维吾尔药新药治疗湿疹临床研究
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维吾尔药新药治疗湿疹临床研究
技术指导原则（试行）
一、概述
湿疹（Eczema）是一种常见的由多种内外因素引起的表皮及真皮浅层的炎症性皮肤病。临床上急性期皮损以丘疱疹为主，有渗出倾向，慢性期以苔藓样变为主。具有对称性、渗出性、瘙痒性、多形性和复发性等特点，以皮疹多样性、对称分布、剧烈瘙痒反复发作、有渗出倾向、易演变成慢性为特征。其可发生于任何年龄，任何部位，任何季节，但常在冬季复发或加剧。湿疹在维吾尔医属“库巴依热体肤”范畴，其维吾尔医学名为“水疮病”。维吾尔医认为，机体内外因素使肝脏的自然力下降，所生成体液的量发生变化，继而使机体自然力及体液之间的相辅相成功能失调，当超出人体自我调节功能范围时而导致湿疹。临床上常见由异常血液质、紫色胆液质、咸性粘液质、异常黑胆质所致。
本指导原则的内容只是技术评审部门和业内专家目前较为一致的看法和认识，除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，具体实践中如果有与本指导原则不一致的地方，只要有充分的科学证据说明其临床试验的科学性、合理性，也同样获得认可。同时，随着医学科学和医疗实践的
发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新，因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，
本指导原则旨在用于指导维吾尔药新药治疗湿疹临床研究的试验设计。需要特别说明的是，本指导原则不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点和试验目的的临床试验设计。研究者应根据试验药物的维吾尔医组方特点、临床试验目的，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计与实施临床试验，以便客观评价维吾尔药新药治疗湿疹的有效性与安全性。
二、临床试验要点
维吾尔药新药临床试验需根据立题依据和目的，确定临床定位，制定药物的临床试验计划，明确不同阶段的临床试验目的而制定相应的临床试验方案，各期临床试验之间应进行合理衔接和有效地推进，依据前期研究获得信息来设计下一期的临床试验，并根据不同阶段的临床试验研究结果不断地进行风险/受益评估，尽可能在早期淘汰毒性大、风险高或无效的药物，以控制药物研发风险。
维吾尔药有效成份、有效部位的制剂需进行维吾尔医辩
证分型、剂量探索等研究，应采取最新、公认的维吾尔医辩证分型研究设计方法，为Ⅲ期确证性研究提供依据。需注意组方合理，处方与致病体液型相对应。
湿疹临床易诊断，治疗困难，易复发，其病因病机尚不十分清楚。长期的临床实践证明，维吾尔药治疗湿疹有独到之处和特色优势，积累了丰富的实践经验和成果。采取成熟及清除疗法、内服药物疗法、外用药物疗法和非药物疗法等综合治疗方法及其技术，其疗效显著。
临床治疗湿疹首先确定临床分期（急性期、亚急性期和慢性期），而后确定临床试验目的。根据试验目的，其临床定位主要是缓解瘙痒，待症状减轻后通过延缓和减轻发作时间与程度，恢复并加强皮肤的屏障功能，使皮损恢复到正常。一般情况下临床试验疗程急性期为15天，慢性期为30天，门诊或住院治疗。
基于维吾尔医药理论及试验用药，对成熟剂、清除剂的使用考虑确定属于以下哪一种情况再进行严谨的临床试验设计，在临床方案中详细说明：第一种为不需要使用成熟剂、清除剂；第二种为试验药与成熟剂、清除剂同时使用；第三种为试验药物须在成熟剂、清除剂使用完之后再使用。按照统计学原理，第三种情况可采用两阶段随机法，即第一阶段标准治疗（给予口服成熟剂、清除剂）结束后，观察结果再随机分组继续进行临床试验。
（一）诊断标准
1. 西医诊断标准
本病的西医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准制定。诊断湿疹可参考中华医学会发布的《临床诊治指南：皮肤病与性病分册》（2006年）。
2. 维医证侯诊断标准
维吾尔药新药临床试验中维吾尔医证候的选择应符合方证对应的基本原则，证候诊断标准根据最新的相关标准制定。亦可根据维吾尔药物的特点、目标适应症特点，依据维吾尔医理论自行制定，但应提供科学性、合理性依据，并具有临床实际可操作性。
3. 量化标准
（1）主要疗效指标：皮损形态、皮损面积、瘙痒等单项疗效指标。瘙痒面积，瘙痒程度、持续时间、发作频率、瘙痒缓解期，瘙痒对睡眠及工作的影响，以及用药后变化。记录皮疹面积、形态、性质、颜色变化情况，并对皮损进行观察照相。
（2）维吾尔医证侯评价：以治疗前后维吾尔医证侯、症状转化指数，评价其辩证分型及其患者内环境的变化情况。
（二）受试者选择
1. 纳入标准
（1）符合湿疹西医诊断标准的患者。
（2）符合湿疹维吾尔医诊断标准的患者。
（3）确定临床分期（临床试验应将急性期、亚急性期和慢性期分开）。
（4）18岁以上成年人进行试验。
（5）知情同意，志愿受试。
2. 排除标准
根据试验药物的特点、目标适应症及其有效性、安全性及伦理学等因素合理制定排除标准。
（1）结核、肿瘤或其他基础疾病。
（2）合并严重的心功能不全、肝、肾系统等严重原发性疾病（注：肝功能ALT、AST超过正常值范围上限2倍，Cr超出正常值上限范围）。
（3）近2周内服过类固醇药物,和/或1周内服过维甲酸类药物或外用过类固醇制剂。
