肾上腺皮质癌的治疗研究进展
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·3776· E-mail:zgqkyx@·病例研究·肾上腺皮质癌一例报道并文献复习孙良学1*,陈林喜2,莫利才1【摘要】 肾上腺皮质癌在临床上少见,其预后较差,本文通过报道1例肾上腺皮质癌病历资料及复习相关文献,总结该疾病的诊断、手术方式及其他辅助治疗方案、预后,为临床上选择肾上腺皮质癌的诊疗方法提供参考。
【关键词】 肾上腺皮质癌;诊断;病例报告【中图分类号】 R 730.26 【文献标识码】 D DOI :10.12114/j.issn.1007-9572.2018.00.161孙良学,陈林喜,莫利才.肾上腺皮质癌一例报道并文献复习[J ].中国全科医学,2018,21(30):3776-3781.[ ]SUN L X ,CHEN L X ,MO L C.One case report and literature review of adrenocortical carcinoma [J ].Chinese GeneralPractice ,2018,21(30):3776-3781.One Case Report and Literature Review of Adrenocortical Carcinoma SUN Liangxue 1*,CHEN Linxi 2,MO Licai 11.Department of Urology ,Taizhou Hospital of Zhejiang Province ,Taizhou 317000,China 2.Department of Pathology ,Taizhou Hospital of Zhejiang Province ,Taizhou 317000,China*Correspondent author :SUN Liangxue ,Attending physician ;E-mail :sunlx7700@【Abstract 】 Adrenocortical carcinoma is a rare disease with poor prognosis.After retrospecting the history of a casediagnosed adrenocortical carcinoma and researching the literature related ,the author provide the reference of the way to heal Adrenocortical carcinoma ,by summarizing the diagnosis ,surgery method and other adjuvant therapeutic schedule of this disease.【Key words 】 Adrenocortical carcinoma ;Diagnosis ;Case reports固酮113 pg/ml (参考范围70~300 pg/ml ),术前监测血压控制在140/90 mm Hg 以下,血常规中红细胞计数4.06×1012/L 〔参考范围(4.30~5.80)×1012/L 〕、血红蛋白128 g/L (参考范围130~175 g/L ),纤维蛋白原5.05 g/L (参考范围2.00~4.00 g/L ),总胆红素2.2 μmol/L (参考范围3.4~20.5 μmol/L ),间接胆红素1.0 μmol/L (参考范围2.0~16.5 μmol/L ),三酰甘油1.78 mmol/L (参考范围<1.70 mmol/L ),HBsAg (+)、HBeAg (+),尿常规中细菌137/μl (参考范围<100/μl )、草酸钙结晶(++),便常规中隐血试验(+++),心电图提示窦性心动过缓,心率58次/min ,胸部X 线检查提示双肺间质性改变,心脏B 超提示主动脉瓣轻度反流,左室舒张功能减退,肾上腺CT 提示左侧肾上腺外侧支肿块,大小为2.9 cm ×1.5 cm ,边界清,密度不均,平扫值31 Hu ,增强后肿块明显不均匀强化,CT 值41~90 Hu ,与邻近组织分界清(见图1)。
肾上腺皮质癌的诊断与治疗(附7例报告)
曾进;周四维;章咏裳
【期刊名称】《临床泌尿外科杂志》
【年(卷),期】1999(14)9
【摘要】目的:提高肾上腺皮质癌的诊治水平。
方法:结合文献对7例肾上腺皮质癌的发病、临床表现、临床分期、诊断、治疗以及预后等进行讨论。
结果:原发性醛固酮增多症2例,库欣综合征4例,无症状性皮质癌1例。
结论:早期诊断、及时治疗对改善肾上腺皮质癌预后起决定性作用。
【总页数】3页(P397-399)
【关键词】肾上腺皮质肿瘤;醛固酮增多症;诊断;治疗
【作者】曾进;周四维;章咏裳
【作者单位】同济医科大学附属同济医院泌尿外科
【正文语种】中文
【中图分类】R736.6
【相关文献】
1.肾上腺皮质癌的诊断和治疗(附3例报告) [J], 谢锦来;李励献;罗立君
2.肾上腺皮质癌的诊断和治疗(附19例报告) [J], 彭杰;强万明;杨长海
3.肾上腺皮质癌的诊断与治疗(附19例报告) [J], 刘珍才;费翔
4.原发无功能性肾上腺皮质癌的诊断及治疗(附1例报告) [J], 路小欢;侯长浩;江柳
丹;顾闻宇;王光春;彭波;许礼发
5.成人肾上腺皮质癌的诊断和治疗(附16例报告) [J], 王栋;李长岭;马建辉;许秉责因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
