Treg细胞在口腔疾病中的研究进展

综　述Ｚｏｎｇｓｈｕ　《中国医学创新》第１２卷第１２期（总第３３０期）２０１５年４月　Ｔｒｅｇ细胞在口腔疾病中的研究进展术　滕丹丽①　梁文红②　【摘要】调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ细胞）属于ＣＤ４　Ｔ细胞亚群，主要分泌ＩＬ一１０、ＴＧＦ—ｐ，可通过抑制效应Ｔ　细胞的增殖分化来发挥免疫抑制作用，维持机体的免疫耐受。目前研究发现Ｔｒｅｇ细胞与多种疾病有关，包括自　身免疫性疾病、炎症性疾病、移植耐受及肿瘤等，同时在口腔疾病中的研究也在逐步深入。本文就Ｔｒｅｇ细胞及　其相关因子在口腔疾病中的研究进展作一综述。　【关键词】Ｔｒｅｇ细胞；ＴＧＦ—Ｂ；　ＩＬ一１０；　口腔疾病　ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７４￣９８５．２０１５．１２．Ｏ４３　

１９９５年Ｓａｋａ￣ｃｈｉ等［１Ｊ在一系列研究过程中发现　了具有免疫调节功能的ＣＤ４　ＣＤ２５￣细胞，并将该Ｔ　细胞亚群命名为调节性Ｔ细胞，通过抑制Ｔ细胞的功　能发挥抗炎作用，从而维持免疫系统对自身成分的耐　受，维持机体的免疫稳态。研究表明，Ｔｒｅｇ细胞及其　分泌的细胞因子ＩＬ一３５、ＩＬ一１０、ＴＧＦ—Ｂ在自身免疫　性疾病、炎症性疾病、移植耐受及肿瘤的免疫逃逸中　发挥着重要的作用。本文就Ｔｒｅｇ细胞及其相关因子在　口腔疾病中的研究进展作一综述。　１　Ｔｒｅｇ细胞的分化调控与生物学特性　Ｔ细胞根据其表面标志和功能特征可以分为不　同亚群，并且可表达多种ＣＤ分子（如ＣＤ４、ＣＤ２５、　ＣＤ８），而ＣＤ４　Ｔ细胞按功能又可分为ＣＤ４　效应性　Ｔ细胞（如Ｔｈｌ、Ｔｈ２、Ｔｈ１７）和ＣＤ４　调节性Ｔ细胞　（如Ｔｒｅｇ）。Ｔｒｅｇ细胞是ＣＤ４　Ｔ细胞的重要亚群之一，　具有免疫无反应性和免疫抑制性，其通过与效应Ｔ细　胞直接接触或释放细胞因子等多种途径及机制作用于　靶细胞，从而发挥其免疫抑制作用。Ｔｒｅｇ细胞按来源　可分为天然调节Ｔ细胞（ｎＴｒｅｇ）和诱导性调节性Ｔ细　胞（ｉＴｒｅｇ）。ｎＴｒｅｇ细胞在胸腺发育成熟，释放到外周　血发挥其作用，叉头状转录因子３（ＦｏｘＰ３）是其特征　性标志物，是参与ｎＴｒｅｇ细胞分化、发育及发挥功能　的关键特异性分子，因此目前认为Ｔｒｅｇ细胞的经典表　型为ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｆｏｘｐ３　Ｔ细胞。虽然ｎＴｒｅｇ细胞的生长　和增殖需要ＩＬ一２，但是其自身并不产生分泌ＩＬ一２，因　此由活化效应Ｔ细胞所分泌的ＩＬ一２是其主要来源，推　测Ｔｒｅｇ细胞的数量可能与之相关。ｉＴｒｅｇ细胞包括Ｔｒｌ　细胞、Ｔｈ３细胞和适应性Ｔｒｅｇ细胞，在体外的静息Ｔ　基金项目：贵州省教育厅自然科学研究项目［黔教科（２００９）０１４９号］　①遵义医学院贵州遵义５６３００３　②遵义医学院附属口腔医院　通信作者：梁文红　一１３６一　细胞在ＩＬ—ｌ０等刺激因素下可分化为Ｔｒｌ细胞，而肠　道黏膜组织的静息Ｔ细胞在某些口服抗原下可分化为　Ｔｈ３细胞，还有某些静息ＣＤ４　Ｔ细胞在局部微环境含　有大量ＴＧＦ—Ｂ并缺少ＩＦＮ一＾ｙ、ＩＬ一１２或ＩＬ一４时可　成为适应性Ｔｒｅｇ¨２】。