（4）计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女。
（5）怀疑或确有酒精、药物滥用病史。
（6）过敏体质（对2种以上食物或药物过敏者），或对本诊疗方案中药物成分过敏者。
（7）根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动、精神障碍、沟通困难等研究者认为不适宜参加本次临床试验者。
（8）近1个月内参加过其它药物临床研究或正在参加其它临床试验者。
（三）退出/中止标准
1. 受试者的退出
根据湿疹的疾病特点，制定退出试验标准和紧急处理措施。试验开始前，申请人应拟定病情恶化时是否决定受试者退出的具体标准。
（1）出现严重不良事件，根据医生判断应停止该病例临床研究者。
（2）研究中病情加重，或研究中出现了其它影响研究观察的病证，根据医生判断应该停止临床研究者，作无效病例处理。
（3）临床研究方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应。
（4）受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出临床试验的要求者；或虽未提出退出临床试验，但不再接受药物或检测而失访者。
（5）对脱落的受试者，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。
除上述情况应全面考虑受试者应退出试验的各种不可预测的情况，同时与研究者讨论核准。对因过敏或其它不良
反应、治疗无效而退出临床试验者，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。脱落病例均应妥善保存有关研究资料，既作留档，又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析。
2. 试验的中止
临床试验中发现药物治疗效果太差甚至无效，不具有临床价值；或临床试验中发生严重安全性问题等，应及时中止试验。
（四）对照选择
在符合医学伦理学原则的前提下，应按照试验设计的要求选择。应尽量进行安慰剂对照试验，安慰剂应与受试药物完全一致（包括外观、大小、颜色、重量、气味等）。可采用加载试验设计，即基于基础治疗的安慰剂对照，基础治疗试验组和安慰剂组的剂量应保持完全一致。
在选择化学药或中成药作为对照药时，在适应病种上应具有可比性。在双盲试验中，阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时，可采取双模拟方法进行双盲设计。如果选择阳性药物对照时，阳性药物应具有充分的临床有效性证据；还应考虑试验药物与阳性药物在功能主治、维吾尔医辩证分型上的可比性。若采用等效或非劣效设计，界值的确定应该有充分依据。
（五）疗程与有效性指标观测时点设计
根据前期探索性临床试验结果、临床试验目的，试验药物特点和给药途径，发病时间、发病部位等选择合理的疗程和观测时点。一般研究急性期疗程为15天，慢性期为30天，门诊或住院治疗，并设计科学的随访表进行随访。研究者应在试验前、治疗中、试验结束后观察并记录湿疹患者的皮疹面积、形态、性质、颜色变化情况，还有治疗前后维吾尔医症状、证候变化的评价。
（六）有效性评价
本病的有效性评价标准可参考中华医学会《临床诊疗指南—皮肤病与性病分册》（2006年）。
主要疗效指标：皮损形态、皮损面积、瘙痒等单项疗效指标。包括瘙痒面积，瘙痒程度、持续时间、发作频率、瘙痒缓解期，瘙痒对睡眠及工作的影响，以及用药后变化等。应记录皮疹面积、形态、性质、颜色变化情况，并对皮损进行观察照相。
次要疗效指标：次症变化情况如皮肤的其它症状、全身症及维吾尔医症候、症状等。
（七）安全性评价
观察记录一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压）、血、尿、便常规、血钙、血磷、肝功能、肾功能和心电图等安全性指标。
应根据临床试验目的、试验药物的处方组成、工艺、临
床前药理毒理研究结果、既往临床实践经验、早期临床试验结果，以及适应症特点、受试人群特点等选择或增加必要的、有针对性的、敏感性高的安全性检测指标。同时，设计合理的安全性指标检测时点，检测时点的具体设置参照相关指导原则。
常规安全性实验室检测时间间隔一般不应大于3个月，维吾尔药有效成份、有效部位的制剂常规检测时间间隔不应大于1个月；即使没有潜在的肝损害风险及前期的肝损害信号，推荐肝功能基本检测项目也至少应包括ALT、AST、TBIL（当TBIL增高时，应追查直接和间接胆红素）、ALP和GGT。
同时应特别注意对心功能、肾功能的监测，选择相应的安全性指标及合理的检测时点。心脏功能相关检测指标：十二导联心电图（需常规观察ST—T改变、病理性Q波、各种心律失常、QT/QTc间期）。肾功能相关检测指标：尿常规及尿沉渣镜检、微量白蛋白尿（推荐使用即刻尿白蛋白与尿肌酐的比值，UACR）、Scr和/或eGFR（推荐使用简化MDRD公式或CKD—EPI公式）、尿NAG酶。
临床试验期间着重观察可预期的不良反应，并应注意随时观察和记录非预期的不良反应。试验过程中若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察受试者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因。如有必要及时增加其他相关的安全性检测指标以判断受试者的转归、与药物的相关性。