肾上腺皮质肿瘤良恶性鉴别方法探究熊蔚蔚;郭菁;张成义;陈曦【摘要】肾上腺皮质肿瘤(Adrenocortical Tumor,ACT)是一种常见的肿瘤,存在于人体的内分泌系统中,并且是引发肾上腺皮质癌(Adrcnocortical Carcinoma,ACC)进而导致死亡的主要原因.经典的"Weiss系统"在诊断明确性上存在种种无法解决的问题,但随着科技水平的发展,人们开始探索新的途径来鉴别ACT的良恶性,于是开始有了影像学和分子生物学技术等特异性的检查方法,从而进一步增强了诊断的明确性.现通过对比的方式,探究肾上腺皮质肿瘤(Adrenocortical Tumor,ACT)影像学检查和分子生物学技术检查的结果,从而能更准确地鉴别其良恶性.%Adrenocortical Tumor(ACT) is one of common endocrine tumors and the main cause of Adrcnocortical Carcinoma(ACC)leading to death.There are lots of problems in the clarity of diagnosis that can not be solved in the application of the classic Weiss system.With the development of science and technology,people have begun to explorenew ways to identify whether an ACT is benign or malignant so that there some new specific methods now,such as imageology and molecular biology techniques,which can be used to further improve the clarity of ACT diagnosis.The results with the imageology and molecular biology techniques for the identification of the tumors are discussed in a comparative way so as to identify whether an ACT is benign or malignant.【期刊名称】《北华大学学报(自然科学版)》【年(卷),期】2011(012)006【总页数】5页(P669-673)【关键词】ACC;ACT;鉴别;影像学;分子生物学【作者】熊蔚蔚;郭菁;张成义;陈曦【作者单位】北华大学基础医学部,吉林吉林132013;吉林省前卫医院,吉林长春130012;北华大学药学院,吉林吉林132013;北华大学基础医学部,吉林吉林132013【正文语种】中文【中图分类】R736.6ACT是内分泌系统中常见的肿瘤,其恶性发展是演变为ACC的主要原因,ACC的发病率大约为(1~2)/100万,约占所有已知恶性肿瘤的0.02%[1].从全球范围内的统计数据来看,ACT 的整体发病率较低,再加上患者临床表现以及在微生物学上病理形态的非特异性,给ACC的诊断及治疗造成了较大困难[2-3].1984 年,Weiss等[4]对 43例ACT患者(含转移的和未转移的)通过对比的方式进行了组织学研究,由此发现了一系列良性和恶性ACT在组织学上的差异,基于Weiss等得出的结论,医学界逐步开始采用组织学特征对ACT的良恶性进行鉴别,这就是著名的“Weiss系统”.随着此系统在临床应用中的不断深入,研究者逐渐发现“Weiss系统”存在着一些难以克服的问题.首先,由于当时医学欠发达,构建“Weiss系统”时所选取的样本数太少,无法包括一些临床应用中出现的特例情况,其次,根据“Weiss系统”进行诊断的标准不明晰,在实际应用中还需依靠病理医生个人的主观判断作为确诊的依据,这样就缺乏了评判的客观性[5-6].针对这些问题,研究者们不断通过自己的实践经验对该系统做了一定的修改和补充,虽然这些改进使“Weiss系统”在诊断的明确性和实践性上有所提高,但是该系统本质上的缺憾却无法修补,所以在临床应用上仍然存在误诊和漏诊的问题,给患者的生命健康带来损失.随着医学技术的不断进步,人们开始利用影像学技术对该病进行诊断,但是由于技术等方面的原因,诊断率仍不能达到满意的水平.进入21世纪,科技水平日新月异,尤其是在生物技术领域的发展,许多学者提出了特异性鉴别肾上腺肿瘤良恶性的新方法,通过对新方法的探索来提高对ACT的诊断及治疗.1 影像学检查1.1 B 超B超能够很准确地发现ACT的存在,在发现ACT的准确率上可高达80% ~90%.B超是国内较早采用的诊断ACT的仪器,因为B超具有价格便宜,使用范围广泛,可重复性强等特点,所以一般医院均有配备,是早期仪器诊断的不二之选.使用B超进行ACT的检查还可以通过比较声像图的特点来确认是囊性肿瘤还是实质性肿瘤,同时还能检测邻近器官有无侵犯.正因为如此,B超检测作为ACT的常规检查手段而被广泛应用,但对肿瘤的定性诊断率并不高[7].1.2 CT继B 超之后进入ACT 检查领域的是CT 检查,由于CT 自身的特点,对0. 5 cm 以上的ACT 发现准确率在95% 以上,并且成像较B 超清晰,通过CT 检查可以准确定位ACT 的部位. 在实际临床应用中发现: ACT 的直径大于6 cm 并有局部侵犯时,在其他组织学检查配合下,如发现出血、坏死、钙化等特点时,就可以认定是恶性肿瘤[8].1.3 MRIMRI在检查ACT的准确性方面略高于CT,但是MRI在整体鉴别和诊断上是否比CT更优秀还有待进一步通过实践的检验.另外,MRI可以检查肿瘤对血管的侵袭情况,在这方面MRI要强于其他影像学检查方法,尤其是在检查下腔静脉、肾静脉和肾上腺静脉时还可以发现瘤栓,这对于治疗ACT有着重要意义[9].