_64_Cu放射性药物化学_马磊
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64
Cu ； ligands
收稿： 2012 年 1 月，收修改稿： 2012 年 3 月 * Corresponding author e-mail ： chaizf@ ihep． ac． cn
第9期
马
磊等
64
Cu 放射性药物化学
·1721·
Contents
1 2 2. 1 2. 2 2. 3 3 3. 1 3. 2 4 Introduction The ligands for copper64 Azamacrocyclic ligands Cross-bridged ligands KTS / PTSM / ATSM Application Radiopharmaceuticals for imaging Radiotherapy Conclusion and outlook
第 24 卷 第 9 期 2012 年 9 月
化
学
进
展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol． 24 No． 9 Sep． 2012
64
Cu 放射性药物化学
马 磊 刘 宇 柴之芳
*
ห้องสมุดไป่ตู้
（ 中国科学院高能物理所 核分析重点实验室 摘 要
64
北京 100049 ）
－ Cu 半衰期为 12. 7 h ，其衰变过程既发射 β + 粒子（ β + ， 0. 655 MeV ， 17. 8% ） ， 又发射 β 粒子
（ Key Laboratory of Nuclear Analytical Techniques ，Institute of High Energy Physics ，Chinese Academy of Sciences ，Beijing 100049 ，China ） Abstract Copper64 ，as a radionuclide ，can be simultaneously used for both imaging and potential therapy ，
64
2
64
Cu 的配体
cyclen 经过修饰， 得到了多种类似结构的配体 。 1980 年 Desreux［24］ 以 cyclen 为 原 料， 通过氯乙 酸 的 烷 基 化 反 应 合 成 了 DOTA （ 1 ，4 ，7 ，10tetraazacyclododecane1， 4， 7， 10-tetraacetic acid ） （ 图 1 ） 。 在枝接 4 个乙 酸 基 之 后， 配体与金属离子的螯 合物结构更加稳定 。 DOTA 的合 成 对 多 氮 杂 环 配 体 体系发展起到了重要的推动作用 。
表1 Copper64 的衰变特性［7］ Decay characteristics of copper64［7］
half life time 12. 7 h β + MeV （ % ） 0. 655 （ 17. 8 ）
的产率
［7 — 9］
。
Table 1
isotope
64
β － MeV （ % ） 0. 573 （ 38. 4 ）
多肽 、 蛋白 、 核酸等分子以及纳米颗粒上 。 Cu 可制成正电子显像药物用 作 诊 断， 同时也有发展为 在氨基酸 、
64 放射性治疗药物的潜力 。 新型铜配体和标记方法以及新的药物靶标的研究已经成为 Cu 放射性药物研究的 64 64 64 热点， 至今已研制出了多种 Cu 标 记 的 放 射 性 药 物， 如 Cu-ATSM 是 有 效 的 肿 瘤 乏 氧 显 像 剂， Cu-PTSM 是 64 64 优良的血流示踪剂等 。 本文旨在介绍 Cu （ Ⅱ ） 几种主要类型的含氮配体以及 Cu 标记的放射性药物在显像
because of its specific nuclear characteristics ，such as the half-life （ 12. 7 h ） and decay properties （ β + ，0. 653 0. 579 MeV ， 38. 4% ） ． In the past two decades ，with the well-established copper coordination MeV ，17. 8% ； β － ， chemistry ，more and more novel ligands for copper64 have been designed and synthesized ，like DOTA ，TETA ， NOTA ，CB-TE2A ，C3B-DO2A ，etc． Nowadays ，copper64 is able to bind not only with biologically relevant small molecules ，but also with some antibodies ，proteins ，and nanoparticles． From another point of view ，the stability of the copper64-labeled radiopharmaceuticals has been significantly improved in both vitro and vivo tests． Thus ，the exploration of novel ligands and receptors with new labeling strategies has become a hot issue in the copper radiopharmaceutical chemistry． imaging of hypoxic tissues and
