徐州医学院药学院 纳米药物研究进展
第1页 纳米药物研究进展 徐州医学院药学院(徐州 221000) 李岩 (068612077) [摘要] 纳米科学与技术是近年来迅速发展起来的前沿科技领域 ,并已在各学科的研究中产生了巨大的影响。 目前 ,纳米科学与技术在医药领域的应用也取得了令人瞩目的成绩 ,有力地推动了医药科技的发展；其在医学和药学方面为疾病的诊断与治疗开辟了一个崭新的领域。 本文就纳米药物的概念和特点、制备方法和应用等作一综述 ,对相关技术和方法进行评价和展望 ,并简要介绍我国近年来纳米中药的研究与进展。 [关键词] 纳米药物 纳米粒 纳米球 纳米囊 The research progress of nano drugs (Liyan, Student in Pharmacy, Xuzhou Medical College) [ABSTRACTN] Nano science and technology are developed rapidly in recent years, the frontier science and technology field and in each subject in the study had a huge influence. At present, nano science and technology application in medical field also achieved remarkable results, and promoted the development of medical science, In the medical and pharmaceutical aspects for the diagnosis and therapy of diseases has opened up a whole new area. Based on the concept and features of the preparation methods and application, review of relevant technology and method to evaluate and prospects are briefly introduced, and the Chinese in China in recent years, nanotechnology research and progress. [KEYWORD] Nano drugs, nanoparticles，Nano ball，Nano sac 1 引言 纳米技术自21世纪80年代被提出之后 ,在材料、冶金、化学化工、医药、卫生、环境及其交叉领域表现出空前的应用潜力。 纳米药物则是医药研究领域的新热点。 美国、日本、德国等发达国家都斥巨资进行研究 ,有的已制成药物并申请专利 ,且开始了药物的临床实验。 纳米药物是以纳米级高分子毫微粒（N P）或微球（N S）、微囊（N C）为载体 ,与药物以一定方式结合在一起后制成的药物。与常规药物相比 ,纳米药物具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强等特点 ,因此它有许多常规药物所不具有的优点：缓释药物 ，改变药物在体内的半衰期 ，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下 ，减少药用量 ，减轻或消除毒副作用 ；提高药物的稳定性 ，有利于存储 ；改变膜运转机制 ，增加药物对生物膜的透过性 ，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥 ；增加药物溶解度。 正是如此 ，本文对纳米药物的研究进展方面进行了叙述。 2 纳米药物的种类及制备方法 2. 1 纳米脂质体 (nanoliposome) 脂质体(脂质小囊)是近年研究较多的一种剂型 ,它制备简单 ,应用方便 ,可多用途给药 ,是一种具有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体。 脂质体作为药物载体有其独特的优势 ,包括可保护药物免受降解、达到靶向部位和减少毒副作用。但是它也存在许多缺陷,如包封率低、脂质体膜易破裂、药物易渗漏、重复性差、体内不稳定和释药快等。 纳 徐州医学院药学院 纳米药物研究进展
