肠道微生物菌群与慢性肾脏病的研究进展

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慢性肾脏病肠源性尿毒症毒素激活芳香烃受体途径及中医药对其的影响

・52 •中国中西医结合肾病杂志2721年1月第22卷第1期 CJIWN ,Januau 2721, Vi 22 ,No. 1慢性肾脏病肠源性尿毒症毒素激活芳香a 受体途径及中医药对其的影响任翼①郭传①慢性肾脏病(chunic kidney disease,CKD )是现今社会中常见的,且严重危害人类健康的疾。

随着CKD 患者肾功能的进行性丧失,一系列代谢产物的滞留会影响细胞和器官的功能，这些产物便是尿毒症毒素(uremic toxins,UTs )。

研究表明31 , 尿毒症毒素可激活芳香桂受体(a/i hyprocardon receptor ,AhR )，加重CKD 患者肾功能损害、加速并发症的形成。

本文通过分析其生理病理过程，探讨AhR 途径对于CKD 发生发展的影响。

1芳香v 受体AhR 是一种由配体诱导的特异基因转录受体蛋白，即转录因子,属于蛋白质中bHLH -PAS 族。

在基础条件下,AhR 位于细胞质中，与热休克蛋白90型二聚体等结合，形成一种非活化、可与配体结合复合物。

当AhR 与配体结合后，经磷酸化改变构象，暴露其核定位序列,AhR - 配体复合物易位到细胞核中。

在细胞核中,该复合物通过释放分子伴侣，使其能够通过其PAS 结构域与AhR 核转位蛋白(ar yl receptor nuclear translocator, ARNT )结合，形成 AhR - ARNT异二聚体，并最终结合于靶基因启动子内的特定DNA 序列。

AhR 可识别外源性及内生性配体。

外源性配体的代表便是多环芳香a 类物质，包括二恶英在内的一些环境化合物对人体产生毒性的影响，主要是通过AhR 途径引起致病作用。

而内生性配体,包括胆红素在内等多种物质是结合性相对较弱的 AhR 配体，其生理相关性尚不明确［7］。

此外,AhR 还会受到某些微生物的影响。

研究表明，细菌毒力因子已被确认为是一种新的AhR 配体。

丹参川芎嗪注射液联合中药灌肠对慢性肾脏病的疗效及作用机制研究

丹参川芎嗪注射液联合中药灌肠对慢性肾脏病的疗效及作用机制研究【摘要】目的：为了探讨慢性肾脏病的最佳治疗方法，本研究使用两种疗法对患者进行治疗，即中药灌肠、以及配合丹参川芎嗪注射液疗法。

方法：将76例丹参川芎嗪注射液患者随机分为研究组（n=38）和对照组（n=38），两组患者均进行中药灌肠治疗，研究组则使用丹参川芎嗪注射液加中药灌肠的治疗方式，比较不同组别的患者在治疗后临床治疗情况和生化检验指标。

结果：在治疗后第3周，各个组别的患者均发生好转情况，然而研究组的疗效相比对照组来说更为明显，除此之外，研究组患者生化指标要优于对照组。

结论：中药灌肠疗法对慢性肾脏病患者来说疗效均佳，对于保证患者的治疗效果来说，联合丹参川芎嗪注射液疗法的疗效显著，可以明显改善患者的症状，为最佳疗法。

【关键字】丹参川芎嗪注射液；慢性肾脏病；中药灌肠；疗效在当今医学界，慢性肾脏病属于世界难题，学者们对于有效治疗的探索仍在继续[1]。

大部分学者认为慢性肾脏病进展性缓慢、不可逆，最终可导致终末期肾病[2]。

慢性肾脏病主要是肾脏器官及组织出现炎性病变，从而导致患者肾功能机能减退，甚至衰竭[3]。

在中医治疗上，要以清除体内潴留的水分及代谢产物为主来达到减缓疾病的效果，选择合理的治疗措施，达到治疗目的[4]。

慢性肾脏病是一种慢性肾脏疾病，多发生于中年以后，随着年龄增长发病率不断增高，是一种具有严重危害性的疾病[5]。

目前，治疗慢性肾脏病的治疗方法相对较多，中西药内服外用、灌肠、透析等都是临床上应用于该病治疗的可用方法[6]。

近些年，有专家指出中药灌肠配合丹参川芎嗪注射液应用于慢性肾脏病的治疗中，有利于疾病的治愈[7]。

可以恢复慢性肾脏病患者的正常体征，能快速提高患者的生活自理能力，从而改善生存质量，可明显减少并发症，并降低预后不佳[8]。

因此，本文旨在探讨中药灌肠配合丹参川芎嗪注射液治疗慢性肾脏病治疗效果的改善情况，以期为临床医学提供参考依据和应用价值。

《2023年国际多学科专家共识：_代谢相关脂肪性肝病和慢性肾脏病风险》摘译

《2023年国际多学科专家共识：代谢相关脂肪性肝病和慢性肾脏病风险》摘译孙旦芹1，沈嘉琪1，郑明华21 江南大学附属中心医院肾内科，江苏无锡 2140002 温州医科大学附属第一医院感染内科肝病中心，浙江温州 325000通信作者：郑明华，***************.cn（ORCID： 0000-0003-4984-2631）摘要：2020年，国际专家小组提出用代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）来取代非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