有研究学者通过比较肿瘤和肝脏在MRI中的信号强度比值,开发出了一套能够精确辨别肿瘤类型的方法,如在MRI的T2加权像上是低的信号值则表明可能是无功能的腺瘤,如果是中到高的信号强度则可能是原发性的ACC,如果信号强度极高则提示应注意是否为嗜铬细胞瘤.因此,MRI检查可以通过信号强弱很明确地鉴别肿瘤类型[10].2 分子生物学技术检查2.1 流式细胞学技术(FCM)流式细胞学技术可以显示被测细胞的DNA类型与细胞周期,还可检测其 DNA含量,并通过FCM技术来确定肿瘤细胞是否具有侵袭性.有研究者[11-12]认为:ACC中 DNA均为非整倍体,而良性的腺瘤为二倍体,因此,可通过此方法判别肿瘤的良恶性,同时在临床实践中也发现一些DNA含量为非整倍体的肿瘤同样为良性的,而一些恶性肿瘤却出现了二倍体的情况,因此此结论并不确切.Camuto等[13]指出,肿瘤的良恶性与其DNA是否是整倍体并不具有确切的联系,且病情预后及激素的异常分泌等与DNA是否为整倍体也无多大关系.这些研究表明:用DNA倍体数目区分ACT的良恶性并不完全可靠,流式细胞学技术的特异性检测方法还有待于探索.2.2 免疫组织化学技术(Immunohistochemistry)免疫组织化学技术是近几年发展较快的一种病理辅助诊断手段,该技术在大型医院已经得到了应用,特别是在对肿瘤良恶性鉴别上发挥着重要作用. 有学者应用了多种抗体来研究这项技术,比如Ki-67、cyclinDl、mdm-2、Bcl2、p16、p21、p27、p53、pRB、survivin、Topoisomerase IIα、人端粒酶反转录酶( hTERT) 、D11 及CK 等[14-16],从研究的结果来看,通过比较相应基因表达蛋白质产物的方法可以为肿瘤的判别提供一定的依据,比如vimentin( 波形蛋白) 的表达率如果偏高则很有可能为恶性肿瘤,与此同时,如果keratins( 角质素) 的表达率偏低则提示该肿瘤可能有侵袭性[17-18].另外一些研究也发现:Ki-67阳性细胞所占比例在临床应用中也有实际意义,如果Ki-67所占比例大于5%时,联合应用hTERT检查可以明确得知该肿瘤具有侵袭性或潜在恶性的生物学行为[19].p53基因是人体自身的一种抑制癌症基因,研究统计发现:有接近50%的人类恶性肿瘤的发生与p53基因异常或过度表达有关,但是由于ACT的特殊性,使得p53是否可以用于ACT的特异性诊断仍存在争议[20].Bemini等[21]对 ACT的研究表明:p53所表达的蛋白在ACT和肾上腺皮质正常组织中无表达,而在16例ACC中,有15例呈高表达.尽管如此,由于样本较少,不排除个体存在差异性,所以有不少学者并不同意以上观点.因此,找到一种或多种蛋白联合应用来作为特异性诊断ACT的指标,仍有许多工作需要完成.2.3 比较基因组杂交(Comparative Genomic Hybridization,CGH)CGH是1992年由Kallioniemi创立的一套全新的细胞遗传学分析方法,该方法旨在通过染色体层面对基因组进行分析,从而获取染色体中缺失或获得的元素,该方法具有快速准确的特征[22].通过现阶段在临床上的应用来看,只需要一次杂交实验,实验者就可以检测患者所有染色体的异常(包括缺失和获得)情况[23].而CGH方法用于肿瘤检测领域时间不长,从现在的研究数据来看,常见的染色体丢失是:1、2、3、6、9、17、18、22 号,染色体获得常见于:1、4、5、7、8、9、11、12、13、17、20 号.由此,有研究者推测,染色体的异常程度与肿瘤大小、良恶性以及扩散速度有关[24-26].针对 ACT,Kjellman[27]对22 例(8 例恶性,14 例良性)ACT 进行了检测,其中有6例中没检测到染色体变异现象,而这6例ACT肿瘤直径均未超过5 cm,由此可以通过检查染色体是否变异来判断肿瘤大小.另外一些研究者发现在ACC中,易发生基因获得的染色体比一般肿瘤少,为 4、5、7、12、14、19 号,其中19号染色体最易获得,易发生基因缺失的染色体也不尽相同,为 1、2、11、17 号[28-29].2.4 杂合性缺失(Loss of Heterozygosity,LOH)LOH是指一个基因位点上两个多态性的等位基因中的其中一个发生突变或缺失的现象.发生杂合性缺失的基因其转录正常蛋白质的功能也发生改变,在肿瘤细胞中,肿瘤抑制基因发生LOH而不表达相应的蛋白,致使肿瘤发生演变,因此LOH在肿瘤中尤其常见,这也提示检测细胞中是否有肿瘤抑制基因发生,LOH将会是一个检测肿瘤的重要标志[30].从研究中发现:肾上腺皮质恶性肿瘤中基因位点11ql3、7p13、11p15和17p13发生LOH的可能性很高,同时其等位基因也极易失衡,在这三个位点中17p13发生LOH与肿瘤表现出侵袭性有很大的关联.一项针对ACT患者的大样本研究也表明:7p13、11p15的LOH与肿瘤复发有关,而且与ACT相比,在ACC中的发生频率更高.另一项试验则显示:75% ~100%的 ACT具有11q13位点的LOH,因此联合检测以上位点的LOH有可能成为一个新的检测指标[31-34].还有研究表明:LOH在17p13、1lpl5及 IGF-II上提示肿瘤多倾向于恶性[35].2.5 基因芯片或DNA微阵列(Gene Chip)此技术是指在固相载体上有序的高密度的固定大量靶基因或寡核苷酸片段与探针杂交,通过激光共聚焦显微镜扫描,再用计算机系统将荧光信号转化成数字信号,并对转化出来的数字信号做出比较和检测.利用现代计算机高速运算能力可以同时分析上千种基因的翻译表达情况,从而实时监测肿瘤在发生过程中不同基因的变异情况,为肿瘤病理基因分类提供了一种便捷的方法.