利奈唑胺的临床药学 王汝龙

抗耐药菌新药利奈唑胺及注射液的研究和应用项目公示材料一、项目名称抗耐药菌新药利奈唑胺及注射液的研究和应用二、全国工商联提名意见利奈唑胺是全球首个噁唑烷酮类抗菌药，为临床上耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐万古霉素屎肠球菌（VRE）等难治性耐药菌的重要治疗药物。

项目组通过技术攻关，研制出全新晶型，突破原研专利壁垒；开发出全新合成工艺路线，安全环保；完成病原菌耐药性监测和特定患者的PK研究，指导临床精准用药。

打破了进口药长期垄断，首家实现国产化，填补了国内空白，确保国内药品供应安全。

项目产品自上市以来，在超1000家医院中广泛应用。

价格低于进口药物，极大地造福了患者，节约了社会成本。

目前的销售数量增长迅速，2017年已占全国市场份额62％，位居第一，促进了“用药难、用药贵"重大民生问题的解决，经济社会效益显著。

鉴此，提名该项目为国家科学技术进步奖二等奖。

三、项目简介利奈唑胺是全球首个噁唑烷酮类抗菌药，为耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐万古霉素屎肠球菌（VRE）等难治性耐药菌的重要治疗药物。

已纳入国家医保目录。

随着抗生素广泛使用，细菌耐药日趋严重。

1961年出现了对包括β-内酰胺、氨基糖苷、氟喹诺酮、四环素、大环内酯多种抗生素同时耐药的MRSA，MRSA菌血症病死率高达36.4%。

万古霉素是治疗MRSA等耐药菌的主要药物，但万古霉素肾毒性强，且近年已出现万古霉素耐药菌。

利奈唑胺是全新一代抗菌药物，其主要作用于细菌核糖体50S亚基，作用位点与其他抗生素不同，因此无交叉耐药现象，对于MRSA、耐万古霉素葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌均有抗菌活性，且副作用较小，是治疗细菌感染的最后防线。

由于进口药长期垄断，价格昂贵，每疗程（2周）治疗费用约1万元，极大加重了患者经济负担，严重影响药物可及性，且影响国内抗菌药物供应安全。

因此，实现该药的国产化是亟待解决的课题。

项目组针对利奈唑胺存在的晶型专利壁垒、传统工艺路线危险性高且反应立体选择性低等技术难题，成功进行了研发攻关。

昔布类药物临床药学新进展
郭宗儒;王汝龙
【期刊名称】《临床药物治疗杂志》
【年(卷),期】2008(006)005
【摘要】迄今已知COX有3种亚型: COX-1、COX-2和COX-3, 本文拟就COX-1和COX-2的作用及二者关系, 讨论这类抑制剂的作用特征, 并由此提出研制新型抗炎药物的设想.
【总页数】5页(P1-5)
【作者】郭宗儒;王汝龙
【作者单位】中国医学科学院药物研究所,北京,100050;首都医科大学附属北京友谊医院,北京,100050
【正文语种】中文
【中图分类】R971.1
【相关文献】
1.昔布类药物对于心血管内科的风险评估 [J], 吴敬华;钟炎
2.静脉注射帕瑞昔布钠对瑞芬太尼复合麻醉术后早期疼痛和阿片类药物不良反应发生率的影响研究 [J], 孙婷婷;尚游
3.静注帕瑞昔布钠对瑞芬太尼复合麻醉术后早期疼痛r和阿片类药物不良反应发生率的影响研究 [J], 孙桂珍
4.昔布类药物的国内合成专利比较 [J], 何纯丰;赵云德;戴振亚
5.昔布类药物在人工全髋关节置换术超前镇痛中的应用研究进展 [J], 樊航
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利奈唑胺在大鼠血液、脑组织及脑脊液中的药代动力学研究摘要：目的：研究利奈唑胺在大鼠血液、脑组织及脑脊液中的药代动力学特性。

方法：选用清洁型SD大鼠65只，采用利奈唑胺（53 mg/kg）单次注射大鼠尾静脉后，针对大鼠不同时间点相应脑脊液、脑组织及血当中相应利奈唑胺药物浓度，采用高效液相色谱法实施测定，并就其药代动力学参数给与计算。

