诱发性骨关节炎动物模型

８２　中国兽医杂志２ＯｌＯ年（第４６卷）第９期　

诱发性骨关节炎动物模型　

马玉捷，汤小朋　

（中国农业大学动物医学院，北京海淀１００１９３）　

中图分类号：￥８５７．１６　５　文献标识码：Ｂ　文章编号：０５２９—６００５（２０１０）０９—００８２～０２　

骨关节炎（ＯＡ）是一种由多种原因引起的，以关　

节软骨退行性变化、破坏、新骨形成为特征的慢性退　

行性病变。目前在伴侣动物犬上的发病数量逐渐增　

多，其主要侵害关节软骨、骨和滑膜组织，导致关节　

疼痛、畸形和功能障碍，从而影响患犬的活动能力。　

其发病原因有原发性和继发性。在人医，原发性的　

ＯＡ与年龄、体质、遗传等多种因素有关　ｊ。在伴侣　

动物医学上，原发性０Ａ常见于老龄犬，但没有明确　

原因口］。继发性的０Ａ中，关节生物力学的紊乱是　

主要原因之一［２］。任何影响正常关节功能的因素都　

能促进继发性、变性性病变的发生。该病也可见于　

过度运动的正常关节＿】　。　

骨关节炎的动物模型被广泛用于检测机体的抗　

关节炎因子以及关节炎的治疗上。ＯＡ的实验动物　

模型可以分为两类，一类为自发性模型，即动物未经　

任何人为处理自发产生的ＯＡ的动物模型，如Ｃ　黑　

鼠、ＳＴＲ／ｏｒｔ小鼠。另一类为诱发性模型，通过各种　

操作方法如手术、关节制动、关节内注射、破坏局部　

血液循环等诱发ＯＡ产生的模型。目前手术方法大　

多采用手术打开关节囊，破坏关节内结构如十字韧　

带、半月板、关节软骨等。诱发模型根据各种处理方　

法可分为关节内处理和关节外处理模型。　

１关节内处理模型　

１．１关节内手术　

１．１．１　Ｈｕｌｔｈ模型　膝关节０Ａ的经典手术造模　

方法。手术切断前后十字韧带、内侧副韧带、内侧半　

月板，术后不固定伤肢，任其自由活动，适当给予抗　

生素预防感染。由于手术造成膝关节力学轴线破　

坏，受力面转移以及韧带破坏造成的关节不稳，术后　

３个月软骨面出现裂隙、破坏ＥａＳ。　

１．１．２前十字韧带和（或）半月板切除　前十字韧　

带有限制胫骨前移和内旋，稳定膝关节的作用。半　

月板起到缓冲关节作用。当前十字韧带和（或）半月　

收稿日期：２Ｏ１０一Ｏｌ～１５　

督机构要认真抓好产地检疫，屠宰检疫，无免疫证明　

和免疫标志的畜禽不予出具检验及运输检疫证明，　

无检疫证明的畜禽不准销售、屠宰和运输；同时加大　

对逃检行为的打击力度，提高养殖户及贩运户的防　

疫法律意识，提高他们的防疫意识及积极性。　板切除时，关节稳定性遭到破坏从而使关节应力发　

生变化，会造成关节的退行性变化，从而导致骨关节　

炎的发生。Ｐｏｎｄ　Ｍ　Ｊ等　人观察到试验肢体的发　

展过程和自然发生（前十字韧带破裂所致）关节不稳　

定是一样的，出现滑膜增厚、软骨色泽变化、软骨表　

面糜烂、细胞成簇排列、骨赘形成等。　

１．１．３　负重模型　王君　对兔膝关节的前十字韧　

带切断并将健侧固定于腹部，造成负重模型，术后４　

周出现软骨病变，相比同期前十字韧带切断组关节　

退变更明显。负重法能加快关节损伤，缩短造模　

时间。　

１．１．４关节划痕Ｍａｒｉｊｎｉｓｓｅｎ　Ａ　Ｃ等　建立的一　

种新型模型，即在犬的膝关节股骨髁上刻痕，不损伤　

软骨下骨，术后将对侧肢固定于躯体上，迫使手术肢　

体负重，每周３　ｄ，每天４　ｈ共２０周。２０周后观察到　

关节软骨的生化表现与临床非常相似，且关节炎症　

反应轻微，适合于观察软骨保护和修复的治疗措施　

效果。　

１．２关节内注射　Ｍｕｅｈｌｅｍａｎ　等将木瓜凝乳蛋　