2 + ［21］ ， Co 2 +［22］ ， Ni 3 +［23］ 等 。 之 后 半 个 世 纪， 如： Cu
［12］
、 Cu-CB-TE2A-
64
等 。 其中一 些 化 合 物 发 展 迅 速， 并已展
现出良好的应用 前 景 。 但 从 实 际 应 用 角 度 考 虑， 依 如新型的配体以多肽或者 然有不少方面需要 改 进， 蛋白等生物大分子居多， 应用成本过高； 螯合基团空 间位阻较大， 不 易 进 入 细 胞； Cu （ Ⅱ ） 会 在 肝 脏 中 被 还原为 Cu （ Ⅰ ） ； 配体带正电荷不易进入细胞等 。 本文 旨 在 简 要 介 绍 Cu 的 几 种 含 氮 配 体 的 分 制备和在显像 、 治 疗 方 面 的 应 用 和 研 究 进 展， 并 类、 通过其生物分 布 或 正 电 子 发 射 成 像 技 术 （ PET ） ， 以 外的 稳 定 性 来 讨 论 各 种 不 同 配 体 的 及在生命体内 、 优缺点， 以供这一领域今后研究参考 。
水 相 中 Cu 可 以 存 在 的 价 态 有 三 种， 即 Cu （ Ⅰ） 、 Cu （ Ⅱ ） 和 Cu （ Ⅲ ） 。 Cu （ Ⅰ ） 的 外 层 电 子 是 d ， 因而形成 配 合 物 不 需 要 任 何 晶 体 场 稳 定 化 能， 前人曾尝试用硫醚 、 硫醇 、 腈、 磷化合物等设计配体， 但因水相中 Cu （ Ⅰ ） 稳 定 性 差， 无 法 实 际 应 用 。 Cu （ III ） 非常稀少， 而且稳定性比 Cu （ Ⅰ ） 更 差， 只有在
1
引言
随着 现 代 临 床 医 学 和 生 物 学 的 发 展， 以及医疗
Cu 反 应： 首 先 将 富 集 后 的 64 Ni 电
镀到金或铑的金属 表 面， 然后用加速器产生的质子
64 轰击 Ni 靶， 经过离子交换柱分离提纯， 可获得理想
器械的不断进步， 疾病的早期诊断与靶向精确治疗 已经日益成为人们关注的焦点 。 放射性药物是研究
（ β － ，0. 573 MeV ，38. 4% ） 。 近 20 年 来， TETA 、 随 着 铜 配 位 化 学 的 发 展， 新 型 配 体 不 断 出 现 （ 如 DOTA 、
64 NOTA 、 CB-TE2A 、 C3B-DO2A 等） 。 Cu （ Ⅱ ） 的络 合 物 在 生 物 体 内 / 外 的 稳 定 性 不 断 提 高， Cu 已 经 成 功 标 记
64
64-labeled radiopharmaceuticals have been Up to now ， many new copper64
synthesized ，some of which exhibit excellent biodistributions ，as
Cu-ATSM is an effective radiopharmaceutical in
和解决上述焦点问题的常用手段之一， 在肿瘤 、 心脑 乏氧组织等基 础 医 学 以 及 生 命 科 学 研 究 领 域 血管 、 具有广阔的应用前景
64 ［1 — 6］
。
Cu 因其自身 的 衰 变 特 性 （ 表 1 ） ， 使得它既能
又有起治疗效果的潜 成为较好的正电子 诊 断 核 素，
64 6 力 。 另外， Cu （ Ⅱ ） 外 层 轨 道 上 电 子 的 排 布 （ 3p
EC （ % ） 43. 8
γ MeV （ % ） 0. 511 （ 35. 6 ） 1. 35 （ 0. 6 ）
Cu
64 近年来， 在美 国 、 欧 洲 和 日 本， 关 注 Cu 放 射 性
大 π 键等强共轭 体 系 中 才 可 能 稳 定 存 在 。 Cu （ Ⅱ ）
9 的外层电 子 排 布 为 d ， 具有相对较好的边缘柔软
Cu-PTSM is a good blood flow tracer ，etc． This paper will selectively review some
new labeling methods for copper64-labeled radiopharmaceuticals ， and some potential applications of these coordination compounds in both imaging and therapy． The perspectives of this field is addressed as well． Key words radiopharmaceutical ；