通过该方法对基因的实时监测可以发现早期肿瘤,尤其是在肿瘤相关基因的发现和肿瘤进展的诊断指标筛选中已经取得了丰硕成果[36].Slatcr等[37]利用基因芯片技术检测ACC、ACT及正常肾上腺组织,发现恶性ACT中大部分细胞的 IGF-II基因均过度表达.Thomas等[38]利用基因芯片对 11 例 ACC、4 例ACT、3例正常肾上腺皮质组织以及1例大结节样增生组织的转录谱进行了研究,通过对10 500个独特基因的检测研究发现:相对于ACT和正常组织,91个基因在 ACC中上调.IGF-II、osteopontin(骨桥蛋白)和丝氨酸-苏氨酸激酶是癌中上调最明显的基因,并且发现IGF-II在75%的ACC中高表达,在83%的ACT中低表达,而HSD3B1(3B-羟类固醇脱氢酶1)在81%的ACC中低表达,在93%的ACT中高表达.以上研究表明:基因芯片技术在预防肿瘤发生、肿瘤辅助诊断、肿瘤早期诊断及肿瘤治疗方面具有巨大的发展潜力.3 结论通过比较,分子生物学技术还有种种不足,但是对比传统影像学技术的优势已经日益凸显出来,在基因水平上的各种生物学技术的发展对ACT的诊断已经有了很大的帮助.有一点可以肯定,ACC与ACT在基因水平上有显著变化,尽管目前还未能找到特异性的方法来区分ACT的良恶性,或预测其恶性潜能的公认指标,但是随着研究的不断深入和科技水平的提高,基于基因水平上的鉴别方法将会越来越完善,结果一定会越来越清晰.由于ACT的综合发病率低下,更需要建立全球化的研究网络来增强全球各国的医疗工作者和研究人员的信息交流,如此必将会对ACT的研究产生巨大的促进作用.目前已建立起欧洲ACT研究网络(European Network for the Study of Adrenal Tumours,ENSAT)[39]就是一个很好的范例.我国近年来在相关领域的研究也得到了一定的进展,随着ACT诊断手段的不断进步,特异性ACT诊断方法的建立将成为医学科学发展的必然.【相关文献】[1]Tupikowski W,Bednarek-Tupikowska G,Florazak A.Adrcnocortical Carcinoma and Its Treatment[J].Postepy Hig Med Dosw,2004,58:27-36.[2]Kopf D,Goretzki P,Lehnert H.Clinical Management of Malignant Adrenal Tumors [J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2001,127(3):143-155.[3]Sidhu S,Sywak M,Robinson B,et al.Adrenocortical Cancer:Recent Clinical and Molecular Advances[J].Current Opinion in Oncology,2004,16(1):13-18.[4]Weiss L parative Histologic Study of 43 Metastasizing and Nonmetastasizing Adrenocortical Tumors[J].American Journal of Surgical Pathology,1984,8(3):163-169.[5]Sasano H,Suzuki T,Moriya T.Recent Advances in Surreal Pathology of Adrenal Incidentaloma[J].Biomedecine and Pharmaceutical,2000,54(1):169-174.[6]Volante M,Buttigliero C,Greco E,et al.Pathological and Molecular Features of Adrenocortical Carcinoma[J].Journal of Clinical Pathology,2008,61(33):787-793. 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癌因性疲乏发病机制及治疗的研究进展癌因性疲乏是指在癌症患者中普遍出现的一种持久性疲劳状态。
疲乏与癌症疾病自身相关,也受治疗、心理和生理因素的影响。
然而,疲劳的发病机制并不十分清楚。
本文将综述癌因性疲乏的发病机制及其治疗的最新研究进展。
1. 发病机制(1)免疫系统异常:研究表明,癌因性疲乏与免疫系统紊乱有关。
患者体内的炎症、细胞毒素和调节因子水平升高,特别是白细胞和淋巴细胞减少,这些都会直接或间接地影响能量代谢和行为变化。
(2)神经内分泌紊乱:癌症患者常伴随着内分泌系统的变化,如肾上腺皮质激素分泌不足、性腺功能障碍等。
一些调节情绪和行为的神经递质的异常水平在癌症患者中也有所观察。
(3)细胞代谢异常:在癌症患者中,肌肉和脑组织中存在着异常的细胞代谢,并且这些改变对能量载体和产生机制有直接的影响。
患者的线粒体功能受损,ATP 生成减少,需要调节酶和底物的代谢过程发生变化。
2. 治疗的研究进展(1)适量的身体活动:虽然达到疲惫极限后的身体活动有时会引发疲乏,但适量的有氧运动可以改善癌症患者的疲乏感。
如散步、骑自行车、慢跑等跟气息与心率相匹配的身体活动。
(2)药物治疗:一些药物可以改善癌症患者的疲乏状态,如兴奋剂(如糖皮质激素),美沙拉嗪(抗组织胺药物),以及非甾体消炎药(NSAIDs)。
此外,利用酰胺类药物可改善脂肪代谢和能量负荷。
(3)认知行为疗法:认知行为疗法(CBT)通过改变患者的行为和思维模式来改善疲乏感。
CBT 帮助患者控制焦虑和疼痛,激发健康行为和正确的休息方式。
综上所述,癌因性疲乏是癌症患者疾病状态和治疗方法对身体的影响的结果,涉及多个复杂的生物学和心理社会因素。