结果：注射（0～18）h后，利奈唑胺在大鼠脑组织峰浓度为5.10 μg/ml，血的峰浓度为31.38 μg/m l，脑脊液则为23.96 μg/ml；血的消除半衰期时间为2.66 h，脑组织为2.41 h，脑脊液为1.98 h；血、脑组织及脑脊液在药物浓度-时间曲线下面积则为134.54 h?g/ml、28.22h?g/ml和136.42 h?g/ml。

结论：利奈唑胺能在脑脊液较好进入，实现其抑菌效果的有效发挥，其在组织穿透性及药代动力学特征方面均较好。

关键词：利奈唑胺；大鼠；药代动力学中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号：1006-8937（2016）12-0072-02利奈唑胺作为一种抗菌性药物，其实属为砥唑烷酮类，经结合于核糖体50S亚基，对核糖体和mRNA之间连接给与抑制，且对70S起始复合物相应形成进行阻止，进而对细菌蛋白质相应合成予以抑制，就利奈唑胺而言，此种在结构及作用机制方面较为独特药物，其往往和其它抗菌药物在交叉耐药方面不易发生具有决定性。

1 资料与方法1.1 一般资料本次研究所选用试药分别为利奈唑胺对照品（甲醇和乙腈）；仪器为微量进样器、TG16-WS台式高速、WD-9415型超声清洗器、SIL-20A自动进样器及CTO-10ASUP柱温箱等。

所选用实验动物为65只雄性SD大鼠，平均体重为（200±14）g。

所选取65只大鼠依据随机方式划分为13组，且对自身对照实验设计予以运用，采用利奈唑胺就实验动物单次尾静脉注射，而后就脑组织、脑脊液及静脉血分别予以采集，以此就利奈唑胺在具体的脑组织、脑脊液及血方面相应动力学过程予以对照研究。

利奈唑胺的临床应用治疗药物监测实施细则利奈唑胺是一种合成的噁唑烷酮类抗菌药物，用于治疗革兰氏阳性球菌及结核分枝杆菌等引起的感染。

1、NMPA批准的适应证利奈唑胺用于严重的革兰阳性球菌感染，包括社区获得性肺炎（肺炎链球菌、MSSA）、医院获得性肺炎（MSSA、MRSA、肺炎链球菌）、非复杂的皮肤及软组织感染（MSSA、化脓性链球菌）、复杂的皮肤及软组织感染（MSSA、MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌）、万古霉素耐药的屎肠球菌感染（VRE）。

2、超说明书用药WHO在2016年的《耐药结核病治疗指南》中将其归为MDR-TB的核心治疗药物。

2019年的《WHO耐多药或利福平耐药结核病治疗指南》中，将利奈唑胺调整到治疗耐药结核病A组的核心药物。

3、利奈唑胺作用机制利奈唑胺作用于50S亚基上核糖体23S结合位点（P位点），抑制70S 起始复合物的形成，作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，最终产生抑菌作用。

临床用药评价公众号：有研究表明，利奈唑胺在内毒素或病原体的刺激下能够抑制免疫细胞的吞噬能力、细胞因子的合成和分泌以及免疫相关基因在mRNA水平的表达。

4、利奈唑胺药动学特点（1）吸收：口服生物利用度100%，不受食物、抗酸药物影响。

口服1-2h 可达Cmax，口服峰Cmax约12～21mg/L。

临床用药评价公众号：静脉给药Cmax 约13～15 mg/L。

（2）分布：利奈唑胺为亲水性抗菌药物，血浆蛋白结合率31%，表观分布容积40～50L。

在肺上皮细胞衬液、肺泡巨噬细胞渗透性良好，在皮肤及软组织药物浓度高，同时其脑脊液穿透性较好。

（3）代谢：主要经肝脏代谢（50%~70%），但不通过人体细胞色素P450酶代谢，也不抑制人体细胞色素同工酶活性。

在体内代谢为两个无活性产物（氨基乙氧基乙酸、羟乙基氨基乙酸）。

（4）排泄：利奈唑胺约35%以原型经肾排泄，非肾脏清除率为65%；t1/2为3.5～6h。

5、利奈唑胺血药浓度监测（1）监测原因：利奈唑胺的药品说明书推荐成人标准剂量为600 mg q12h，说明书建议轻、中度肾功能不全患者无须调整剂量。

１概述为适应临床抗深部真菌感染的需要，抗深部真菌药逐渐向低毒、广谱和高效的方向发展。

如通过改进两性霉素Ｂ的剂型而研制出３种脂质型制剂，减少了肾毒性和发热等即刻反应。

在筛选新的化学结构寻求新靶点方面开发出β－Ｄ－葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类抗真菌药。