Ｔｒ１细胞可分泌高水平ＩＬ—ｌ０，而　Ｔｈ３细胞与适应性Ｔ细胞主要是通过分泌产生ＴＧＦ—Ｂ　来发挥免疫调节作用Ｉ２】。ＩＬ一１０可以使抗原特异性Ｔ　细胞的数量明显降低，ＴＧＦ—Ｂ可以抑制效应免疫细胞　的增殖分化和细胞因子的产生，并且可以诱导ＦｏｘＰ３　的表达，目前研究认为ｉＴｒｅｇ细胞为非依赖ＦｏｘＰ３性。　随着研究的深入，Ｃｏｌｌｉｓｏｎ等ｐ］发现ＩＬ一３５是又一类介　导Ｔｒｅｇ细胞免疫抑制调节作用的重要因子。ＩＬ一３５为　抑制性细胞因子，属于ＩＬ一１２细胞因子家族，现认为　其分泌表达来源于Ｔｒｅｇ细胞　。近来研究发现，Ｔｒｅｇ　细胞及相关细胞因子在类风湿性关节炎、心肌炎、系　统性红斑狼疮、慢性肝炎及肿瘤的发生密切相关，口　腔中的许多疾病也与该细胞功能有关。　２　Ｔｒｅｇ细胞与牙周炎　牙周病是牙菌斑与宿主防御相互作用的结果，尽　管牙菌斑生物膜是牙周病的始动因子，但是牙周病的　发病过程及严重程度主要取决于宿主的免疫反应。牙　周炎可以导致牙槽骨和牙龈的破坏，也是导致牙齿缺　失的主要原因。以往研究认为Ｔｈｌ与Ｔｈ２的失衡在　牙周炎中发挥了重要的作用，但随着近年研究的深　入，发现Ｔｒｅｇ细胞也参与并发挥了重要的作用。于　西佼等　在对大鼠牙周炎的研究中发现，外周血ｆｆｌ　ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｔｒｅｇ细胞自牙周炎发生早期逐渐升高，与　牙周炎发生发展规律一致，证实了Ｔｒｅｇ细胞参与介导　了牙周炎发生的免疫调控，机体通过调节Ｔｒｅｇ细胞来　控制免疫炎症的发生。有研究发现，与牙龈炎及健康　组织相比较，ＦｏｘＰ３在牙周炎中基因表达上调，在牙　周炎病损中提取的Ｔｒｅｇ细胞表达了高水平的ＦｏｘＰ３　０。　

ＭｅｄｉｃａＩｌｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　Ｖｏ１．１２。Ｎｏ．１２　Ａｐｒ，２０１５　《中国医学创新》第１２卷第１２期（总第３３０￣］）２０１５年４月　综　述Ｚｏｎｇｓｈｕ　Ｔｒｅｇ细胞也可通过抗炎细胞因子来控制炎症。在牙周　炎组织中ＩＬ一１０基因表达高于健康组织及外周血单核　细胞　。缺失ＩＬ一１０的小鼠可以增加对牙龈卟啉单胞　菌的敏感性，导致牙槽骨的吸收【＿　。同样，ＴＧＦ—Ｂ在　人类牙周炎病损中基因表达量增加ｉ６１。Ｏｋｕｉ等［８　指　出，在牙周炎症较轻的区域，ＴＧＦ—Ｂ升高，Ｔｒｅｇ细　胞数量增多。大量ＴＧＦ—Ｂ可以促进ＦｏｘＰ３的表达，　从而增强Ｔｒｅｇ细胞的分化。Ｄｕｔｚａｎ等　认为ＩＬ一１０、　ＴＧＦ—Ｂ与牙周炎的发展进程及活动期呈负相关。最　近越来越多的研究证明，全反式视黄酸（ＡＴＲＡ）可以　抑制牙龈卟啉单胞菌，同时伴随着Ｆｏｘｐ３　细胞数量的　增加，ＩＬ一１０及ＴＧＦ—Ｂ水平的升高　埘。Ｇｌｏｗａｃｋｉ等　“　发现在小鼠的试验性牙周炎中，通过注射Ｃ—Ｃ家族趋　化因子配体２２（ＣＣＬ２２），可以使Ｆｏｘｐ３　Ｔｒｅｇ细胞趋化　到牙龈组织，ＣＣＬ２２所释放的颗粒可以使Ｔｒｅｇ细胞相　关的抗炎因子增加，减少促炎细胞因子，并显著减少　牙槽骨的吸收。这些研究可以使得牙周炎的治疗不再　局限于牙菌斑的去除，通过ＡＴＲＡ或者ＣＣＬ２２介导的　免疫调节方法为牙周炎的治疗带来了新希望。　