未来,需要在遗传和环境因素方面开展更深入的研究,以提高预防和治疗疲乏的有效性和效率。
肾上腺皮质癌ki67标准概述及解释说明1. 引言1.1 概述肾上腺皮质癌是一种罕见但具有高度侵袭性和恶性的肿瘤,起源于肾上腺皮质。
该疾病通常在中年人中发生,且男性发病率稍高。
早期诊断和准确评估肿瘤的侵袭程度对于指导治疗方案和预后评估至关重要。
近年来,关于肾上腺皮质癌的ki67标准的研究成果逐渐受到关注。
ki67是一种核心抗原细胞周期特异性蛋白,在调控细胞增殖过程中起着重要作用。
基于对ki67在肾上腺皮质癌中表达水平的测量和分析,开展了相关的临床应用研究,旨在为提高疾病诊断、治疗方案制定和预后评估提供更准确的手段。
本文将对肾上腺皮质癌ki67标准进行概述及解释说明,以期帮助读者更好地理解其意义、应用范围和局限性,并对未来ki67标准的发展进行展望。
1.2 文章结构本文将分为四个部分进行论述。
首先,引言部分给出研究背景和文章概要,明确了肾上腺皮质癌ki67标准的重要性和本文的结构。
接下来,第二部分将对肾上腺皮质癌ki67标准进行详细介绍,包括ki67的概述、测试方法以及与肾上腺皮质癌的关系。
第三部分将重点解释说明ki67标准的意义、应用范围和局限性,帮助读者理解其实际价值和局限性。
最后,结论部分将总结本文主要观点,并对ki67标准未来发展进行展望。
1.3 目的引言部分的目的是为读者提供一个整体认识肾上腺皮质癌ki67标准的框架。
通过概述肾上腺皮质癌及其治疗困境,在引言中提及相关研究中心思想"ki67标准"以及Article Title标题名称有关。
通过阐述本文各个章节内容及其逻辑关系,引导读者理解研究重点,并培养对文章主题感兴趣的态度。
最终,希望读者在本文阅读结束后能对肾上腺皮质癌ki67标准有一个清晰的认识,进而加深对该领域研究发展的关注和理解。
2. 肾上腺皮质癌ki67标准:2.1 ki67概述:肾上腺皮质癌是一种罕见但具有较高恶性程度的癌症,治疗效果与预后受到许多因素的影响。
肾上腺皮质腺癌的诊断与治疗(附16例报告)邵鹏飞;钱立新;张炜;吴宏飞;睢元庚;徐正铨【期刊名称】《实用临床医药杂志》【年(卷),期】2004(008)003【摘要】目的对肾上腺皮质腺癌临床诊治进行回顾分析,提高对肾上腺皮质腺癌的诊断和治疗水平.方法本组患者中有分泌功能肿瘤10例,表现为Cushing综合征8例,女性男性化表现2例,无分泌功能6例.B超、 CT和MR等影像学检查均显示腹膜后肿块,其中9例浸润周围组织、血管或淋巴结,5例出现远处转移.无远处转移的11例在全麻下行手术治疗, 7例完整切除肿瘤,4例部分切除或包膜内剜除.另5例行局部化疗和肿瘤动脉栓塞治疗.结果经1~5年随访, 7例完整切除肿瘤中有4例生存, 4例部分切除肿瘤中1例生存,其余6例手术患者和未经手术的5例患者均已死亡.结论早期诊断、及时手术行肿瘤全切除是目前治疗肾上腺皮质腺癌最有效的方法.完整切除肿瘤者生存期明显好于部分切除或姑息性治疗者.其预后与肿瘤分期、手术情况及病理检查结果密切相关.肾上腺皮质腺癌辅助治疗不能有效提高患者生存率.【总页数】3页(P49-51)【作者】邵鹏飞;钱立新;张炜;吴宏飞;睢元庚;徐正铨【作者单位】南京医科大学第一附属医院,泌尿外科,江苏,南京,210029;南京医科大学第一附属医院,泌尿外科,江苏,南京,210029;南京医科大学第一附属医院,泌尿外科,江苏,南京,210029;南京医科大学第一附属医院,泌尿外科,江苏,南京,210029;南京医科大学第一附属医院,泌尿外科,江苏,南京,210029;南京医科大学第一附属医院,泌尿外科,江苏,南京,210029【正文语种】中文【中图分类】R736.6【相关文献】1.以肺部感染为首发症状的慢性肾上腺皮质功能减退的诊断与治疗(附1例报告及文献复习) [J], 张骅;张民;徐鹏2.肾上腺皮质癌的诊断与治疗(附19例报告) [J], 刘珍才;费翔3.AML并对侧无功能肾上腺皮质腺瘤的诊断与治疗(附4例报告) [J], 苏顺业;卢洪凯;王沈阳;刘亚红;张翠莲4.肾上腺皮质黑色腺瘤的诊断与治疗(附7例报告) [J], 薛永平;胡卫列5.肾上腺皮质癌的诊断与治疗(附7例报告) [J], 曾进;周四维;章咏裳因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
肾上腺嗜酸细胞型皮质癌的临床病理特征及表皮生长因子受体基因状态张静;高洁;武莎斐;鲁涛;梁智勇【摘要】目的:探讨肾上腺嗜酸细胞型皮质癌临床病理特征及其表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor, EGFR)蛋白表达、基因突变和基因拷贝数改变情况。
方法回顾性分析2000年1月至2009年12月在北京协和医院手术切除的9例肾上腺嗜酸细胞型皮质癌的临床特点、组织形态学特征,并以9例肾上腺嗜酸细胞型皮质腺瘤为对照,应用免疫组织化学、 Scorpion ARMS突变系统及荧光原位杂交( fluorescence in situ hybridization, FISH)的方法分析EGFR在二者中的蛋白表达、基因突变和基因拷贝数改变的情况。
结果9例肾上腺嗜酸细胞型皮质癌中,Cushing综合征2例,无功能性皮质癌7例。
病例随访时间6~56个月,皮质癌患者失访2例,死亡6例。
肾上腺嗜酸细胞型皮质癌中EGFR蛋白过表达率为77.8%(7/9), EGFR FISH阳性率为55.6%(5/9);仅有22.2%(2/9)皮质腺瘤存在 EGFR蛋白的表达,且EGFR FISH均为阴性。
肾上腺嗜酸细胞型皮质腺瘤及皮质癌中均未检测出EGFR基因扩增及基因突变。