而三唑类抗真菌药物的开发在优化氟康唑等化学结构，研制出第二代三唑类伏立康唑和开发β－环糊精包合型新制剂等两方面都获得了显著的成就（见表１）。

本文仅对抗深部真菌感染的三唑类的临床药学进展进行简介。

２三唑类抗深部真菌药概况唑类（吡咯类）按化学结构可分为咪唑类和三唑类，按其抗真菌作用可分为３代，而三唑类（第三代唑类）按抗真菌作用分为两代（见表２、表３）。

２．１咪唑类咪唑类抗深部真菌药已逐渐被三唑类所取代。

①咪唑类抗真菌药咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。

全身用药已从２００２版我国基本药物中删除。

②由于不良反应严重酮康唑已很少作为全身用药。

酮康唑片剂已从２０００版我国基本药物名单中删除。

２．２三唑类唑类抗真菌药是作用于真菌细胞膜的麦角固醇合成酶抑制剂，即通过抑制细胞色素Ｐ４５０１４α－脱甲基酶而引起羊毛固醇的堆积和麦角固醇的缺乏，导致真菌细胞膜结构和功能障碍而发挥抗真菌作用。

由于人体内普遍存在细胞色素Ｐ４５０酶系，三唑类对Ｐ４５０１４α－脱甲基酶的选择性较咪唑类强，所以对肝脏等不良反应较低。

三唑类以氟康唑临床应用最为广泛，在最多见的白色念珠菌感染的防治中发挥了十分重要的治疗作用，是全身白色念珠菌感染的首选药物，而且对热带念珠菌、近平滑念珠菌、葡萄牙念珠菌等有极好的抗菌活性。

为了适应近年非白色念珠菌感染和侵袭性曲霉菌病呈增多趋势，对第一代三唑类进行了结构改造，研制出伏立康唑、雷伏康唑、泊沙康三唑类抗深部真菌药的临床药学进展文章编号：１６７２－３３８４（２００７）－０１－０００１－０７【作者】王汝龙首都医科大学附属北京友谊医院（北京１０００５０）【中图分类号】Ｒ９７８．５【文献标识码】Ｂ作用机理分类代表性类别代表性品种作用于细胞膜作用于细胞壁作用于细胞膜作用于细胞核两性霉素Ｂ卡泊芬净米卡芬净氟康唑伏立康唑伊曲康唑５－氟胞嘧啶麦角固醇结合剂β－１，３－葡聚糖合成酶抑制剂固醇１４－α－去甲基酶抑制剂抑制ＲＮＡ、ＤＮＡ合成多烯类棘白菌素类唑类氟胞嘧啶类表１抗深部真菌药的分类代表性品种咪唑类三唑类第一代第二代第三代咪康唑（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）酮康唑（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）氟康唑（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）伏立康唑（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）伊曲康唑（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）化学分类分代表２唑类抗深部真菌药第二代氟康唑类伊曲康唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑雷伏康唑泊沙康唑化学分类第一代表３三唑类抗深部真菌感染药的分类芳环唑等，且研制出环糊精包合型的伊曲康唑注射剂和口服剂型以及伏立康唑的注射剂。