第2页 米脂质体的制备方法主要有超声分散法、逆相蒸发法等 ,张磊等[1]用逆相蒸发-超声法制备了胰岛素纳米脂质体,平均粒径为83.3nm ,包封率78.5% 。 2. 2 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN) SLN是以多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等为载体 ,将药物包裹于类脂材料中制成固体颗粒。SLN具有一定的缓释作用 ,主要适合于难溶性药物的包裹 ,被用作静脉注射或局部给药达到靶向定位和控释作用的载体 ,能避免药物的降解和泄漏。SLN 主要适用于亲脂性药物 ,用于亲水性药物时存在包封率较低的缺陷。 2. 3 纳米囊和纳米球 主要由聚乳酸、聚丙交酯- 乙交酯、壳聚糖和明胶等能够生物降解的高分子材料制备 ,可用于包裹亲水性或疏水性药物。 不同材料的性能适合于不同的给药途径 ,如静脉注射的靶向作用、肌内或皮下注射的缓控释作用 ,口服给药的纳米囊和纳米球也可用非降解性材料 ,如乙基纤维素、丙烯酸树脂等[2]。 此类载体的制备方法主要有沉淀法、乳化-溶剂挥发法等[3]。 2. 4 聚合物胶束 这是近几年正在发展的一类新型的纳米载体 ,它同时具有亲水性基团及疏水性基团 ,在水中溶解后自发形成高分子胶束 ,并完成对药物的增溶和包裹。 它具有亲水性外壳及疏水性内核 ,适合于携带不同性质的药物 ,且可使药物能逃避单核巨噬细胞的吞噬 ,即具有“隐形”性[4]。 3 纳米药物的应用 纳米药物的粒径使它具有特殊的表面效应和小尺寸效应等 ,与常规药物相比,它颗粒小、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强 ,因此它具有许多常规药物不具备的优点 ,它的应用主要在如下方面。 3. 1 作为生物大分子的载体 ,改善难溶性药物的口服吸收 纳米技术的应用则更好地解决了口服吸收的问题 ,如将VitB12或叶酸修饰过的纳米粒再与药物结合[5] ,不仅能避免药物在肠道中发生蛋白水解 ,还能使药物在体内循环时间增加 ,从而大大增加了药物的吸收度。 纳米载体可携带各种大分子药物 ,可有口服、注射、吸入等多种给药途径。 3. 2 提高生物利用度 ,减少用药量 ,减轻或消除毒副作用 当药物颗粒粒径达到纳米水平时 ,药物的总表面积大大增加 ,药物的溶出速率随之提高 ,与给药部位接触面积增大 ,提高了单位面积药物浓度。 同时由于载药纳米粒较好的黏附性及小粒径 ,药物与吸收部位的接触时间延长 ,增加了药物在吸收部位上皮组织黏液层中的浓度 ,并延长了药物的半衰期 ,因此提高了药物的生物利用度。 载药纳米粒子还可以改变膜运转机制,增加药物对生物膜的通透性 ,药物有可能通过简单扩散或渗透形式进入生物膜 ,使溶解度增加。此外 ,可对药物进行靶向引导 ,目标攻击效率的提高会使用药量减少,有可能使得人体对药物的副反应减少到忽略不计的程度 ,从而在保证药效的条件下有效减少药物的毒副作用。 众所周知,阿霉素(DXR) 作为一常用抗肿瘤药因其较大的心脏毒性和骨髓抑制作用而限制了其应用。 为了减轻这种毒副作用 ,常将其与一些大分子物质如右旋糖酐(DEX) 相偶联 ,但又因这种偶联剂半衰期很短而使疗效大为降低。 Mitra 等[6]用微乳液法制备了DEX-DXR壳聚糖纳米粒 ,直径约为(100 ±10)nm ,壳聚糖纳米粒在体内具有较好的长循环特征 ,利用EPR 效应(enhanced permeability and retention effect)可提高药物对肿瘤组织的选择性。将此纳米粒对J774A.1 鼠巨噬细胞移植瘤鼠进行体外实验 ,结果显示DEX - DXR 壳聚糖纳米粒的毒副作用明显小于单纯的DXR(鼠最大耐受剂量为16mg·kg – 1 ,单纯DEX为8 mg·kg - 1) ,且有效增加了DXR的抗肿瘤效应[肿瘤大小由(514 ±6) mm3 减小到(170±7. 3) mm3 ,而单纯DEX-DXR仅从(453.6±19. 99)mm3 减小到(284±11.5) mm3 ] ,存活率升高(移植 90d 后为 50 % ,单纯DEX-DXR为 25% )。 3. 3 靶向和定位释药(targeting drug system ,TDS) 药物靶向性是指药物能高选择地分布于作用对象 ,从而增强疗效,减少副作用。 根据靶向机制的不同 ,靶向制剂包括被动靶向、主动靶向、物理化学靶向三大类。 徐州医学院药学院 纳米药物研究进展