结论肾上腺嗜酸细胞型皮质癌非常罕见,其诊断依据病理学及免疫表型,EGFR蛋白过表达和7号染色体的高多体性较腺瘤更常见,可能有助于与后者的鉴别诊断,也有可能成为今后临床分子靶向治疗的潜在方向。
%Objective To explore the clinicopathological features of adrenocortical oncocytic carcinoma and protein expression , gene mutation , and gene copy number alteration of epidermal growth factor receptor ( EGFR) in this carcinoma .Methods We reviewed the clinical and histomorphological features of 9 adrenocorti-cal oncocytic carcinoma cases who receivedsurgical resection in the period of January 2000 to December 2009 in Peking Union Medical College Hospital , and 9 adenoma cases were included as control .EGFR protein expres-sion , EGFR gene mutation and EGFR gene copy number alteration in both groups were detected by immunohisto -chemistry , Scorpion Amplification Refractory Mutation System ( ARMS ) , and fluorescence in situ hybridization ( FISH) , respectively . Results The 9 cases of adrenocortical oncocytic carcinomas included 2 cases of Cushing's syndrome and 7 cases of nonfunctional cortical carcinoma .All cases were followed up for 6 to 56 months, and 2 patients with adrenocortical oncocytic carcinomas lost to follow -up, and 6 died.In the adrenocorti-cal oncocytic carcinoma patients , EGFR overexpression was found in 77.8%(7/9), and EGFR FISH was posi-tive in 55.6%(5/9).In contrast, only 22.2% (2/9) of the adrenocortical adenoma patients showed EGFR weak expression and none had positive FISH result .No EGFR gene amplification or mutation was found in the 2 groups of patients .Conclusions Adrenocortical oncocytic carcinoma is rare .EGFR overexpression and chromo-some 7 polysomy are frequent abnormality in the adrenocortical oncocytic carcinomas , which may be used in the differential diagnosis .Also, an investigation of the gene status of EGFR should facilitate the identification of a target therapeutic regimen for carcinoma patients .【期刊名称】《协和医学杂志》【年(卷),期】2015(000)003【总页数】6页(P191-196)【关键词】肾上腺嗜酸细胞型皮质癌;表皮生长因子受体;免疫组化;荧光原位杂交;基因突变【作者】张静;高洁;武莎斐;鲁涛;梁智勇【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730【正文语种】中文【中图分类】R736.6;R365肾上腺皮质癌是起源于肾上腺皮质的少见恶性上皮性肿瘤,而嗜酸细胞型皮质癌(adrenocortical oncocytic carcinoma)是其中一个非常罕见的亚型,迄今为止国外报道26例[1-8],国内报道仅10例[9-10],多以个案报道居多,临床对该病认识尚不足,且对于该类肿瘤的分子遗传学研究也甚少。