Cu ； ligands
收稿： 2012 年 1 月，收修改稿： 2012 年 3 月 * Corresponding author e-mail ： chaizf@ ihep． ac． cn
第9期
马
磊等
64
Cu 放射性药物化学
·1721·
Contents
1 2 2. 1 2. 2 2. 3 3 3. 1 3. 2 4 Introduction The ligands for copper64 Azamacrocyclic ligands Cross-bridged ligands KTS / PTSM / ATSM Application Radiopharmaceuticals for imaging Radiotherapy Conclusion and outlook
第 24 卷 第 9 期 2012 年 9 月
化
学
进
展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol． 24 No． 9 Sep． 2012
64
Cu 放射性药物化学
马 磊 刘 宇 柴之芳
*
ห้องสมุดไป่ตู้
（ 中国科学院高能物理所 核分析重点实验室 摘 要
64
北京 100049 ）
－ Cu 半衰期为 12. 7 h ，其衰变过程既发射 β + 粒子（ β + ， 0. 655 MeV ， 17. 8% ） ， 又发射 β 粒子
（ Key Laboratory of Nuclear Analytical Techniques ，Institute of High Energy Physics ，Chinese Academy of Sciences ，Beijing 100049 ，China ） Abstract Copper64 ，as a radionuclide ，can be simultaneously used for both imaging and potential therapy ，
64
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Cu 的配体
cyclen 经过修饰， 得到了多种类似结构的配体 。 1980 年 Desreux［24］ 以 cyclen 为 原 料， 通过氯乙 酸 的 烷 基 化 反 应 合 成 了 DOTA （ 1 ，4 ，7 ，10tetraazacyclododecane1， 4， 7， 10-tetraacetic acid ） （ 图 1 ） 。 在枝接 4 个乙 酸 基 之 后， 配体与金属离子的螯 合物结构更加稳定 。 DOTA 的合 成 对 多 氮 杂 环 配 体 体系发展起到了重要的推动作用 。
表1 Copper64 的衰变特性［7］ Decay characteristics of copper64［7］
half life time 12. 7 h β + MeV （ % ） 0. 655 （ 17. 8 ）
的产率
［7 — 9］
。
Table 1
isotope
64
β － MeV （ % ） 0. 573 （ 38. 4 ）
多肽 、 蛋白 、 核酸等分子以及纳米颗粒上 。 Cu 可制成正电子显像药物用 作 诊 断， 同时也有发展为 在氨基酸 、
64 放射性治疗药物的潜力 。 新型铜配体和标记方法以及新的药物靶标的研究已经成为 Cu 放射性药物研究的 64 64 64 热点， 至今已研制出了多种 Cu 标 记 的 放 射 性 药 物， 如 Cu-ATSM 是 有 效 的 肿 瘤 乏 氧 显 像 剂， Cu-PTSM 是 64 64 优良的血流示踪剂等 。 本文旨在介绍 Cu （ Ⅱ ） 几种主要类型的含氮配体以及 Cu 标记的放射性药物在显像
because of its specific nuclear characteristics ，such as the half-life （ 12. 7 h ） and decay properties （ β + ，0. 653 0. 579 MeV ， 38. 4% ） ． In the past two decades ，with the well-established copper coordination MeV ，17. 8% ； β － ， chemistry ，more and more novel ligands for copper64 have been designed and synthesized ，like DOTA ，TETA ， NOTA ，CB-TE2A ，C3B-DO2A ，etc． Nowadays ，copper64 is able to bind not only with biologically relevant small molecules ，but also with some antibodies ，proteins ，and nanoparticles． From another point of view ，the stability of the copper64-labeled radiopharmaceuticals has been significantly improved in both vitro and vivo tests． Thus ，the exploration of novel ligands and receptors with new labeling strategies has become a hot issue in the copper radiopharmaceutical chemistry． imaging of hypoxic tissues and