近年研究发现MAFLD人群发生慢性肾脏疾病（CKD）的风险更高，并且阐明了MAFLD是CKD的独立风险因素。

然而到目前为止，尚未提出MAFLD相关CKD预防及治疗的相关指导意见。

笔者基于Delphi调查研究法，牵头来自26个国家的50名权威专家组成多学科小组就MAFLD和CKD之间联系的一些开放性研究问题达成了共识，阐明了MAFLD与CKD发病风险之间重要的临床关联，提高了对MAFLD和CKD的流行病学、发病机制、管理及治疗的认识，旨在为这两种常见且相互关联的疾病的早期预防和管理建立框架。

关键词：代谢相关性脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝病；肾疾病；共识An excerpt of an international Delphi consensus statement on metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and risk of chronic kidney disease （2023）SUN Danqin1，SHEN Jiaqi1，ZHENG Minghua2.（1. Department of Nephrology，Jiangnan University Medical Center，Wuxi，Jiangsu 214000，China；2. Liver Disease Center，Department of Infectious Diseases，The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou， Zhejiang 325000， China）Corresponding author： ZHENG Minghua，***************.cn（ORCID： 0000-0003-4984-2631）Abstract：In 2020，an international expert panel proposed to replace nonalcoholic fatty liver disease with metabolic associated fatty liver disease （MAFLD）. Recent studies have shown that there is a higher risk of chronic kidney disease （CKD） in the MAFLD population and that MAFLD is an independent risk factor for CKD. However，up to now，there are still no guidelines on the prevention and treatment of MAFLD-related CKD. Based on the Delphi method，the authors led a multidisciplinary team of 50 authoritative experts from 26 countries to reach a consensus on some open-ended research issues about the association between MAFLD and CKD， which can help to clarify the important clinical association between MAFLD and the risk of CKD and improve the understanding of the epidemiology，pathogenesis，management，and treatment of MAFLD and CKD，so as to establish a framework for the early prevention and management of these two common and interrelated diseases.Key words：Metabolic Associated Fatty Liver Disease； Non-Alcoholic Fatty Liver Disease； Kidney Disease； ConsensusHepatobiliary Surgery and Nutrition杂志2023年在线发布了“代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）和慢性肾脏病风险的国际多学科专家共识”［1］。

基于肠肾轴概念从肾-肺-大肠轴谈孙伟教授治疗慢性肾脏病的经验

基于肠肾轴概念从肾-肺-大肠轴谈孙伟教授治疗慢性肾脏病的经验陈翀;孙伟【摘要】基于西医肠肾轴概念从中医脏腑理论谈孙伟教授治疗慢性肾脏病经验,孙伟教授早在肠肾轴提出前已应用\"补益肺肾,活血清利法\"论治慢性肾脏病,为临床治疗慢性肾脏病指出了新方向.【期刊名称】《西部中医药》【年(卷),期】2019(032)005【总页数】4页(P74-77)【关键词】慢性肾脏病;肠肾轴;肾-肺-大肠轴;补益肺肾,活血清利法;肠道菌群【作者】陈翀;孙伟【作者单位】南京中医药大学附属医院,江苏南京 210029;南京中医药大学附属医院,江苏南京 210029【正文语种】中文【中图分类】R285.6慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是由各种病因引起的肾脏结构和功能障碍的慢性疾病，包含肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，影像学检查异常，或不明原因GFR下降(60 mL/min·1.73m2)超过 3 个月]［1］。

随着病程进展，肾功能逐渐减退，血液及组织中的尿毒素不断累积，对机体产生不利影响。

肠道作为人体重要的消化、排泄器官，内部寄居着100万亿以上的微生物，构成了肠道微生态系统［2］。

最新临床数据显示，肠道微生态系统的紊乱与临床诸多疾病的发生密切相关，如神经退行性病变［3］、肥胖［4］、直肠癌［5］、心血管病［6］、慢性肾脏疾病［7］等。

2011 年Meijers 等［8］提出了著名的“肠肾轴”学说：肠道菌群的失调包括益生菌的减少及致病菌的增多、肠道上皮屏障功能障碍、全身微炎症反应及GFR下降之间的相互作用，构成了肠肾轴的基本机制。

根据 Wang［9］和 Taki ［10］等报道，通过益生菌制剂口服给药干预非透析CKD患者可以减少患者血液中肠源性尿毒素含量，延缓肾功能衰退；黄馨等［11］报道，使用肾康栓治疗的CKD 2～4期患者血肌酐、尿素氮、尿酸下降明显，血红蛋白显著升高。