中国小儿血液与肿瘤杂志2018年2月第23卷第1期J China Pediatr Blood Cancer,February 2018,V01 23,No.1 ·53· DOI:10.3969/j.issn.1673—5323.2018.O1.013 肾上腺皮质癌的治疗研究进展 陈菁综述顾松鲍南审校 肾上腺皮质癌(adrenalcortical carcinoma,ACC) 是一种罕见的恶性肿瘤 。J,由于恶性程度高、进展 快,许多患者就诊时,已经出现肿瘤浸润周围组织或 者远处转移,失去手术机会。ACC预后不良,5年总 体生存率(overall survival,OS)35%~60%。早期发 现及手术完整切除肿瘤是治疗的关键。无法手术者 可选择米托坦、细胞毒药物、靶向药物等辅助疗法, 但目前疗效均不理想。 ACC其临床上表现为分泌激素的功能性和不 分泌激素的无功能性肿瘤。成年人ACC多为非功 能性肿瘤,在儿童多为功能性肿瘤。皮质醇分泌主 要与肿瘤识别,疾病晚期,及不良预后相关 J。无 功能性ACC主要表现为压迫、肿瘤破裂后出血等。 1 ACC发病率与病因 ACC发病率极低,约为 0.5/百万~2/百万,只占所有小儿恶性肿瘤的 0.2%。巴西南部ACC的发生率是世界其他地区的 15倍,与P53肿瘤抑制基因高频突变相关 。ACC 的发病年龄呈双峰分布,第1个高峰:<5岁,第2个高 峰:40~50岁。女性发病率稍高于男性,约1.5:1Is]。 常为单侧肾上腺受累,左侧稍多,约占55%L6]。与 ACC的发生密切相关的致癌基因主要包括IGF.2、 B一连环素、类固醇生成因子一1(steroidogenic factor一1, SF一1)、生长因子等。在巴西散发的ACC中,有 78%儿童检测出TP53突变 。 2实验室检查与诊断 目前尚无早期确诊的方法, 实验室检查包括低剂量肾上腺素抑制试验 (LDDST)、24h尿皮质醇、血清硫酸脱氢表雄酮 (DHEAS),17.羟孕酮等。腹部增强CT很难鉴别肾 上腺良性腺瘤和ACC,超声和磁共振成像(MRI)有 助于鉴别下腔静脉瘤栓。FDG—PET/CT可以鉴别肾 上腺肿瘤的良性和恶性,在非分泌型的肾上腺病变中 ·综 述· 的具有非常高的敏感性和特异性,假阴性率非常低 ]。 定量分析MIBG的吸收可提示恶性肿瘤,但是确诊 仍需根据肿瘤的临床习性 J。放射性同位素标记 的美托眯酯可作为一种示踪剂,结合肾上腺的 11 3-羟化酶(P450C11),可以用以鉴别肾上腺皮质 肿瘤和其它病变,如转移灶或嗜铬细胞瘤。 3治疗方法 3.1 手术 ACC患者需要综合治疗,最重要的是 初次手术完整切除肿瘤。淋巴结清扫的边界应包括 隔膜,同侧的大血管旁和同侧肾门 。目前,对于 I~Ⅲ期ACC,R0(切除后镜下无残留)切除是唯一 可能治愈的治疗选择,完整切除者5年OS为 40%~50%;而R1(镜下有残留)和R2(肉眼可见肿 瘤残留)切除的患者预后差,未完整切除者中位生 存期小于1年。若术前高度怀疑为ACC,推荐开放 (Open)手术。回顾性研究显示,腔镜手术可导致更 早的局部复发,更短的无事件生存(EFS) 。另一 项研究证实,肿瘤直径超过10 cm时,腔镜手术不优 于开放手术_l 。最新的荟萃分析建议,开放手术作 为ACC的标准手术方法,腔镜手术必须仔细权衡, 以避免对患者产生危害性结果¨ 。即使完整切除 肿瘤,仍有50%~80%的病例出现原位复发或转 移 ,复发者再次行完整肿瘤切除手术是必要的。 回顾性研究显示,这类患者的无病生存期(disease free survival,DFS)、总体生存时间显著延长。如果 肿瘤无法切除,或局部、远处转移者,减瘤手术也有 好处。 3.2米托坦(Mitotane) 米托坦可剂量依赖性减 少人体肾上腺皮质H295R和SW13细胞增殖,显著 降低H295R细胞的皮质醇和l7.羟.孕酮分泌。也 以剂量依赖的形式抑制H295R细胞线粒体呼吸链
作者单位:200127上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心普外科/肿瘤外科 通讯作者:顾松,E—mail:gusong@shsmu.edu.cn;鲍南,E-mail:baonan@shsmu.edu.cn ·54· 中国dJL血液与肿瘤杂志2018年2月第23卷第1期J China Pediatr Blood Cancer,February 2018,Vol 23,No.1 中的细胞色素c氧化酶(复合物Ⅳ和复合体I) 15 J。 米托坦在肿瘤细胞内的代谢,需细胞色素P450酶, 以及一种合成酰氯衍生物与肾上腺皮质大分子共价 结合导致细胞毒性。有证据表明,米托坦可通过自 由基和超氧化物导致氧化性损伤。 使用米托坦需要监测血浆米托坦水平,最高剂 量为4 g/d,以尽快到达治疗浓度(14 mg/L),但有 效性和安全性仍存在争议。最新前瞻 研究建议将 清晨取样的血浆米托坦浓度作为血药浓度管理标 准¨ 。有人试图建立米托坦药代动力学模型,帮助 患者个体化临床管理¨ 。米托坦用于进展期ACC 后,33%的病例可获得部分或整体的缓解。米托坦 具有全身毒性,最常见的是消化系统症状,神经系统 毒性等,停药后药物不良反应即可迅速缓解 。多 年来的经验表明,米托坦并未显著影响OS,但可改 善DFS 19]。回顾性分析6个欧洲转诊中心的患者, 中位随访时间36个月,相比未达到目标米托坦浓度 的患者,达到目标浓度者具有较低的复发率(35% VS 61%)和较长时问的RFS 。 3.3 细胞毒药物 肿瘤增长迅速或单一使用高剂 量米托坦无法耐受者,可联合细胞毒性药物。目前 常用两种方案,一种是依托泊苷、阿霉素、顺铂联合 低剂量米托坦的EDP—M方案,另一种是链脲霉素联 合米托坦的sz—M方案。FIRM—ACT试验的Ⅲ期临 床随机化试验,对两种方案进行前瞻性对比研究显 示,EDP—M方案疗效高于sz—M方案(P<0.001), 无进展生存期更长(progression—free survival,PFS) (P<0.001)。两种方案的OS无显著性差异,分别 为14.8个月和12.0个月(P=0.07)。而毒副效应 类似,故推荐EDP—M为标准化疗方案 。 3.4靶向治疗(Targeted therapy)ACC对传统化疗 药物不敏感,故寻找安全有效的靶向药物是研究重 点。靶向药物具有高选择性、高效、副作用少等优 点,随着对ACC发生发展的分子机制研究的不断深 入,已开发多种靶向药物。 