利奈唑胺治疗ICU脓毒症的临床评价陈畅;张彧【摘要】[目的]评价利奈唑胺治疗ICU脓毒症的疗效与安全性.[方法]收集接受利奈唑胺治疗60例脓毒症患者的临床资料.观察临床疗效、不良反应及病原学监测情况.[结果]60例脓毒症患者治疗总有效率为76.67％(46/60),耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染患者有效率75％ (24/32),表皮葡萄球菌感染患者有效率83.33％( 10/12),屎肠球菌感染患者有效率71.43％ (10/14),粪肠球菌感染患者有效率83.33％(5/6),人葡萄球菌感染患者有效率100％( 4/4),耳葡萄球菌感染患者有效率100％(2/2),微球菌属感染患者有效率100％(2/2),治疗过程中不良反应发生率为18.33％.[结论]利奈唑胺是治疗ICU重症感染有效、安全的药物.%[Objective] To evaluate the efficacy and safety of linezolid in the treatment of sepsis in ICU. [Methods] A retrospective analysis of the clinical data was conducted for 60 patients with sepsis and treated with linezolid in emergency intensive care unit (EICU). [Results] The results showed the total efficacy rate was 76.67% (46/60) , 75% (24/32) among the patients with the infection of Meticillin - resistant Staphylococcus aureus ( MRSA), 83. 33% (10/12) among the patients with the infection of Staphylococcus epidermidis, 71.43% (10/14) among the patients with the infection of Enlerococcus faecium, 83.33% (5/6) among the patients with the infection of Enterococcus faecalis, 100% (4/4) among the patients with the infection of Staphylococcus hominis, 100% (2/2) among the patients with the infection of Staphylococcus auricularis, 100% (2/2) among the patients with the infection of Micrococcus, the drug - related side effect rate was18.33%. [Conclusion] Linezolid is likely to be an effective and safe treatment for severe infections in ICU.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2012(034)003【总页数】4页(P270-273)【关键词】利奈唑胺;脓毒症;有效性【作者】陈畅;张彧【作者单位】大连医科大学附属第一医院急诊ICU,辽宁大连116011;大连医科大学附属第一医院急诊ICU,辽宁大连116011【正文语种】中文【中图分类】R978.1革兰阳性菌是20世纪80年代以来美国脓毒症最主要的致病菌，临床能用于治疗的药物有限，细菌耐药情况日益严重，治疗难度大，死亡率居高不下。

利奈唑胺药品说明书直接开始正文：【适应症】利奈唑胺适用于治疗以下疾病：1：痤疮：利奈唑胺可用于治疗痤疮，包括非炎症性痤疮和炎症性痤疮。

【用法用量】1：用法：将利奈唑胺均匀涂抹于患处，避免接触到眼睛、口腔和黏膜。

使用前应先清洁并干燥患处。

2：用量：一般情况下，每天使用1次，早上或晚上皆可。

具体用量可根据医生的建议进行调整。

【禁忌症】利奈唑胺禁用于以下病情：1：对利奈唑胺或该类药物过敏者禁用。

2：孕妇和哺乳期妇女禁用。

【注意事项】在使用利奈唑胺期间，注意以下事项：1：避免接触眼睛、口腔和黏膜。

2：如发生过敏反应（例如皮肤瘙痒、疼痛、红肿等），应立即停止使用并咨询医生。

3：利奈唑胺仅适用于外用，切勿用于口服。

4：在使用利奈唑胺期间如需使用其他药物，请咨询医生。

【不良反应】利奈唑胺使用过程中可能出现以下不良反应：1：皮肤瘙痒、刺痛、红肿等局部刺激反应。

2：皮疹、荨麻疹等过敏反应。

【药物相互作用】目前尚无已知的利奈唑胺与其他药物相互作用的报道。

【药物剂型和规格】利奈唑胺为乳液剂型，每支装有50ml。

【储存条件】1：利奈唑胺应储存在阴凉干燥的地方，避免阳光直射。

2：利奈唑胺应远离儿童接触。

【生产企业】利奈唑胺由公司生产。

附件：本药品说明书的附件包括：1：临床试验数据2：包装盒示意图3：相关研究文章法律名词及注释：1：适应症：指药物或治疗方法适用于治疗的特定疾病或情况。

2：禁忌症：指禁止使用某种药物的特定疾病或情况。

3：不良反应：指药物使用过程中可能出现的副作用或不良反应。

利奈唑胺治疗ICU革兰阳性球菌感染的研究进展ICU科室指针对病情危重患者提供全方位治疗及照护的场所，收治患者多数病情危重。

由于ICU病房的特殊性，部分患者在长期用药治疗期间可能产生耐药性，其中以革兰阳性球菌感染率居高，一旦ICU患者合并革兰阳性球菌感染后，治疗难度较大。

利奈唑胺是临床常用治疗革兰阳性球菌感染的药物，属人工合成的烷酮类抗菌药物。

本文对利奈唑胺治疗ICU革兰阳性球菌感染的进展进行综述。

[Abstract]The ICU ward is the ward of offering the critical patients the comprehensive treatment and nursing interventions，and most of the patients are in critical condition.Due to the specificity of ICU ward，a few of patients will have the drug resistance during the long-term medication，among them，the infection rate of Gram-positive coccus is high.The difficulty of the clinical treatment will be increased as long as the ICU patients are associated with the Gram-positive coccus infection.Linezolid is the artificially synthesized oxazolidinone antibacterial agents，which it is commonly applied in Gram-positive coccus infection.This article reviews the research progress of Linezolid in ICU with Gram-positive coccus infection.[Key words]Linezolid；ICU；Gram-positive coccus；Infection；Staphylococcus ICU病房收治对象均病情危重，患者合并基础疾病、产生严重临床症状，生命安全随时受到威胁，需接受医护人员全天候照护，患者入科后因自身免疫力低下，可能产生耐药性菌感染，以革兰阳性球菌多见[1-3]。