利福昔明治疗慢性肾脏病合并急性肠道感染的临床观察

利福昔明治疗慢性肾脏病合并急性肠道感染的临床观察摘要：目的：通过治疗慢性肾脏病合并急性肠道感染患者观察利福昔明对肾脏的影响。

方法：选择2014-2015年至我院肾脏内科住院的符合标准的50例患者，给予利福昔明治疗，观察治疗前、中、后中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白、肾损伤分子、胱抑素C的变化情况。

结果：患者肠道感染症状得到明显缓解，且肾脏各项指标在治疗前、中、后变化较小或无变化。

结论：利福昔明在治疗慢性肾脏病合并急性肠道感染过程中对肾脏影响轻微或无影响，值得临床借鉴及应用。

关键词：利福昔明，慢性肾脏病，急性肠道感染，影响利福昔明为利福霉素的半合成衍生物，是第一个非氨基苷类广谱肠道抗生素，其抗菌作用特点为抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阳性及阴性菌均有效，副作用小。

本文将利福昔明用于治疗慢性肾脏病合并急性肠道感染，观察利福昔明对肾脏的影响。

1.一般资料与方法1.1一般资料选取2014-2015年我院肾脏内科收治的住院患者50例，患者的入选标准为：慢性肾脏病1-3期的成年患者，对利福昔明或利福霉素类药物无过敏史，无心、肝功能严重损害或其它严重进行性基础疾病，无严重的血液和中枢神经系统疾病，无大肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠结核、肠道寄生虫病等消化道疾病，患者年龄为18~60岁。

我们对发病3d以内的急性腹泻患者进行大便常规检测：WBC 1-15/HP，大便次数>3次/日；体温< 38.5℃，就诊前8h未服用过抗腹泻药及抗菌素，所有患者均签署过知情同意书。

1.2方法口服利福昔明，第一日每次0.4g，每日3次，第二日起每日0.4g，每日2次，疗程5天，记录治疗前、中、后肾脏指标，同时记录每日症状、体征（包括恶心、呕吐、大便次数、体温）等。

1.3检测指标（1）中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL）是急性肾损伤早期一种敏感性和特异性都较高的生物学标志物，可作为急性肾小管损伤的早期生物学标记[1]。

肠道菌群与消化系统疾病的研究进展

[Abstroci ] With tUe UevelopmexS of metagexomics, the researches on intestinct microhiota Pave become more anU more in-depth, wPich Pcs funUamextaby chanped ouv unUerstan/inp of intestinct microhiota an/ its relatiousPip with Pumao PealtU anU disease. Moro anU more eviUexces have shown tUcS chanpes in tUe composition on function of tUe intestinct microhiota con chanpe tUe Pumao immune response,metabolism,intestinct pedneaOiUm,etc. ,cnd cousc exUocdne system Uiseases,nervous system Uiseases, autoimmune diseases, and tumorsj TPis adicte systematicalty ex plained tUe mlatiousPip between intestinct microhiota an/ diyestive diseases.
肠道菌群也会影响体内一些物质代谢，比如乙醇、胆碱等,这些物质参与NAFLD的发生发展过程。肠道菌群通过代谢产生乙醇，可通过门脉进入肝脏, 在肝脏氧化反应产生乙醛和乙酸。乙醛可破坏肠道黏膜屏障,使肠通透性增加，乙酸增多会弓I起脂肪合成增多，从而促进NAFLD的发生发展。胆碱能将脂质转运出肝脏，肠道内代谢胆碱的菌群主要有变形菌、厚壁菌等，肠道菌群紊乱后,胆碱代谢菌增多,导致血清胆碱浓度及胆碱生物利用率降低。肠道菌群可产生一种能催化胆碱代谢成为甲胺的酶，甲胺经由门脉循环进入肝脏，可诱导肝脏炎性反应的发生。 4肝硬化

2024糖尿病肾脏疾病的治疗与进展

2024糖尿病肾脏疾病的治疗与进展糖尿病肾脏疾病（DKD ）是糖尿病引起的肾脏损害，是慢性肾脏病（CKD ）的主要原因，约40%的2型糖尿病（T2DM ）患者和30%的1型糖尿病（TlDM）患者发生DKD ,给患者及社会造成了巨大的负担。

因此，临床迫切需要优化DKD管理流程,探寻针对疾病机制的新疗法, 降低疾病的残留风险，以减缓肾衰竭（KF ）的进展，并减少相关的心血管事件风险（CV IDKD管理的循证实践指南所有糖尿病患者都受益于适当的血糖调控、血压控制、血脂管理、营养干预、戒烟和定期锻炼。

DKD患者的亚组受益于其他干预措施，包括肾素- 血管紧张素-醛固酮系统（RAAS ）抑制剂（RAASi）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等药物。