2 + ［21］ ， Co 2 +［22］ ， Ni 3 +［23］ 等 。 之 后 半 个 世 纪， 如： Cu
［12］
、 Cu-CB-TE2A-
64
等 。 其中一 些 化 合 物 发 展 迅 速， 并已展
现出良好的应用 前 景 。 但 从 实 际 应 用 角 度 考 虑， 依 如新型的配体以多肽或者 然有不少方面需要 改 进， 蛋白等生物大分子居多， 应用成本过高； 螯合基团空 间位阻较大， 不 易 进 入 细 胞； Cu （ Ⅱ ） 会 在 肝 脏 中 被 还原为 Cu （ Ⅰ ） ； 配体带正电荷不易进入细胞等 。 本文 旨 在 简 要 介 绍 Cu 的 几 种 含 氮 配 体 的 分 制备和在显像 、 治 疗 方 面 的 应 用 和 研 究 进 展， 并 类、 通过其生物分 布 或 正 电 子 发 射 成 像 技 术 （ PET ） ， 以 外的 稳 定 性 来 讨 论 各 种 不 同 配 体 的 及在生命体内 、 优缺点， 以供这一领域今后研究参考 。
水 相 中 Cu 可 以 存 在 的 价 态 有 三 种， 即 Cu （ Ⅰ） 、 Cu （ Ⅱ ） 和 Cu （ Ⅲ ） 。 Cu （ Ⅰ ） 的 外 层 电 子 是 d ， 因而形成 配 合 物 不 需 要 任 何 晶 体 场 稳 定 化 能， 前人曾尝试用硫醚 、 硫醇 、 腈、 磷化合物等设计配体， 但因水相中 Cu （ Ⅰ ） 稳 定 性 差， 无 法 实 际 应 用 。 Cu （ III ） 非常稀少， 而且稳定性比 Cu （ Ⅰ ） 更 差， 只有在
1
引言
随着 现 代 临 床 医 学 和 生 物 学 的 发 展， 以及医疗
Cu 反 应： 首 先 将 富 集 后 的 64 Ni 电
镀到金或铑的金属 表 面， 然后用加速器产生的质子
64 轰击 Ni 靶， 经过离子交换柱分离提纯， 可获得理想
器械的不断进步， 疾病的早期诊断与靶向精确治疗 已经日益成为人们关注的焦点 。 放射性药物是研究
（ β － ，0. 573 MeV ，38. 4% ） 。 近 20 年 来， TETA 、 随 着 铜 配 位 化 学 的 发 展， 新 型 配 体 不 断 出 现 （ 如 DOTA 、
64 NOTA 、 CB-TE2A 、 C3B-DO2A 等） 。 Cu （ Ⅱ ） 的络 合 物 在 生 物 体 内 / 外 的 稳 定 性 不 断 提 高， Cu 已 经 成 功 标 记
64
64-labeled radiopharmaceuticals have been Up to now ， many new copper64
synthesized ，some of which exhibit excellent biodistributions ，as
Cu-ATSM is an effective radiopharmaceutical in
和解决上述焦点问题的常用手段之一， 在肿瘤 、 心脑 乏氧组织等基 础 医 学 以 及 生 命 科 学 研 究 领 域 血管 、 具有广阔的应用前景
64 ［1 — 6］
。
Cu 因其自身 的 衰 变 特 性 （ 表 1 ） ， 使得它既能
又有起治疗效果的潜 成为较好的正电子 诊 断 核 素，
64 6 力 。 另外， Cu （ Ⅱ ） 外 层 轨 道 上 电 子 的 排 布 （ 3p
EC （ % ） 43. 8
γ MeV （ % ） 0. 511 （ 35. 6 ） 1. 35 （ 0. 6 ）
Cu
64 近年来， 在美 国 、 欧 洲 和 日 本， 关 注 Cu 放 射 性
大 π 键等强共轭 体 系 中 才 可 能 稳 定 存 在 。 Cu （ Ⅱ ）
9 的外层电 子 排 布 为 d ， 具有相对较好的边缘柔软
Cu-PTSM is a good blood flow tracer ，etc． This paper will selectively review some
new labeling methods for copper64-labeled radiopharmaceuticals ， and some potential applications of these coordination compounds in both imaging and therapy． The perspectives of this field is addressed as well． Key words radiopharmaceutical ；
