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Peroxisomal Proliferator-activated Receptor-alpha-Inhibition of Endothelial Cell Proliferation and T

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PeroxisomalProliferator-activatedReceptor-␣-dependent

InhibitionofEndothelialCellProliferationandTumorigenesis*

Receivedforpublication,February16,2007,andinrevisedform,March26,2007Published,JBCPapersinPress,April3,2007,DOI10.1074/jbc.M701429200

AmbraPozzi‡§¶,MariaRaquelIbanez‡,ArnaldoE.Gatica‡,ShilinYang‡,ShouzuoWei‡,ShaojunMei‡,JohnR.Falckʈ,andJorgeH.Capdevila‡**1

FromtheDepartmentsof‡Medicine,§CancerBiology,and**Biochemistry,VanderbiltUniversityMedicalCenter,Nashville,Tennessee37232,the¶VeteransAffairsHospital,Nashville,Tennessee37212,andtheʈDepartmentofBiochemistry,UniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter,Dallas,Texas75390

Theperoxisomalproliferator-activatednuclearreceptor-␣

(PPAR␣),thetargetformosthypolipidemicdrugsincurrent

clinicaluse,regulatesthetranscriptionofgenesinvolvedinlipid

metabolismandtransport,andenergyhomeostasis.More

recently,PPAR␣anditsligandshavebeenimplicatedininflam-

matoryresponsesandtheregulationofcellproliferation.

PPAR␣alsoregulatestheexpressionofCyp4afattyacid␻-hy-

droxylasesandCyp2carachidonicacidepoxygenasegenes.To

studytheroleofthePPAR␣receptorandofitsCyp2cepoxyge-

nasegenetargetintumorigenesis,wetreatedmiceinjectedwith

tumorcellswithWy-14,643,aPPAR␣-selectiveligand.Com-

paredwithuntreatedcontrols,Wy-14643-treatedanimals

showedmarkedreductionsintumorgrowthandvasculariza-

tion,whichwereaccompaniedbydecreasesintheplasmalevels

ofpro-angiogenicepoxygenasemetabolites(EETs),hepaticEET

biosynthesis,andCyp2cepoxygenaseexpression.Allthese

Wy-14643-inducedresponseswereabsentinPPAR␣؊/؊mice

andarethusPPAR␣-mediated.Primaryculturesofmouselung

endothelialcellstreatedwithWy-14643showedreductionsin

cellproliferationandintheformationofcapillary-likestruc-

tures.Theseeffectswereabsentincellsobtainedfrom

PPRA␣؊/؊miceandreversedbytheadditionofEETs.These

resultsidentifyimportantanti-angiogenicandanti-tumori-

genicrolesforPPAR␣,characterizethecontributionofits

Cyp2cepoxygenasesgenetargettotheseresponses,andsuggest

potentialanti-cancerrolesforthisnuclearreceptoranditsligands.

Theperoxisomalproliferatoractivatednuclearreceptors

(PPARs),2namelyPPAR␣,PPAR␤/␦,andPPAR␥,regulatethe

transcriptionofseveralgenesinvolvedinlipidmetabolism,aswellasenergyutilizationandstorage(1–4).PPAR␥is

expressedmostlyintheadiposetissue,whereitcontrolsgenes

involvedinadipogenesis(2),PPAR␦isubiquitouslyexpressed

andregulateslipolyticfunctionsinseveralextrahepatictissues.

PPAR␣ispredominantlyexpressedinliver,kidney,heart,and

vasculartissues(2–4)andcontrolsexpressionoflipolyticgenes

andmembersofthecytochromeP450(P450)CYP4Aand-2C

genesubfamiliesoffattyacidmonooxygenases(5–7).PPAR␣is

atargetforfibrates(8),aclassofsyntheticPPAR␣ligandsthat

areclinicallyeffectivehypolipidemicagentswithlimitedside

effects(9–11).Therecognitionthatthesenuclearreceptors

regulatetheexpressionofgenesassociatedwithdiseasessuch

asobesity,diabetes,inflammation,andcancerhasraised

intenseinterestinthestudyoftheirgenetargets,signaling

mechanisms,aswellastheirphysiologicalandpathophysiolog-

icalroles.RecentstudiesindicatethatPPAR␣andPPAR␥

ligandsregulateendothelialcellgrowth,migration,andangio-

genesis(12–15)andinfluencetheprogressionofvascular

inflammationandtumorigenesis(16–18).Inthisregard,pro-

andanti-tumorigenicactivitieshavebeendescribedforPPAR␣

anditsligands.Inrodents,extendedexposuretofibratescauses

PPAR␣-mediatedliverhypertrophyandhepatocarcinomas(1,

19),howevertheseeffectshavenotbeenobservedinhumans,

evenafterextendeduse(19).Onotherhand,PPAR␣ligands

decreaseintestinalpolypformationinApc-deficientmice(18),

andinhibitvascularsmoothmusclecellproliferationbypro-

motingtheexpressionofthetumorsuppressorp16gene(16).