生活方式的改变生活方式的改变对确保DKD患者可持续的非药物性获益很重要。

尽管在设计和实施随机对照试验（RCT）以评估生活方式改变对临床结果的影响存在一定挑战，但多项观察性研究结果均表明，定期体育活动和均衡饮食可产生更好的临床结果。

KDIGO 2021指南建议未接受透析的DKD患者每日摄入蛋白质0.8 g/kg , DKD 患者透析时每日摄入蛋白质1.0~1.2g∕kg ;建议DKD患者每日钠摄入量＜2克。

体育活动被证实对减轻体重、提高机体对胰岛素的敏感性等有益，DKD患者每周应进行至少150分钟的中等强度体力活动。

尽管DKD患者常因功能障碍而被限制活动，但鼓励患者进行有规律的、适应性的体育活动可能会产生更好的临床结果。

降脂与无CKD的糖尿病患者相比，DKD患者心血管风险更高。

DKD患者血脂异常治疗建议与CKD人群相似。

一般情况下，年龄＞50岁、估算的肾小球滤过率（eGFR）＜60mhmin-1√ 1.73m2） -1s血脂异常的患者均应开始进行降脂治疗，包括他汀类药物单用或他汀类药物与依折麦布合用。

对于18~49岁的未透析CKD患者,开始使用降脂药物的时机应结合其他心血管危险因素，如既往心血管事件史、非致死性急性心肌梗死或糖尿病。

抗性淀粉的性质、制备及其对慢性肾脏病的影响

抗性淀粉的性质、制备及其对慢性肾脏病的影响管骁;夏吉安;张妤;张苏华;宦红娣;任菲;孙宇;郝麒麟;闫雅非;张丽琍;孙注;余治权【期刊名称】《食品与生物技术学报》【年(卷),期】2024(43)1【摘要】抗性淀粉(resistant starch,RS)作为一种新型膳食纤维,与肠道微生物相互作用,可以促进部分有益菌的生长以及产生短链脂肪酸,有益人体健康。

作者综述了抗性淀粉的分类、制备、结构特点与理化性质,以及对慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的影响,包括其如何通过调节肠道菌群、减少尿毒症毒素与全身性炎症等缓解肾损伤、延缓慢性肾脏病进程。

研究结果为开发具有辅助改善慢性肾脏病功能的抗性淀粉类食品提供了一定的理论依据。

【总页数】12页(P1-12)【作者】管骁;夏吉安;张妤;张苏华;宦红娣;任菲;孙宇;郝麒麟;闫雅非;张丽琍;孙注;余治权【作者单位】上海理工大学健康科学与工程学院;上海理工大学国家粮食产业(城市粮油保障)技术创新中心;上海健康医学院附属嘉定区中心医院肾脏科;中国人民解放军海军第905医院;天津科技大学食品营养与安全国家重点实验室;哈尔滨学院食品工程学院;内蒙古三主粮天然燕麦产业股份有限公司;安徽燕之坊食品有限公司;内蒙古燕谷坊生态农业科技(集团)股份有限公司【正文语种】中文【中图分类】TS219【相关文献】1.抗性淀粉对淀粉理化性质和酶解速率的影响2.RS3型籼米抗性淀粉制备方法对其结构和理化性质的影响3.三种回生抗性淀粉对米淀粉的冻融与流变性质的影响4.交联法制备玉米抗性淀粉的工艺优化及理化性质分析5.豌豆抗性淀粉制备工艺优化及理化性质研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

硫酸吲哚酚及硫酸对甲酚在慢性肾功能衰竭中的作用研究进展

硫酸吲哚酚及硫酸对甲酚在慢性肾功能衰竭中的作用研究进展作者：卢棉杨发奋来源：《右江医学》2020年第11期【关键词】慢性肾功能衰竭;硫酸吲哚酚;硫酸对甲酚;肠道菌群中图分类号：R692.5 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.11.014我国慢性肾功能衰竭（CRF）尿毒症患者逐年上升，如何延缓CRF进展、提高CRF患者生活质量已成为国内外的研究热点。

