纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展

中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｍａｌｏｆＰｈ枷ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００６，３７（３）ｉ综述与专论≥７．ｆ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘・

纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展

朱建芬，，吴祥根：木（１．青岛市食品药品监督管理局，山东青岛２６６００１；２．军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）

摘要：纳米混悬剂可增大难溶性药物的溶解度，改变药物的体内动力学特征，提高安全性和有效性。综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中应用的研究进展。关键词：纳米混悬剂；难溶性药物；粒径；溶解度；综述中图分类号：Ｒ９４４．９文献标识码：Ａ文章编号：１００１—８２５５（２００６）０３一叭９６—０５

近ｌＯ年来，药物高通量筛选技术得到了广泛应用，但筛选出的活性化合物大多分子量高、疏水性强。据统计，目前至少有４０％的药物因溶解度问题使用受到限制［．｜。提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的一个热点。虽然可通过制成脂质体、固体分散体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度，但均存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题。近年来国外研究者对纳米混悬剂（ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）给予了高度重视。该剂型是加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系［ｚ叫］。而传统意义上的纳米粒属基质骨架型，是由高分子聚合物裹载药物组成的固态胶状粒子，与纳米混悬剂的概念有别。此外，对纳米级药物进行表面修饰（如ＰＥＧ化）后所得的粒子也属于纳米混悬剂的范畴［３］。本文综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中的应用。１纳米混悬剂的制备方法主要有碾磨法、高压匀质法、乳化法等［ｓｑｊ。为得到稳定的纳米混悬剂，制备过程中需加入一些稳定剂，如泊洛沙姆、吐温．８０、聚维酮、卵磷脂等。稳定剂可单用，也可多种配合使用。纳米混悬剂制备过程中还需加入缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂和抗冻剂等附加剂，进一步优化处方。对易发生化学降解、光降解等的不稳定药物，可将纳米混悬剂制成冻干粉末，避光保存。此外，还可对纳米混收稿日期：２００５一０５．１６作者简介：朱建芬（１９７７），女，硕士，从事药物制剂及其有效性研究。通讯联系人：吴祥根（１９７９），男，博士，从事药物新制剂的研究。１’ｅｌ：ＯｌＯ．８３７４１０７５Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｕｘｊａｎｇｇｅｎ＠１２６．ｃｏｍ悬剂的药物粒子进行表面修饰以满足不同需要。１．１介质碾磨法（ｍｅｄｉａＩＩｌｉｌｌｉｎｇｍｅｍｏｄ）［６］该法需专门的介质碾磨机，系由碾磨室、碾磨杆和一个再循环室组成。碾磨室内装有碾磨介质、水、药物及相应的稳定剂。碾磨杆的高速剪切运动，使药物粒子之间及其与碾磨介质、碾磨室内壁发生猛烈碰撞，从而粉碎得到纳米级的药物粒子。得到的混合物通过滤网分离，使碾磨介质和大颗粒药物截留在碾磨室内，小粒子药物则进入再循环室。再循环室中药物粒径如达到要求则可直接取出，其余的进行新一轮碾磨。碾磨介质一般为玻璃粒子、氧化锆粉末或高交联度聚苯乙烯树脂。该法可在３０～６０商ｎ内将药物碾磨成粒径小于２００ｎｍ的粒子，已较广泛使用。本法的优点为：适用范围广，包括水和有机溶剂均不溶的药物；制备过程简单，易于扩大生产，且批间差异小；所制备的纳米混悬剂粒径分布窄；制备过程可控制温度，适于热不稳定性药物：能直接制得不同药物浓度（１～４００ｍ譬／ｍ１）的纳米混悬剂。缺点是在碾磨过程中会出现碾磨介质的溶蚀、脱落，使纳米混悬剂中含有一定量的碾磨介质。如在制备纳米混悬剂时高交联度聚苯乙烯树脂材料会溶蚀、脱落，在纳米混悬剂中的含量小于０．００５％，但仍可能会对人体产生不良影响，特别是注射给药时，危害更大。此外，对慢性疾病的治疗，残留的碾磨介质也可能导致严重后果［引。１．２高压匀质法（ｈｉ曲一ｐｒｅｓｓｕｒｅｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）［７］先将药物微粉化制成混悬液，然后在高压匀质机高压泵的作用下强行高速通过匀化阀的狭缝，制