3.4.1 胰岛素样生长因子2(Insulin.1ike growth factor 2,IGF一2)IGF一2在ACC中持续性高表达 , 其主要通过磷酸化IGF 1R(IGF一1 receptor),激活 PI3K/AKT/mTOR通路,使肿瘤细胞存活;还激活 RAS/MAPK信号通路促进肿瘤细胞生长和增殖。 成人ACC肿瘤与IGF一2表达相关,而儿童ACC肿瘤 与IGF—lR表达相关。目前抗IGF一1R的抗肿瘤药物 主要有3类:抗IGF—lR的单克隆抗体、抗配体抗体 和酪氨酸激酶抑制剂。 Figitumumab(CP一751,871)属于IGF一1R的单克 隆抗体,具有广泛的抗肿瘤谱。14名ACC患者经 历50个周期(20mg/kg)治疗后,无人缓解,8名患者 一度达到疾病稳定,但未能持续6个月以上。 Cixutumumab(IMC—A12)也是IGF 1R单克隆抗体, 具有明显的抑制肿瘤细胞生长的作用,目前关于单 用Cixutumumab与联合米托坦治疗ACC的比较研 究已经开始Ⅱ期临床试验。一个双盲的、安慰剂对 照的Ⅲ期临床试验发现小分子酪氨酸激酶IGF—lR 抑制剂linsitinib相对于安慰剂组,未能改善PFS和 OS,研究提前终止 。 3.4.2 EGFR和VEGFR新生血管的形成是肿瘤 生长和转移的基础,表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)和血管内皮生长因子 受体(vascular endothelial growth t'actor receptor, VEGFR)在ACC中表达明显增加。进展期ACC患 者使用Sunitinib的Ⅱ期临床试验的报道平均PFS 为2.8个月 J。 3.4.3雷帕霉素靶蛋白信号(roTOR) 哺乳动物 roTOR信号通路是肿瘤中潜在的药物作用靶点, mTOR信号通路的抑制剂包括雷帕霉素(西罗莫司) 及其衍生物依维莫司和替西罗莫司。IGF.1R单抗 Cixutumumab联合西罗莫司治疗ACC的研究报道显 示。26名ACC患者耐受性良好,42%的患者RFS 延长 。PI3K/mTOR双重抑制剂(NVP—BEZ235) 能抑制ACCH295R细胞系的体外增殖,由于这类药 物能同时抑制Erk和PI3K/roTOR通路,因此可能具 有更高的抗肿瘤细胞增殖作用 拍 。 3.4.4多药耐药蛋白1(MDR.1) EDP—M被认为 是“标准”的治疗方案,但单独使用米托坦时,CR也 在这一范围。这一现象与ACC中表达高水平的多 药耐药蛋白1(MDR一1),P糖蛋白相关。MDR一1的 作用类似于药物流出泵。Tariquidar(XR9576)是一 种药物外排运输泵的抑制剂,正用于治疗晚期ACC 的临床试验研究中。 3.4.5 3-连环素(p—Catenin)和Wnt信号通路p.连 环素(p—Catenin)基因突变在良恶性肿瘤中均有报 道,可导致Wnt信号通路活化。在第3、4期肿瘤中 中国小儿血液与肿瘤杂志2018年2月第23卷第1期J China Pediatr Blood Cancer,February 2018,Vol 23,No.1 ·55· [3-catenin核染色显著增强,与肿瘤细胞坏死显著增 多相关。p—catenin核染色阴性患者存活时间显著 长于p—catenin核染色阳性的患者,p.catenin核染色 的存在,是OS和RFS的一个独立预后因子 。 3.4.6类固醇生成因子-1(SF一1) SF-1是转录因 子核受体家族的一个受体,与内分泌功能相关。增 加SF一1剂量促进细胞增殖,可触发小鼠肿瘤发 生 。通过组织微阵列技术,分别在56%和19% 的儿童和成人肾上腺皮质肿瘤中检测到核SF—l强 烈表达(P=0.0004)。SF一1超表达和基因扩增的 的频率在儿童肾上腺皮质肿瘤更高,提示SF.1在小 儿肾上腺皮质肿瘤发生中的扮演重要角色 。 SF一1蛋白高表达与成人ACC预后较差相关 。。 3.4.7 Sonic hedgehog(SHH)信号通路 Gomes 等 发现,使用环巴胺治疗后,SHH信号通路被抑 制,影响NCI—H295A肾上腺皮质肿瘤细胞系的基因 表达和细胞生存能力。 3.4.8过氧化物酶体激活受体抑制剂(PPAR.^y) 罗格列酮是PPAR一 配体,被发现可以抑制H295R 和SW13细胞系增殖。H295R细胞系用罗格列酮处 理后经历自噬过程,导致电镜下形态变化和AMPKc ̄ 和beclin一1等蛋白表达NDi:i。在SW13细胞,流式细 胞仪分析显示罗格列酮使cyclin E和cdk2活性降 低。罗格列酮潜在的抗增殖作用可能是治疗ACC 的新方法 。罗格列酮对人类ACC细胞增殖的抑 制作用通过干扰活化的IGF.1 R下游的PI3 K/Akt和 ERK1/2信号通路 。 3.5放射治疗和其他疗法 ACC对放射线不明 感,放疗主要针对骨转移的疼痛患者,小部分原位复 发或者转移患者也有使用。当米托坦和辅助放疗用 于同一个病人中时,米托坦治疗和放射治疗有相互 作用(P<0.05),两者相互协同作用,但未能显著 影响OS19。密歇根大学对360例ACC患者的回顾 性研究发现,术后使用放疗相比于只做手术,局部控 制率显著提高。但仍需要前瞻性研究证实 。经 皮射频消融术已被用于肿瘤直径小于5cm的ACC 患者中,可获得短期的肿瘤局部控制。 4结语在过去的20多年,尽管对ACC疾病的认 识和其分子机制研究已经取得了显著进展,但也只 是改善了部分患者的生存率。到目前为止,早期诊 断和手术完整切除肿瘤仍然是治疗的关键。药物治 疗如米托坦、细胞毒药物、靶向药物等,目前疗效仍 不理想。这表明我们仍需继续努力探究ACC的发 病机理,在此基础上开发各种新药,包括针对发病机 制和信号通路的各种靶向治疗药物,才能真正提高 ACC治疗的有效率。