基于CRF的高发病率、低生活质量、低预期寿命等特点，我国愈发重视对CRF进展过程中可控因素的干预。

近年来，研究肠源性尿毒症毒素（GDUT）对CRF患者的影响以及如何清除GDUT成为热点。

而硫酸吲哚酚（IS）、硫酸对甲酚（PCS）是GDUT中的两个最主要的毒素，现对其一些新认识作一综述。

1 IS、PCS的生物特性在CRF患者中不能经尿液排出、蓄积于体液并且具有毒性作用的物质，称为尿毒症毒素。

CRF进展与尿毒症毒素密切相关。

微生物代谢产物是尿毒症毒素的一类，GDUT是此类物质中经肠道菌群代谢产生的蛋白质结合类毒素。

IS、PCS是GDUT的代表毒素，相对分子质量分别为251、188，与白蛋白均有较高的结合率，可达90%以上。

大肠杆菌分解食物产生吲哚并由门静脉进入肝脏，经羟化、硫酸化而最终生成IS。

PCS由肠道厌氧菌把食物的酪氨酸及苯丙氨酸转化为对羟基苯乙酸，对羟基苯乙酸经脱羧生成对甲酚，肠道黏膜吸收对甲酚，并在肠道上皮细胞磺基转移酶的作用下，生成PCS。

IS、PCS在肾功能正常的人体中均以低水平存在[1]。

IS、PCS可通过炎症反应、氧化应激等途径促使肾纤维化，加速CRF进展，损害机体，引发一系列并发症。

2 IS、PCS产生的影响因素2.1 CRF导致的IS、PCS累积CRF可破坏菌群平衡，致使病菌大量繁殖，益生菌减少，导致CRF患者肠道功能紊乱[2]。

肠菌失调下，肠道中分解蛋白质的菌群增多，蛋白质在胃肠道停留时间延长，导致IS、PCS生成增多。

地黄叶总苷在慢性肾脏疾病中的研究进展

地黄叶总苷在慢性肾脏疾病中的研究进展李霞王成志肖湘成（通讯作者）中南大学湘雅医院肾内科湖南长沙410005湖南省中医药科研计划项目（201761）摘要：地黄叶总苷已被开发为国家二类新药，在慢性肾脏病治疗上的应用越来越广泛。

地黄叶总苷具有抗炎症、抗氧化应激等作用，在慢性肾小球肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病等疾病中显示出一定疗效，可以降低蛋白尿，升高血清白蛋白水平，减轻炎症反应，发挥肾脏保护功能。

本文主要综述地黄叶总苷对慢性肾脏病的药理作用及其机制。

Abstract: Total Saponins from leaves of Rehmannia glutinosa (TLR) has been developed as a second class new drug in China, and has been widely used in the treatment of chronic kidney disease. TLR have anti-inflammatory and anti-oxidation effect, and has certain curative effects in chronic glomerulonephritis, nephrotic syndrome, diabetic nephropathy. It can reduce proteinuria, increase serum albumin level, reduce inflammatory reaction, and play a protective role in kidney. In this paper, we reviewed the pharmacological effects and mechanism of TLR on chronic kidney disease.关键词：地黄叶总苷；肾小球肾炎；糖尿病肾病；毛蕊花糖苷；Keywords:Total Saponins from leaves of Rehmannia glutinosa; glomerulonephritis; diabetic nephropathy; Acteoside;1.地黄叶总苷简介地黄（Rehmannia glutinosa）为玄参科（Scrophulariaceae）植物的新鲜或干燥块根，有超过1000年的药用历史，具有很好的药用价值，具有滋阴补肾，凉血活血的功效，地黄在解热，降血糖，降血压，抗炎症，抗衰老，抗肿瘤等方面具有一定的作用。

慢性肾脏病3-5期患者蛋白结合类尿毒症毒素的研究

慢性肾脏病3-5期患者蛋白结合类尿毒症毒素的探究摘要：本文旨在探讨。

起首，阐述了蛋白结合类尿毒症毒素的种类和作用机制。

接着，介绍了慢性肾脏病的临床表现、病因和发病机制，并详尽描述了慢性肾脏病的3-5期患者的特点。

在此基础上，分析了蛋白结合类尿毒症毒素在慢性肾脏病3-5期患者中的作用及其相关探究效果。

最后，对于慢性肾脏病3-5期患者的蛋白结合类尿毒症毒素治疗进行了展望，并提出个人的沉思。

关键词：慢性肾脏病；蛋白结合类尿毒症毒素；3-5期；作用机制；治疗一、引言慢性肾脏病（Chronic kidney disease, CKD）是指肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）持续低于60mL/min/1.73 m^2 或肾功能损害标志物（kidney injury molecule-1, KIM-1）出现超过三个月的一系列疾病。

CKD通常是由糖尿病、高血压、多囊肾等疾病的长期诱导引起的（Jiang et al., 2016）。

随着CKD病程的进展，伴随着各种临床症状和并发症的出现，其中尿毒症是CKD患者最常见的并发症之一。

临床上将CKD分为5个阶段，其中CKD3-5期患者的代谢毒物和蛋白代谢产物积累严峻，会引起一系列不良反应，并进一步恶化慢性肾脏病的进程（Faul et al., 2011）。

CKD患者的尿毒症是其病情恶化的关键因素，而蛋白结合类尿毒症毒素则是引起尿毒症的主要代谢产物之一。

蛋白结合类尿毒症毒素是指那些大分子的、高蛋白结合率的代谢废物，通常由蛋白质分解而产生，并在机体内积累。

除造成尿毒症以外，蛋白结合类尿毒症毒素还可引起多种生理和病理反应（Li et al., 2017）。

因此，探究CKD患者蛋白结合类尿毒症毒素对机体的影响对于治疗CKD具有分外重要的意义。

本文回顾了已有的探究效果，详尽谈论了进展，并对慢性肾脏病患者蛋白结合类尿毒症毒素治疗的进步进行了展望。

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中国血液净化2019年9月第18卷第9期ChinJBloodPurif,September,2019,Vol.18,No.9·综述·