白酶注入新西兰大白兔膝关节内诱导软骨病变。　

Ｋｉｋｕｃｈｉｌ＿７　等将不同剂量的胶原酶注入成年兔膝关　

节腔内，组织炎性反应于注射后一周最重，其后逐渐　

减轻，至第６周时呈慢性病变后变化较小，发现关节　

软骨和滑膜均有变性，与胶原酶剂量呈正相关　石　

辉＿８　等利用关节腔内注射尿激酶的方法制作兔骨关　

节炎模型，１２周形成的关节炎模型符合ＯＡ的组织　

病理特征。Ｓａｋａｎｏ　＿ｇ］将不同相对分子质量的阳　

离乙烯亚胺多聚物注人大鼠膝关节腔内，采用肉眼、　

Ｘ线、光镜、电镜对关节软骨进行观察，并对ＩＬ－Ｉ］进　

行测定，２个月左右出现明显的放射学变化，晚期关　

节病生理改变持续进展为典型的ＯＡ样改变。其他　

物质如碘醋酸盐、菲律宾菌素、透明质酸酶、软骨微　

粒等均可以引起关节退行性变化。　

１．３　射频照射　Ｍａｎｄｉ　Ｊ．Ｌｏｐｅｚ＿】。。。等人采用关节　

镜打开犬膝关节，对前十字韧带进行射频照射１～２　

２．５　发展规模养殖　加强重点户的建设，实现畜禽　

养殖由分散饲养向规模化养殖转变。发展规模养殖　

推进养殖小区建设是发展畜牧业、保护环境、建设社　

会主义新农村的必然要求，也是规范动物防疫和标　

准化生产的必然选择。

　中国兽医杂志２０１０年（第４６卷）第９期８３　

ｍｄｓ／７０。Ｃ／２５　Ｗ处理，后闭合创口。术后８周观　

察到前十字韧带断裂并伴有明显的骨关节退行性　

变化。　

２关节外处理模型　

２．１关节固定　将关节长时间固定在某一位置如　

屈曲、伸展、中间位等。由于关节应力的改变可产生　

关节软骨的退变而形成ＯＡ。屈曲位制动时因减少　

了横跨膝关节的肌肉收缩而导致关节软骨的萎缩性　

变化；伸展位制动则限制了关节的活动，使肌肉、关　

节囊收缩对关节面产生了过度压力，导致了ＯＡ的　

发生　“ｊ。　

２．２干扰关节血液循环　血液循环的异常可以致　

使关节发生病变。结扎家兔一侧股静脉及臀下静脉　

使后肢静脉回流受阻，造成股骨、胫骨内高压。８周后　

可出现早期ＯＡ样改变＿ｌ　。刘易彬　等采用阻断成　

年大耳兔干骺端内血运成功诱发骨关节退行性病变。　

２．３关节应力改变　

２．３．１应力降低　关节在低应力下软骨不能有效　

获取营养而影响了物质交换从而使软骨发生退变。　

顾炎＿】　等切除ＳＤ大鼠的跟腱，造成该侧膝关节应　

力降低而保持关节活动次数和频率，发现低应力侧　

软骨发生退变，软骨最早出现的改变在术后１个月。　

术后３个月开始软骨退变进入一个逐渐加重而不可　

逆的阶段。　

２．３．２应力增加结扎出生后一周的Ｗｉｓｔａｒ大鼠　

的双前肢与尾部，形成直立的异常体位使髋关节应　

力增加，导致髋关节０Ａ＿２　。　

２．４臀肌切断　白希壮¨】　等采取将豚鼠附着在髂　

嵴上的臀大肌及深部的臀中、小肌，切除远侧断端１　

ｃｍ，使髋关节不稳，关节生物力学紊乱，并排除了关　

节内的干预，获得了满意的髋关节ｏＡ模型。　

２．５　雌激素紊乱　维持生理浓度的雌激素可促进　

软骨细胞分泌胶元，并且不同浓度下对于软骨细胞　

的表达作用不同。雌激素对某一种或多种炎症因子　

有直接或间接抑制效应，从而对关节有保护作　

用＿１　。Ｐｅｒｎｉｌｌｅ　Ｈ　Ａ等　将Ｓｐｒａｇｕｅ—Ｄａｗｌｅｙ鼠卵　

巢切除制作绝经后骨关节炎模型，结果表明代表软　

骨变化的ＣＴＸ　Ｈ（ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｔｙｐｅｌ　１　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　