TheCYP2CepoxygenasebranchoftheP450arachidonic

acid(AA)monooxgenasescatalyzestheepoxidationofarachi-

donicacid(AA)to5,6-,8,9-,11,12-,and14,15-epoxyeicosatrie-

noicacids(EETs)(20,21).Thepresenceofendogenouspoolsof

epoxyeicosatrienoicacids(EETs)inhumanandrodentorgans

andplasma(20)andtheirbiosynthesisbyendothelialcellsiso-

latedfromvariousvascularbeds(21)havebeendocumented.

NumerousstudieshavecharacterizedtheEETsaspowerful

mitogensandpro-angiogeniclipids(22–24)andsuggested

rolesfortheminthepathophysiologyofinflammation(25)and

cancer(26).Morerecently,mouseCyp2c44wasidentifiedasan

endothelialAAepoxygenase,andits5,6-and8,9-EETmetabo-

liteswereshowntohaveinvivoangiogenicproperties(24).In

ratandmouseliver,thetranscriptionofseveralCYP2C

AA*ThisworkwassupportedbyNationalInstitutesofHealthGrantsR01-CA94849(toA.P.),R01-DK74359(toA.P.),R01-GM37922(toJ.H.C.),R01-GM31278(toJ.R.F.),P01-DK38226(toJ.C.H.andJ.R.F.),theRobertA.WelchFoundation(toJ.R.F.),andbyVanderbiltUniversityMassSpectrom-etryCenter,supportedinpartbyCancerCenterGrantCA-68485.Thecostsofpublicationofthisarticleweredefrayedinpartbythepaymentofpagecharges.Thisarticlemustthereforebeherebymarked“advertisement”inaccordancewith18U.S.C.Section1734solelytoindicatethisfact.1Towhomcorrespondenceshouldbeaddressed:Dept.ofMedicine,VanderbiltUniversityMedicalSchool,MedicalCenterNorthS-3223,Nashville,TN37232.Tel.:615-322-4968;Fax:615-343-4704;E-mail:jorge.capdevila@vanderbilt.edu.2Theabbreviationsusedare:PPAR,peroxisomalproliferatoractivatednuclearreceptor;AA,arachidonicacid;EET,epoxyeicosatrienoicacids;DHETs,dihydroxyeicosatrienoicacids;Cyp2candCyp4A,membersof

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调节高密度脂蛋白药物研究进展

调节高密度脂蛋白药物研究进展

调节高密度脂蛋白药物研究进展

李勤凯;尹卫东

【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》

【年(卷),期】2004(9)8

【摘 要】动脉粥样硬化 (atherosclerosis ,AS)是许多心血管疾病的主要病理基础之一 ,提高高密度脂蛋白水平具有显著的抗AS作用 ,该类药物的作用机制包括 :胆固醇酯转运蛋白 (cholesterolestertransferpro tein ,CETP)抑制剂、过氧化体增殖物激活型受体(peroxisomalproliferator activatedreceptors ,PPARs)激动剂、肝脏X活化受体 (liverX activatedreceptor,LXR)激动剂、法尼酯衍生物X受体

(farnesoidXre ceptor,FXR)拮抗剂 激动剂、脂蛋白脂酶 (lipoproteinlipase ,LPL)活化剂、烟酸类、苯妥英、卵磷脂胆固醇酰基转移酶

(lecin :cholesterolacyltransferase ,LCAT)活化剂等 ,本文回顾性地介绍了升高高密度脂蛋白的药物及其进展 ,包括临床及临床前期药物及其作用机制。

【总页数】4页(P841-844)

【关键词】高密度脂蛋白;动脉粥样硬化;心血管疾病;载脂蛋白;胆固醇酯转运蛋白;过氧化体增殖物激活型受体;脂蛋白脂酶

【作 者】李勤凯;尹卫东

【作者单位】南华大学生命科学与技术学院

【正文语种】中 文

【中图分类】R972.6;R969 【相关文献】

1.调节高密度脂蛋白药物研究的新进展 [J], 王兆宏;李艳芳

2.调节高密度脂蛋白胆固醇的药物研究进展 [J], 闫丽荣;李一石

3.调节高密度脂蛋白药物的研究进展 [J], 虞燕霞;陈伯文;尚尔宁;殷江临

4.调节高密度脂蛋白治疗的研究进展 [J], 李薇

5.新型药物载体高密度脂蛋白的研究进展 [J], 骆芙瑶;韩嘉艺;陈立江;

过氧化物酶体增殖物激活受体的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体的作用

- 1 - 过氧化物酶体增殖物激活受体的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类核受体，能够通过与类固醇、甘油三酯和血糖等物质结合，调节脂肪代谢和糖代谢。

