿瘤细胞的细胞周期调控机制来治疗肿瘤病患，从而达到控制肿瘤细胞生长和繁殖的目的。

类似地，针对疼痛、肿胀和炎症等疾病的治疗方案，也能够应用细胞周期调控机制。

细胞周期调控机制的未来展望近年来，基因编辑技术和诸如CRISPR/Cas9等的新兴生物技术快速发展，为对细胞周期调控机制的研究带来了许多全新的思路。

细胞周期调控

细胞周期调控

细胞周期调控细胞周期是指生物细胞从一个时期到下一个时期的连续过程，包括细胞生长、DNA复制、细胞分裂等一系列事件。

为了维持细胞的正常功能和正常生长发育，细胞周期需要得到精细的调控。

本文将分析细胞周期调控的机制和重要性。

I. 细胞周期的阶段细胞周期通常分为四个阶段：1. G1期（Gap1期）：细胞开始增长，准备进入DNA复制阶段。

2. S期（Synthesis期）：细胞进行DNA复制，复制原有的染色体。

3. G2期（Gap2期）：细胞再次增长，准备进入细胞分裂阶段。

4. M期（Mitosis期）：细胞分裂为两个子细胞，每个子细胞都包含完整的染色体。

II. 细胞周期调控的重要性细胞周期调控对细胞的生长和分裂具有至关重要的作用，不仅关系到单个细胞的正常运作，也关系到整个生物体的发育和生命的延续。

细胞周期调控的失常可能导致多种疾病和异常，如癌症等。

III. 细胞周期调控的分子机制细胞周期调控主要通过细胞周期蛋白激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）和细胞周期蛋白（cyclins）的相互作用来实现。

在细胞周期的不同阶段，特定的细胞周期蛋白会与不同的细胞周期蛋白激酶结合，从而调节细胞周期的进程。

IV. 细胞周期调控的关键调控点细胞周期调控有几个重要的调控点，其中包括：1. G1/S检查点：用于保证细胞在G1期完成所需成长后才能进入S 期进行DNA复制。

2. G2/M检查点：确保细胞在G2期完成DNA复制和准备工作后，才能进入M期进行细胞分裂。

3. M检查点：监测细胞分裂过程中的染色体连接情况，确保子细胞获得完整的基因组。

V. 细胞周期调控的调控因子细胞周期调控还受到许多其他因素的调控，如：1. 细胞周期抑制因子：抑制细胞周期蛋白激酶的活性，控制细胞周期的进程。

2. 细胞周期促进因子：促进细胞周期蛋白激酶的活性，推动细胞周期向前进展。

VI. 细胞周期调控与疾病细胞周期调控的失调与多种疾病相关，例如：1. 癌症：细胞周期的异常调控可能导致癌细胞的无限增殖和进一步的恶化。

细胞周期调控

细胞周期调控

细胞周期调控作为生命的基本单位，细胞在发生分裂的过程中，必须严格遵循细胞周期调控的规律。

细胞周期是指从一个细胞的诞生到下一个细胞的诞生的一系列过程，包括细胞增殖、DNA复制、有丝分裂和质体分裂等步骤。

这个过程对于细胞的正常生理和疾病的发生和演变都有着重要的影响。

细胞周期可以被分为四个阶段，包括G1期、S期、G2期和M 期。

细胞周期调控是指一系列的分子机制，促进或阻碍细胞周期进程的变化。

细胞周期调控的主要机制是一组蛋白质激酶和蛋白质磷酸酶，它们相互作用，驱动细胞周期的进行。

细胞周期调控主要包括两个方向：促进细胞周期进行的调控和限制细胞周期的调控。

每个细胞周期调控阶段都有与之对应的一组特定的蛋白质聚合物，可以通过激活或抑制这些聚合物来控制细胞周期的进行和细胞分裂的发生。

在细胞周期开始阶段，细胞会暂时停止生长，进行称为G1的第一个阶段。

在G1期，大部分细胞积极转化新分子，并使分裂发生的条件更加完善。

这些分子包括细胞生长因子、细胞因子、细胞黏附分子、DNA损伤检测酶和细胞凋亡调节因子等。

此外，还有一类蛋白质叫做cyclin D1，它在G1期的后期逐渐累积，促进细胞周期的正常发生。

一旦细胞准备好进入S期，它就会开始复制DNA，这是细胞周期的第二个阶段。

DNA复制发生在这个阶段 MCM蛋白和复制起始因子等蛋白在DNA组前结合，从而确定复制的开始位置。

另一些蛋白质帮助DNA两个链的分离，使得新的DNA链可以自由地复制。

复制的完整性和准确性得到了保证，是由一系列检测机制所驱动。

接下来是G2期，细胞将准备好进入有丝分裂，它将很快进行。

在这个阶段，细胞会制造大量的蛋白质和微管聚合物，它们被用来组装有丝分裂纺锤体。

这些微管聚合物将帮助使染色体在每个女儿细胞之间分解。

另外，在G2期会还会进行DNA复制的检查和修正，以保证DNA的完整性和准确性。

最后是M期，细胞进入有丝分裂和质体分裂的最后一个阶段。

在有丝分裂的阶段，细胞将分解染色体并将它们分配到新的“女儿”细胞中。

细胞周期的调控

细胞周期的调控

细胞周期的调控细胞周期是指细胞从一次分裂开始，经过一系列连续有序的事件，最终分裂成两个新的细胞的整个过程。

这个过程对于生物体的正常发育和生长非常重要，因此细胞周期的调控成为细胞生物学研究中的一个重要方向。

本文将从细胞周期的定义、关键阶段以及调控机制等方面进行论述。

细胞周期通常可以分为四个阶段：G1期（Gap1期）、S期（Synthesis期）、G2期（Gap2期）和M期（分裂期）。

在G1期，细胞准备进入DNA合成的S期，这个阶段是细胞生长的主要阶段。

在S 期，细胞进行DNA复制，确保每一个后代细胞都能够获得完整的遗传信息。

在G2期，细胞进一步生长和准备进入分裂期。

而M期则是细胞分裂的关键阶段，包括有丝分裂和减数分裂两种类型。

细胞周期的调控受到多个因素的影响，包括内源性和外源性因素。

内源性因素主要包括细胞内的信号通路和调控蛋白，外源性因素则包括细胞外的生长因子和环境因素。

细胞周期的调控主要通过细胞周期检查点来实现。

细胞周期检查点是细胞在每个阶段的关键时间点停留和检查是否达到进入下一个阶段的条件。

在G1/S检查点，细胞检查是否存在DNA损伤，如果存在，则会暂时阻滞进入S期。

在G2/M检查点，细胞检查是否完成DNA复制和是否存在DNA损伤，确保细胞准备好进入分裂期。

细胞周期的调控还涉及到多个调控蛋白和相关信号通路。

其中，细胞周期相关蛋白包括CDK（Cyclin-dependent kinases）和Cyclin等。

CDK是一类激酶，其活性需要和Cyclin结合才能被激活。

Cyclin的表达在细胞周期中呈波动性变化，与CDK的活性密切相关。

除了CDK 和Cyclin，还有一些其他的调控蛋白，如p53和Rb等，也在细胞周期调控中扮演重要角色。

细胞周期的调控异常会导致细胞增殖失控，甚至引发肿瘤等疾病。

因此，对于细胞周期调控机制的深入研究，可以为癌症等疾病的治疗提供有效的靶点。

目前，针对细胞周期调控的药物也正在研发和应用中，如CDK抑制剂等。