ｐｒｏｄｕｃｔｓ）及代表骨吸收的ＣＴＸ—Ｉ较对照组明显升　

高，且第４周时两者的水平及此时关节变化与关节　

最终的变化呈明显相关性。　

所有的ＯＡ动物模型最终都导致了软骨的退行　

性改变。自发模型受外界因素影响较少，可排除操　

作引起的误差，但模型形成时间相对较长。其在研　

究原发性ＯＡ的起始机制、关节软骨生化改变和防　

治等方面有极大的优势。　

ｏＡ的动物模型种类丰富，应根据不同的试验　

目的和试验条件进行选择。关节内手术方法建立的　骨关节炎动物模型效果确实、诱导周期短、成功率　

高、应用广泛，适合于研究关节内注射药物预防、关　

节修补、关节置换等手术试验。但由于手术造成的　

创伤以及出血等因素易影响关节软骨、滑膜的生化　

代谢，不能排除创伤性滑膜炎对试验干扰故不适合　

观察ＯＡ早期生化代谢变化　。关节内注射物质造　

模时间亦较短，可以模拟关节软骨破坏的终末环节，　

适合于软骨病理、药物防治的研究。。　。关节外模型　

由于排除了手术创伤对关节内的影响，具有创伤小、　

方法简单、成功率高的特点，在研究药物疗效及药物　

筛选、软骨蛋白酶、炎性因子等在骨关节炎的作用等　

方面有较大的优势，也适合研究关节外机械因素所　

致的骨关节炎。　

参考文献：　

［１］谢富强．犬ｘ线与Ｂ超诊断技术［Ｍ］．沈阳：辽宁科学技术出　

版社，２００６．　

［２］江捍平，壬大平．骨关节炎动物模型［Ｊ］．中国现代医学杂志，　

２００４，１４（６）：ｌ５３－１　５６．　

［３］谢希，高洁生．骨关节炎动物模型研究进展［Ｊ］．医学综述，　

２００５，１１（１）：６７—６９．　

ｒ４］Ｐｏｎｄ　Ｍ　Ｊ，Ｎｕｋｉ　Ｇ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｎ　

ｔｈｅ　ｄｏｇ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｒｈｅｕｍ　Ｄｉｓ，１９７３，３２：３８７　３８８．　

［５３　王君，何炳书，李笑萍．兔膝骨关节炎负重模型的建立口］．中国　

老年学杂志，２００５，２５（９）：１０７９—１０８０．　

［６］Ｍａｒｉｊｎｉｓｓｅｎ　Ａ　Ｃ，Ｖａｎ　Ｒｏｅｒｍｕｎｄ　Ｐ　Ｍ，ＴｅＫｏｐｐｅｌｅ　Ｊ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．　

Ｔｈｅ　ｃａｎｉｎｅ　ｇｒｏｏｖｅ　ｍｏｄｅｌ，ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ＡＣＬＴ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　

ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｌｓ［Ｊ］．０ｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２００２，１０（２）：１４５—　

１５５．　

［７］　欧云生，安洪．鼠骨关节炎动物模型建立的现状［Ｊ］．中国比较　

医学杂志，２００４，１４（１）：１４．　

［８］翟吉良，翁习生，邱贵生．骨关节炎动物模型的建立及选择［Ｊ］．　

中国矫形外科杂志，２００７，６（１１）：８４３—８４５．　

［９］Ｓａｋａｎｏ　Ｙ，Ｔｅｒａｄａ　Ｎ，Ｕｅｄａ，ｅｔａ１．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａｒｔｉｃｕｌａｒ　

ｃａｒｔｉｌａｇｅ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｒａｔ　ｋｎｅｅ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｉｎｔｒａｃａｐ—　

ｓｕｌａｒ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｔｉｏｎｉｃ　ｐｏｌｙｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ［Ｊ］．Ｍｅｄ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　

Ｍｉｃｒｏｓｃ，２０００，３３（４）：２４６—２５７．　［１Ｏ］Ｍａｎｄｉ　Ｊ　Ｌｏｐｅｚ，Ｄａｖｉｄ　Ｋｕｎｚ，Ｒａｙ　Ｖａｎｄｅｒｂｙ　Ｊｒ．Ａ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　

ｏｆ　ｊｏｉｎｔ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ａｎｔｅｒｉｏｒ　ｃｒｕｃｉａｔｅ　ｉｎｔａｃｔ　ａｎｄ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　

ｋｎｅｅｓ：ａ　ｎｅｗ　ｃａｎｉｎｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ａｎｔｅｒｉｏｒ　ｃｒｕｃｉａｔｅ　ｌｉｇａｍｅｎｔ　ｄｉｓｒｕｐ　

ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ，２００３，２１（２）：２２４—２３０．　

［１Ｉ］聂林．骨关节炎的动物模型［Ｊ］．中华实验外科杂志，Ｉ９９０，７　

（２）：９６　９７．　［１２］孙刚，王永锡．骨内静脉淤滞骨内高压在骨性关节炎发病中作　

用探讨ＥＪ］．中华骨科杂志，１９９１，ｌ１（５）：３７４—３７６．　

［１３］刘蜀彬，　Ｌ祥星，黄迅悟，等．股骨干骺端髓内血运阻断诱发兔　

膝关节骨性关节炎模型［Ｊ］．中国矫形外科杂志，２００３，１１（２４）：　

１７０６　１７０７．　

［１４］白希壮，任继尧．选择性臀肌切断诱发骨关节炎实验模型［Ｊ］．　

中华骨科杂志，１９９４，１４（２）：１１８　１２０．　

［１５］周小莉，李荣亨．雌激素与骨关节炎的实验研究进展［Ｊ］．中国　

老年学杂志，２００７，２７（７）：７０２　７０３．　

［１６］Ｐｅｒｎｉｌｌｅ　Ｈ　Ａ，Ｌａｓｚｌｏ　Ｂ　Ｔ，Ｔｈｏｍａｓ　Ｌ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ　

ｒａｔｓ　ａｓ　ａ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ　ａｎｄ　

ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｅｓ　Ｔｈｅｒ，２００４，６：１６９—１８０．