PPARs有三种亚型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，它们在不同组织中的表达量和功能有所不同。PPARα主要参与脂肪氧化代谢，PPARγ参与脂肪细胞生成和糖代谢，而PPARβ/δ则在多种生理过程中发挥作用。

PPARs的激动剂有很多，其中包括一些药物和天然物质。例如，类胰岛素增敏剂和降糖药物噻唑烷二酮类可以激活PPARγ，而肾上腺素能类药物和一些天然物质如芦丁和黄酮类物质可以激活PPARα。

PPARs的作用涉及到许多生理过程，包括脂肪酸氧化、胆固醇代谢、炎症反应、肿瘤生长和分化等。因此，PPARs被认为是治疗肥胖症、心血管疾病、糖尿病、癌症等疾病的潜在靶点。

虽然PPARs的激动剂被广泛应用于临床治疗，但其作用机制仍有待深入研究。未来的研究将继续探索PPARs在生理和病理过程中的作用机制，以及开发更安全、有效的PPARs激动剂。

过氧化物酶体反式-2-烯酰基-coa还原酶

过氧化物酶体反式-2-烯酰基-coa还原酶

过氧化物酶体反式-2-烯酰基-coa还原酶

过氧化物酶体反式-2-烯酰基-coa还原酶（peroxisomal trans-2-enoyl-CoA reductase，简称TER）是一种存在于

过氧化物酶体中的酶，参与非常长链脂肪酸的β-氧化代谢。本文将介绍TER的结构、功能、调控和生理意义，以

及与人类疾病的关联。

TER的结构

TER是一种单亚基蛋白，分子量约为34 kDa，含有308个氨基酸残基。TER的N端有一个过氧化物酶体定位信号（PTS1），由三个氨基酸组成（SKL），负责将TER从细胞质转运到过氧化物酶体中。TER的C端有一个催化

域，含有一个保守的NADPH结合位点和一个底物结合位点。TER的三维结构尚未被解析，但根据同源建模，推

测TER属于短链脱氢酶/还原酶（SDR）家族，具有一个典型的Rossmann折叠结构。

TER的功能

TER的主要功能是将反式-2-烯酰基-coa还原为直链脂肪酰基-coa，作为过氧化物酶体β-氧化的第一步反应。过氧化物酶体β-氧化是一种降解非常长链脂肪酸（VLCFA）和支链脂肪酸（BCFA）的途径，主要发生在过氧化物酶

体中。VLCFA和BCFA首先被活化为相应的脂肪酰基-coa，然后被TER还原为直链脂肪酰基-coa，接着被水解为

乙酰基-coa和较短的脂肪酰基-coa，最后被转运到线粒体中进一步代谢。

TER使用NADPH作为还原剂，将反式-2-烯键还原为单键。这一步反应是过氧化物酶体β-氧化的限速步骤，也是与线粒体β-氧化不同的关键步骤。线粒体β-氧化使用FAD作为辅因子，将直链脂肪酰基-coa氧化为反式-2-烯酰

基-coa，并产生FADH2。因此，TER实际上是逆转了线粒体β-氧化的第一步反应。

TER的调控

TER的表达和活性受到多种因素的调控，包括营养状态、激素水平、信号通路和转录因子等。一般来说，当细胞需要利用VLCFA和BCFA作为能量来源时，TER会被上调；当细胞有足够的能量供应时，TER会被下调。

牙囊细胞及其在牙周组织再生中的应用

牙囊细胞及其在牙周组织再生中的应用

牙囊细胞及其在牙周组织再生中的应用

杨洋;徐燕

【摘 要】Derived from ectodermal mesenchyme, dental follicle cells(DFCs)

are periodontal tissue precursor cells that exhibit heterogeneity and

multilineage differentiation potential through osteogenic, cementogenic,

chondrogenic, adipogenic, and neurogenic differentiation. DFCs are

extensively used for periodontal tissue regeneration, because they can be

easily harvested from the attached dental follicles, which are separated

from the calcified teeth after the impacted third molar extractions. DFCs

are suitable seeding cells that can be combined with scaffold to generate

periodontal-like tissues and can be co-cultured with other seeding cells or

provide microenvironments favorable for tissue regeneration.%牙囊细胞(DFC)来源于外胚间充质,是牙周组织的前体细胞,具有异质性和多向分化的潜能,可以成骨、成牙骨质、成软骨、成脂和成神经向分化.DFC可通过组织块法、酶消化法或两者结合的方法获得,可通过细胞形态鉴定、透射电镜观察和细胞表面特异性标志物检测鉴定,其增殖能力较强.DFC既可以作为种子细胞,复合支架材料形成类似牙周组织的相关结构,也可与其他种子细胞共培养或利用其条件培养液提供的微环境诱导其他种子细胞进行牙周组织的再生,因此在牙周组织再生方面具有广泛的应用前景.

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