　万方数据中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｍａｌｏｆＰｈａｎｎａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００６，３７（３）得纳米混悬剂。本法可一步完成，也可分两步完微乳法［，］制备纳米混悬剂的原理同上。选用与成，即经过两个串联的匀化阀，第一个匀质阀的压力水部分互溶的有机溶剂如乳酸丁酯、三乙酸甘油酯降较大，主要起分散混悬剂的作用，第二个匀化阀的等作为内相制备乳剂，然后用水稀释，使内相的有机压力降低于第一个，以提高纳米混悬液的稳定性。溶剂被水溶解而使药物析出，然后通过超速离心分本法除具备介质碾磨法的优点外，还适于制备离出药物的纳米粒子或浓缩得到纳米混悬剂。优点注射用的无菌纳米混悬剂。但须预先将药物微粉化，为可通过控制乳滴的大小控制药物粒径：不需特殊制成粒径不大于２５¨ｍ的微粒。的设备仪器；制备过程较简单，易批量制备。缺１．３乳化法和微乳法点是不适于既不溶于水、也不溶于有机溶剂的药乳化法［８］是将药物溶解在有机溶剂中制成ｏ，ｗ物；须考虑有机溶剂的残留与安全性问题。型乳剂，乳滴内相中的药物成为纳米级粒子，再通过２纳米混悬剂在药剂学中的应用减压等方式使有机溶剂挥发，药物析出形成纳米混纳米混悬剂在开发难溶性药物方面得到了日益悬剂，通过超速离心分离得纳米级药物或进行浓缩。广泛的应用，许多药物研发机构均对纳米混悬剂表因此，通过控制乳滴的大小就可调节药物的粒径。有现出浓厚的兴趣，并进行了研发。部分药物纳米混机溶剂一般选用乙酸乙酯、乙酸甲酯等。悬剂的研究概况见表ｌ。表１国外部分药物纳米混悬剂的研究概况‘，１药物治疗类别或适应证给药途径目前状况开发商

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２．１口服给药Ｌｊｖｅｒｓｉｄｇｅ等［Ｉｏ］报道，在给予相同剂量时，平均粒径１６９ｎｍ的达那唑纳米混悬剂在犬体内的Ｃｋ、Ａ【，ｃ和生物利用度分别为３．０１¨ｇ／１ｎｌ、１６．５岭．ｈ．１１１１—１和８２％，而平均粒径１０ｕｍ的市售达那唑混悬液仅分别为０．２０“ｇ／ｍ１、１．０岖．ｈ．ｍ１叫和５％。说明市售混悬液存在因溶解速度限制引起的生物利用度低等问题，而纳米混悬剂可较好地解决这些问题。微粉化两性霉素Ｂ混悬液口服治疗胃肠道的真菌病，药物吸收量极少，疗效较差，制成脂质体注射剂后感染指数为４０％。若制备成纳米混悬剂服用，可使感染指数降至２５％…］。口服纳米混悬剂还可缩短起效时间，减少对胃的刺激和因食物摄入对药效的影响。如将萘普生混悬液粒径从２０～３０“ｍ降至２７０ｎｍ，达峰时间（‰。；）从３３．５ｍｉｎ缩短至２３。７ｍｉｎ［１２＿。纳米混悬剂药物粒径小、比表面积大，因此对黏膜的黏附性较强，可延长药物在胃肠道的滞留时间，提高生物利用度，还有望实现对胃肠道寄生虫的靶向给药。生物黏附性由药物粒子的表面电荷、稳定剂的类型和用量决定。小球隐孢子虫（Ｃｗｐ幻印ｏｒ诚“ｍｐｎｗ“ｍ）是引起ＨⅣ患者严重腹泻的主要致病菌，目前还没有特效药物和治疗方法。有效治疗必须克服两个难关，一是药物须直接作用于胃肠道黏膜上的病原菌；二是须克服患者因腹泻导致的药物流失。目前，布帕伐醌（ｂｕｐａｒｖａｑｕｏｎｅ）纳米混悬剂可符合上述两个要求。体内试验显示，生理盐水对照组、布帕伐醌普通混悬剂及其纳米混悬剂的大鼠胃肠道感染指数分别为２．０、１．４７和１．０２，如将布帕伐醌纳米混悬剂包裹在壳聚糖生物黏附基质中灌胃给予大鼠，大鼠的胃肠道感染指数还将进一步降至０．１７［１３Ｊ。