利奈唑胺的药理学特点及临床应用利奈唑胺的药理学特点及临床应用利奈唑胺（linezolid）是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，对大多数革兰阳性致病菌都有良好的抗菌活性，与其他抗菌药多无交叉耐药现象，加之组织、体液分布广泛以及给药方法便捷，使得其治疗多重耐药革兰阳性菌感染的有效性和安全性均很好，在临床上受到广泛的关注。

自2000年4月在美国首次上市以来，人们已在利奈唑胺的临床应用方面积累了众多资料与经验，但有关综述却不多。

本文对利奈唑胺的药效学和药动学特点以及临床应用等作一全面、客观的述评，以期为临床合理应用和保持其长期有效性提供参考。

1 作用机制和抗菌活性作为一种新型抗菌药，利奈唑胺作用于细菌的50S核糖体亚单位。

但与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S 起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。

由于作用部位及方式独特，利奈唑胺与其他抗菌药多无交叉耐药现象[1]。

在耐药菌日益流行的今天，利奈唑胺的这一特性具有重要临床意义。

体外药敏试验结果显示，利奈唑胺对几乎所有的致病性革兰阳性菌、非典型病原体、各种分枝杆菌、诺卡菌以及革兰阳性的厌氧菌都有较好的抗菌活性，但对革兰阴性杆菌不敏感，可能与革兰阴性杆菌的外排机制有关[2]。

体外药敏试验还显示，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌在内的葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌（vancomycin-resistant enterococci，VRE）在内的肠球菌对利奈唑胺都100%敏感[3-4]。

10多年的临床应用经验表明，利奈唑胺对多种革兰阳性致病菌、包括耐药菌所致感染均有很好的疗效。

此外，利奈唑胺对日益常见的耐多药结核杆菌和泛耐药结核杆菌也有明显的抗菌活性和治疗疗效[5-7]，但因利奈唑胺不是常规抗结核药，故目前尚无相应的体外药敏试验数据。

83 Journal of China Prescription Drug Vol.17 No.4·疗效评价·肺炎是呼吸内科临床常见的疾病类型，主要是由于病原菌感染、免疫损伤以及其他一些物理化学因素等引发的患者肺泡、肺间质以及呼吸末端等部位发生的炎症反应[1-3]。

而重症肺炎病情通常较为危重，临床处理棘手。

现阶段临床重症肺炎主要采用药物进行治疗，如利奈唑胺便是临床常用的治疗药物。

利奈唑胺属于人工合成的唑烷酮类抗生素，对于多种细菌均具有显著的抗菌作用，包括耐药肠球菌、耐药葡萄球菌以及厌氧菌等[4]。

血必净注射液属于中药注射剂，其主要药物成分包括丹参、赤芍、红花、川芎以及当归等，对肺炎患者的治疗具有一定的辅助作用[5]。

为了进一步分析血必净注射液联合利奈唑胺治疗重症肺炎的应用效果，本文选取我院患者作为研究对象开展对比研究，以期为临床重症肺炎的药物治疗提供借鉴。

1 资料与方法1.1 一般资料本文从我院2016年3月～2018年3月期间收治的重症肺炎患者中选取88例作为研究对象，按随机数字表法随机分为对照组和试验组，每组各44例。

纳入标准：①所有研究对象均符合2016年中华医学会呼吸病学分会《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》中关于重症肺炎的诊断标准；②患者年龄＞18岁；③患者对本次研究知情并且签署知情同意书。

排除标准：①普通肺炎患者；②有严重心肝肾等器官功能障碍患者；③合并高血糖以及高血压患者；④妊娠期或者哺乳期患者；⑤治疗依从性较低的患者。

对照组中，男24例，女20例，年龄19～75岁，平均（49.37±6.28）岁，病程1～15 d，平均（6.04±1.87）d。

试验组中，男23例，女21例，年龄20～77岁，平均（48.82±6.53）岁，病程1～16 d，平均（6.25±1.94）d。

两组患者的一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。