肠道微生物菌群与慢性肾脏病的研究进展王小琪1李忠心1

中图分类号：R692.5文献标识码：Adoi:10.3969/j.issn.1671-4091.2019.09.017

肠道微生物群与宿主一直互利共存的，并在宿主的新陈代谢中扮演着重要角色。正常肠道微生物群以营养、代谢、生理和免疫功能等多方面影响着人体健康，而肠道微生物群菌群失调参与多种疾病的发生发展，如肥胖、2型糖尿病、炎症性肠病、心血管疾病等。目前越来越多的证据表明，肠道菌群失调参与了导致慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)的进展以及并发症的发生，而补充益生菌可能对CKD患者具有潜在的收益，本文就肠道微生物菌群与CKD的关系，综述如下。1肠道微生物群人类的肠道具有极为复杂的生态环境，栖息着大约30属500多种细菌，超过1013的微生物细胞构成了肠道微生物群，即肠道菌群。通常成人的肠道中存在2种优势菌群，厚壁菌门和拟杆菌；其他的一些放线菌、变形菌则占较少的比例[1]。每种细菌在肠壁的特定位置定植，不同的细菌沿着肠道有不同的分布。肠道菌群的功能多样，甚至可以被认为是一个具有代谢活性的内生“器官”，在疾病的诊断、治疗和预防等诸多方面具有重要作用。1.1参与宿主代谢及免疫调控生理状态下，肠道菌群参与了那些宿主不能独立完成的代谢活动，如代谢不易消化的植物多糖，合成特定的维生素，转化结合胆汁酸，降解草酸盐等[2]。更为重要的是，肠道菌群促进了免疫系统的发展与成熟，并降低了食物和环境抗体诱发的过敏反应[3]。机体处于应激状态时去甲肾上腺素的释放会使致病性革兰氏阴性细菌的数量和种类增加。1.2构建肠道上皮屏障肠上皮细胞是指位于固有层表面的单层柱状上皮细胞，位于肠腔与固有层间，这些柱状上皮通过紧密连接结合在一起，构成肠道上皮屏障，对抗体和病原体的转移具有隔离作用。在良好的健康状况下，肠道屏障非常有效，肠腔内的一侧被肠道细菌大量繁殖，而基底外侧则保持无菌状态。共生的肠道微生物通过多种机制维持肠道功能的完整性，包括①恢复并维持紧密连接的蛋白结构；②诱导上皮细胞的热休克蛋白；③与致病菌竞争结合肠道上皮细胞；④分泌抗菌肽[4]。另一方面，肠道菌群通过降低肠道内炎症反应来维持肠上皮屏障。TOLL样受体(Toll-likereceptor,TLR)由模式识别受体家族组成，用于识别微生物的保守分子产物。肠道菌群通过细胞壁脂质酸激活TLR2来抑制肠道炎症，有效保护了紧密连接，从而强化了肠道屏障[5]。2CKD与肠道菌群最近，人们已经证明CKD的发生及发展与肠道微生物菌群失调有关，肠道微生物群和肾脏疾病可以相互影响，互为因果，微生物菌群失调会增加肾脏疾病的易感性，并加重肾脏疾病的进展；而肾功能恶化也会加剧肠道菌群失调。2.1肠道微生物菌群失调由于肠道微生物群可以很好地适应生物环境的变化，因此早期CKD的患者中就可以观察到肠道细菌的定量和定性发生变化。在早期CKD患者体内，小肠中的需氧菌和厌氧菌较正常人有所增加，而结肠内的变形菌、放线菌和厚壁菌属也有增加。在终末期肾病(end-stagerenaldisease，ESRD)患者中，十二指肠和空场的需氧菌和厌氧菌较正常人群均有明显升高，而乳杆菌和普雷沃氏菌的数量则明显减少。在透析人群的研究中发现，虽然在细菌总数上血液透析患者与普通人并无明显差异，但血液透析患者体内的需氧菌约为正常人的100倍，肠杆菌属、肠球菌属等明显增多；厌氧菌方面，血液透析患者体内的双歧杆菌含量明显下降，产气荚膜杆菌

基金项目：潞河医院中心实验平台建设研究(KJ2019CX001-09)作者单位：101199北京，1首都医科大学附属北京潞河医院肾病中心通讯作者:李忠心101199北京，1首都医科大学附属北京潞河医院肾病中心Email：lymtics0327@163.com