临床研究表明，胃肠道淋巴组织的派伊尔淋巴

　万方数据结（Ｐｅｙｅｒ’ｓｐａｔｃｈｅｓ）中巨噬细胞摄取的药物可通过肠系膜淋巴管转运至胸导管，然后进入全身血循环。该途径可避免口服给药的首过效应，并可望实现纳米混悬剂靶向于淋巴组织治疗由淋巴介导的疾病［１４］。２．２注射给药注射给药，特别是静注时，药物必须是溶液或粒径小于５ｕｍ的混悬液。纳米混悬剂药物粒径为纳米级，不会引起血管的栓矗与胶束溶液、脂质体和环糊精包合物等相比，药物的理化性质较稳定；在制备过程中使用的表面活性剂等添加剂相对较少，安全性较高。文献［６］报道，与目前临床常用的紫杉醇注射剂Ｔａｘｏｌ（用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作共溶剂的油性注射剂）相比，紫杉醇纳米混悬剂的大鼠耐受剂量比Ｔａｘｏｌ提高了４倍。移植ＭＶ．５２２型人肺肿瘤的大鼠模型试验表明，注射该混悬剂（１００ｍｇ／ｌ【ｇ）的大鼠未死亡，而注射剂（３０ｍｇ／埏）组大鼠的死亡率为２２％。其它抗癌药物如依托泊苷、喜树碱等制成纳米混悬剂后，动物的耐受剂量均有所提高。此外，药物制备成纳米混悬剂后可大幅度提高疗效。用１６一Ｃ小鼠肿瘤模型评价紫杉醇纳米混悬剂的疗效，试验表明其半数有效浓度为４０ｎｇ／ｍｌ，而Ｔａｘ０１为２００ｎｇ／ｍｌ。Ｋａｙｓｅｒ等…］研究显示，用二甲亚砜助溶的阿非迪霉素（ａｐｈｉｄｉｃ０１ｉｎ）溶液及其纳米混悬剂的半数有效浓度分别为２００和４０ｎｇ／ｍ１。对氯法齐明（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）纳米混悬剂及其注射剂的研究也得出相同结论［”］。有关纳米混悬剂注射后体内药物动力学特征的研究正在进行。若纳米混悬剂中药物粒子能快速溶解释放，则静注后药动学参数和组织分布等情况与溶液剂一致［１６］。用于肌肉、皮下或真皮内注射的纳米混悬剂，与相同体积的其它剂型如普通混悬剂、脂质体、微球等相比，具有更大的载药量（＞３０％），注射部位的药液相当于药物贮库，能缓慢释药，延长作用时间。若纳米混悬剂药物粒子不能快速溶解，则主要被单核巨噬细胞系统和肝、脾的枯否细胞所吞噬。当药物进入枯否细胞的溶酶体后，可在其酸性环境中缓慢溶解，形成一定浓度梯度，药物沿浓度梯度依次扩散至细胞质和细胞外，因此具一定的缓释作中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｍａｌｏｆＰｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００６，３７（３）用。药动学特征表现为Ｃ。。。降低，ｆ－，ｚ延长。有利于减轻药物不良反应。在造血干细胞移植患者的临床研究中，给予相同剂量的依曲康唑纳米混悬剂与溶液剂（商品名Ｓｐｏｒａｎｏｘ），前者Ｃｍ。；较低，主要药动学参数见表２［３＇＂］。用氯法齐明纳米混悬剂和脂质体对鸟分枝杆菌感染模型（Ｍｙｃｏ扫日ｃ地疗“ｍ口ｖｆ“ｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎｍｏｄｅｌ）小鼠进行静脉给药实验，结果表明纳米混悬剂同样可被动靶向于肝、肾等脏器，这对弓浆虫病，结核杆菌、李斯特杆菌等引起的感染性疾病的治疗十分有利［１８］。