第3页 被动靶向是指通过减少药物在非靶向部位的积聚从而增加靶部位的药物浓度 ,即自然靶向。 载药纳米粒进入体内后作为异物而被巨噬细胞吞噬 ,到达网状内皮系统(RES) 分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位。 主动靶向的方法主要是利用抗原-抗体或配体-受体结合 ,从而使药物能到达特异性的部位。主动靶向的方法很早就开始应用于抗肿瘤治疗 ,纳米技术的加入更增加了药物的主动靶向性。 3. 4 药物控释 控制释放给药系统(controlled release drug delivery system ,CRDDS) 是指通过物理、化学等方法改变制剂结构 ,使药物在预定时间内主动按某一速度从制剂中恒速释放于作用器官或特定靶组织 ,并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂 ,即具备缓释、控释两大特性。 这两种特性可克服普通制剂的“峰谷”现象 ,使体内药物浓度保持平稳 ,减少给药次数 ,提高药效和安全度[7]。 纳米药物要实现缓释 ,延长体内的循环时间 ,可通过表面修饰来改变微粒的表面性质 ,以达到长循环的效果。 纳米粒表面的亲水性与亲脂性将影响到纳米粒与调理蛋白的吸附结合力的大小 ,从而影响到吞噬细胞对其吞噬的快慢。 一般而言 ,纳米粒的表面亲脂性越大 ,其对调理蛋白的结合力越强 ,故要延长纳米粒在体内的循环时间需增加其表面的亲水性 ,这是对纳米粒进行表面修饰时选择材料的一个必要条件。常用表面活性剂主要是poloxamer/ poloxamine 、polysorbates(聚山梨醇酯) 、polyoxyethyiencether 等[8] 。纳米粒的表面电荷影响到纳米粒与体内物质如调理素等的静电作用力 ,负电荷表面往往使纳米粒相对于正电荷或中性表面在体内更易被清除 ,而中性表面更适合于延长纳米粒在体内的循环时间 ,故常用非离子表面活性剂。 这类非离子表面活性剂包衣纳米粒长循环的机制被认为是不带电荷 ,亲水表面的包衣层以及聚合物的立体排阻效应 ,有效地阻断了巨噬细胞对纳米粒的吞噬过程。 亲水性的包衣能减少纳米粒对血中成分的吸附 , 从而降低血浆蛋白的调理作用。表面活性剂吸附层度增加使吞噬细胞的吞噬功能下降 ,一般认为表面层的厚度大于10 nm 能有效发挥空间位阻作用。 抗肿瘤药紫杉醇用于临床注射常很困难 ,因为它水溶性很差 ,故常需使用佐剂 ,但这样又会引起很大的副作用。有学者[9]将紫杉醇制成两种硬脂酸SLN : Brij78SLN、F68-SLN ,其直径分别在100 nm 和200 nm 左右。测得其24 h 药物释放缓慢且呈线性 ,分别为总量的8 %和24 % ,并且药物在血液循环中具长循环性。 亲水性材料用于控释药物运输之后 ,许多聚合物赋行物也被用来研究控制药物释放 ,如λ-爱兰苔胶能控制药物从亲水性材料中释放的速率。 4 纳米中药的研究 近年来 ,纳米技术在我国传统的中药研究和应用中已开始受到广泛重视 ,并诞生了纳米中药这一新概念 ,在采用纳米技术制造的中药有效成分、有效部位、原药、复方和新型制剂等方面已取得了一定的进展。 徐辉碧等[10]研究了不同粒径的石决明(纳米、微米、常态)的血清微量元素变化 ,结果显示处于纳米状态( ≤100 nm) 的石决明其性质与微米粒径比较有极显著的差异。 他们还研究了不同粒径( ≤100 nm、200 nm、500 nm)的雄黄颗粒对小鼠肉瘤S180 的抑制作用 ,结果示100 nm 及200 nm 的雄黄对肿瘤细胞的毒杀作用明显强于500 nm 的雄黄 ,不同粒径 ( ≤100 nm、150 nm、200 nm、500 nm)的雄黄颗粒对人脐静脉内皮细胞系EV-304 的存活率及诱导凋亡作用也存在明显的尺寸效应。 张东生等[11]将中药砒霜(As2O3)制备成砒霜磁性纳米微球 ,微球粒径80～140 nm ,药物微球的中心为一磁性微载体 ,外有用明胶包覆的As2O3 ,此种新型中药运载系统可通过区域或介入途径对实体瘤进行治疗 ,因此克服了目前As2O3 注射液不适宜治疗实体瘤的缺陷。不仅如此 ,砒霜磁性纳米微球还具有磁导向功能及有待开发的磁感应控温加热治疗作用。以上研究表明 ,纳米技术的发展已为我国传统中药的研究带来了新的契机和方法。 5 问题与展望 纳米药物是一具有巨大发展前景的新型药物 ,其在医药领域的发展必将引起疾病诊断和治疗的革命。 目前 ,纳米医药技术的基础理论及纳米药物的制备工艺等还很不完善 ,纳米技术应用于中药的研究和开发还仅是出现了一些苗头。 因此 ,纳米技术在医药领域中的研究还需做大量的工作 ,但纳米医