••646中国血液净化2019年9月第18卷第9期ChinJBloodPurif,September,2019,Vol.18,No.9则明显增加，因此ESRD患者发生难辨梭菌相关性腹泻的概率明显增高[6]。CKD引起肠道菌群失调的原因十分复杂。首先是CKD患者的饮食，饮食与肠道菌群生长代谢密切相关：很多研究表明低蛋白饮食本身便会导致肠道菌群失调，并且CKD患者为了减少钾的摄入而限制了水果和蔬菜的摄入，造成膳食纤维摄入不足，而膳食纤维是肠道菌群发酵的主要基质。其次，透析方式、磷结合剂使用、限制饮水、运动减少、营养不良、糖尿病、心力衰竭等合并症等也会造成肠道活动减弱。由于肠道活动减弱、肠壁水肿等原因，食物在近端肠管内发酵时间延长，影响远端肠道细菌对食物的利用，还会影响CKD患者对蛋白质的消化吸收。最后，肾功能损伤也会引起肠道局部微环境的改变。由于过多的尿素进入肠道，一些细菌表达的尿素酶将尿素进一步水解，产生大量氨气，影响肠道局部的pH值，而CKD患者频繁使用的药物，包括抗生素，口服铁剂、磷结合剂等均会改变肠道的微环境。2.2肠道屏障功能下降有研究发现，尿毒症大鼠体内的氮质血症、氧化应激明显升高，而且在大鼠的胃，空肠和回肠内，构成上皮细胞紧密连接的关键蛋白明显减少，也观察到细菌透过大鼠的肠壁移位到肠系膜淋巴结内。血液透析会导致周期性的肠道局部缺血，也会破坏肠道机械屏障[7]。另外，那些造成肠道菌群失调的因素也会导致CKD患者肠道通透性增加。肠道屏障功能下降导致了细菌片段通过肠壁易位。在过去的几年中，大量的研究表明，易位的细菌碎片在炎症反应、胰岛素抵抗、蛋白质-能量消耗和CKD的发展过程中扮演着重要的角色，并且是CKD中一个重要的非传统心血管疾病高危因素。2.3内毒素内毒素是一种磷脂，是革兰氏阴性细菌外膜的主要成分。内毒素源源不断的在肠腔内生成并通过依赖TLR4的途径转移进肠道毛细血管，被肝脏及单核巨噬细胞摄取并被清除。长期以来，肠道内毒素的易位一直被认为是CKD的系统性炎症的原因，近期研究表明亚临床的内毒素血症是造成CKD患者体内炎症反应的原因之一，也是一个强有力的独立死亡预测因子。循环中的内毒素结合了脂多糖结合蛋白(lipolysaccharidebindingprotein,LBP)，最终与TLR4形成复合物，并被CD14细胞固定识别。TLR4是一个传统的病原体相关分子，其激活会导致下游的级联炎症反应，而CD14是一种相对分子质量55000的通过糖基磷脂酰肌醇锚固于细胞膜的糖蛋白(mCD14)，也被认为是一种可溶性血清蛋白(sCD14)。研究表明，sCD14水平与肾功能衰退、心血管疾病和CKD患者的死亡率有关。除了炎症反应，内毒素还可以诱发和加重动脉粥样硬化。内毒素通过调节内皮细胞损伤、促进单核细胞聚集并向泡沫细胞转化、激活促凝系统等途径，在动脉粥样硬化的形成和进展中起到关键作用。LIJ等[8]的研究表明，肠道益生菌可减少巨噬细胞浸润、减少促炎细胞因子和趋化因子的表达，减轻血液循环和局部动脉粥样硬化斑块中的炎症反应，并改善载脂蛋白e基因缺陷小鼠的动脉粥样硬化，而高内毒素血症将抑制肠道益生菌的保护作用。在正常人群中，血内毒素处于较低水平，而在透析患者中，血内毒素水平明显升高，在腹膜透析患者中，血内毒素水平与血CRP以及白蛋白水平有显著的相关性，并与患者心血管事件的住院时间相关。在血液透析患者中，血内毒素水平与血CRP水平相关，是患者3年内死亡的独立预测因子[9]。也有研究表明，虽然血内毒素水平确实与CKD患者的死亡风险的增加有关，但当对心血管风险因素进行校正时差异便消失了，表明其对死亡率的影响是通过心血管效应调节的[10]。综合来看，内毒素可能会加重全身炎症反应，加速动脉粥样硬化，并会增加透析患者心血管疾病的发生率。另一方面，1篇对中国患者的研究发现高内毒素水平与腹膜透析患者更好的生存率相关，但原因并不明确[11]。这个矛盾的结果可能是因为血内毒素水平缺乏一种标准化的测量方法，或者是由于即使内毒素在体内被迅速清除仍遗留对机体的持续作用。在这方面，sCD14可能是体内内毒素负荷的一项有价值的指标。2.4肠道来源的尿毒症毒素机体摄入的蛋白质经肠道菌群发酵作用后产生了不同的有机代谢废物，称为尿毒症毒素，主要包括氨、胺、硫醇、酚类和吲哚类，在CKD患者中，肾功能丢失导致尿毒症毒素蓄积，从而引发全身炎症反应。其中研究较多的是硫酸吲哚酚(indoxyl-sul-fate，IS)和硫酸对甲酚(p-cresylsulfate，PCS)，二者均起源于结肠肠道细菌发酵，且不易被透析清除。研究表明，血中IS和PCS的浓度可以预测CKD的严重程度[12]，IS是潜在的血管毒性物质，可以激活内皮细胞损伤修复，并引起平滑肌细胞的增殖，并与血管硬化，动脉钙化和高心血管病死率相关[13]。在透析患者中，血清游离的IS水平与病死率相关。

••647中国血液净化2019年9月第18卷第9期ChinJBloodPurif,September,2019,Vol.18,No.9另外有证据表明，PCS会抑制内皮细胞黏附分子表达，主要是细胞黏附分子-1和血管细胞粘附分子的表达，造成内皮渗透性增加[14]。除此之外近期研究表明，氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide，TMAO)作为一种肠道菌群代谢产物，会造成内皮的损伤[15]，并对正常人群以及CKD患者心血管疾病(cardiovas-culardisease，CVD)的发生可能有促进作用[16]。因此，肠道产生的尿毒症毒素会导致CKD和CVD的进展。3应用益生菌治疗CKD目前还缺乏对应用益生菌治疗CKD的高质量RCT研究，大多数研究着眼于益生菌对血清学指标、细胞因子等替代终点的影响,而关于益生菌与CKD患者心血管并发症的发生、患者死亡率的相关研究较少，因此，现阶段还不足以证明广泛应用益生菌于CKD患者是有益的。由于尿毒症毒素主要是由蛋白质降解产生的，不能被低蛋白饮食所完全阻断，因此应用益生菌干预肠道微生物菌群有助于减少尿毒症毒素，尤其是IS和PCS。在血液透析患者中进行的几项RCT研究中发现，经过益生菌治疗后血清PCS的含量有所减少[17]，另一项则是降低了血清IS的水平。在近期1项涉及21名血液透析患者的RCT研究中发现，透析患者经益生菌补充治疗3月后，血浆TMAO较对照组并无显著下降[18]。此外，益生菌的配方及给药方式似乎很重要。事实上，与接受常规胶囊治疗的透析患者相比，只有那些接受高剂量的肠溶无缝益生菌胶囊治疗的患者的血尿毒症毒素水平有所下降；此外，益生菌与益生菌相结合也有可能增加共生体和益生菌的增殖，而抗生素的应用可能会减少益生菌的收益[19]。由于临床试验的质量普遍较差，因此益生菌补充剂能否抑制尿毒症毒素的合成，并能改善CKD患者的预后尚无定论。除了上述研究外，另一部分研究涉及益生菌与炎症反应。1项涉及腹膜透析患者的RCT研究中发现，服用益生菌胶囊6个月可以有效地降低患者血清肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)的水平[20]。另一项研究则表明，在服用了12周的益生菌补充剂后血液透析患者体内C反应蛋白(Creac-tiveprotein，CRP)有下降趋势，氧化应激相关指标有所改善[21]。然而，在另外一些涉及透析及透析前期患者的研究中，补充益生菌并未发现炎症指标下降[19]。由于益生菌补充具有潜在的收益，许多研究推测益生菌补充可能改善患者的肾脏功能。然而，在相关研究中只使用了诸如血肌酐、尿素氮等间接标记，并没有使用像菊粉这样的金标准来进行肾小球滤过率的评估；而血肌酐、尿素可以直接经由益生菌降解，故难以反应肾脏功能的改善。另外，试验过程中还应强调益生菌的使用限制，尽管随机对照试验中并无风险增加的证据，但罕见的不良事件很难评估，目前的文献并没有很好地阐述关于益生菌补充治疗的安全性问题。特别是在严重免疫缺陷的患者中，益生菌应用还存在禁忌。最后为了提升研究的可比性及安全性，在益生菌有关的研究中应严格限制饮食，选择适当的益生菌菌株及剂量。4总结肠道菌群的功能多样，它参与了宿主代谢、免疫调控及构建肠道上皮屏障，在疾病的诊断、治疗和预防等诸多方面具有重要作用。在CKD患者中，低纤维饮食、各种药物的应用、水肿及肠道缺血等多种因素会诱发加重肠道菌群失调，肠道上皮屏障功能下降；而肠道菌群失调会使CKD患者体内内毒素水平增加以及尿毒症毒素蓄积，引起持续的炎症反应，诱发和加重动脉粥样硬化，造成肾脏疾病的进展，并增加患者的心血管合并症的发生率，二者互为因果。虽然肠道菌群失调在CKD的发生发展中起到了重要作用，但关于应用益生菌治疗CKD尚缺乏高质量的RCT研究，益生菌补充是否存在临床收益尚无定论，另外，在后续研究中，益生菌补充的安全性也需要重点关注。