３　Ｔｒｅｇ细胞与根尖周炎　根尖周炎的特点是慢性炎症的浸润，可以导致患　牙根尖周组织的破坏。慢性根尖周炎的形成涉及免疫　反应的激活及牙根尖牙槽骨的吸收。研究显示，在肉　芽肿性病变中破骨细胞活动占优势，与Ｔｈｌ反应相　关，同时标记的Ｔｒｅｇ细胞的表达可能抑制了Ｔｈｌ的　反应　。在囊肿中，Ｔｈ２活动表现为增强　］。虽然　根尖病变的发展机制没有研究透彻，但是免疫的失衡　及破骨细胞在肉芽肿和囊肿中的活性是由Ｔｒｅｇ细胞　调节的。与囊肿相比，在肉芽肿中ＩＬ一１０表达的增加　及Ｔｒｅｇ标记物ＦｏｘＰ３的增加，表明在肉芽肿中Ｔ细胞　数量较大，从而推测ＩＬ一１０可能由Ｔｒｅｇ细胞产生，参　与了在肉芽肿中Ｔｒｅｇ细胞对Ｔｈｌ细胞的抑制作用［１２］０　Ｔｒｅｇ细胞在根尖周炎中的作用有待进一步研究。　４　Ｔｒｅｇ细胞与口腔黏膜病　４．１　Ｔｒｅｇ细胞与口腔扁平苔藓口腔扁平苔藓（ｏｒａｌ　ｌｉｃｈｅｎ　ｐｌａｎｕｓ）是一种由Ｔ细胞介导的免疫反应性疾病，　典型的病理表现为上皮过度不全角化、基底层液化变　性及固有层密集的淋巴细胞呈带状浸润［１３］０白杨等ｎ　研究发现ＯＬＰ外周血中Ｔｒｅｇ细胞水平升高，糜烂型病　损组织中ＣＤ４　Ｆｏｘｐ３　／ＣＤ４　效应性Ｔ细胞比网纹型低，　表明ＯＬＰ的分型与Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ细胞与效应性Ｔ细胞的　不平衡有关。在随后的研究中发现，ＯＬＰ患者相对于　健康人而言，其ＣＤ４　ＣＤ２５　细胞对ＣＤ４　ＣＤ２５一细胞增　殖的抑制作用减弱，因而推测ＯＬＰ患者Ｔｒｅｇ细胞的　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．１２　Ａｐｒ，２０１５　免疫抑制功能降低，且其数量代偿性增加，但是不能　有效的限制效应Ｔ细胞的应答水平，出现Ｔ细胞抵抗，　这可能是引起ＯＬＰ发生的机制之一旧。同样，Ｔａｏ等㈣　研究发现，在ＯＬＰ病损组织中ＦｏｘＰ３转录显著高于正　常组织，Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ细胞数量也增多。随着研究深入，　发现ＯＬＰ红斑及糜烂型的Ｆｏｘｐ３　Ｔｒｅｇ细胞数量较网纹　型少，并且病损中Ｆｏｘｐ３　Ｔ细胞的数量与疾病活动评　分呈负相关性［１７］ｏ此外，有研究表明在ＯＬＰ中网纹型　上皮内的Ｆｏｘｐ３　细胞较糜烂型多，而糜烂型的Ｆｏｘｐ３　的比率相对较高［１８］０推测疾病的严重程度及口腔微生　物的活动可能与糜烂型ＯＬＰ中Ｆｏｘｐ３　比率较高有关。　而王婧蛟等口　发现在ＯＬＰ患者的外周血中Ｆｏｘｐ３的　表达降低，抑制Ｔ细胞的活化，使Ｔｒｅｇ细胞的功能　降低，无法维持和调控自身的免疫功能，可能是发生　ＯＬＰ的原因之一。造成结果不同的原因还需要进一步　研究。有研究表明，使用羟氯喹后可以使Ｔｒｅｇ细胞表　达下降，可以为ＯＬＰ的治疗提供新方法［２０１。　４．２　Ｔｒｅｇ细胞与复发性口腔溃疡复发性口腔溃疡　（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ａｐｈｔｈｏｕｓ　ｕｌｃｅｒ，ＲＡＵ）是最常见的口腔黏膜　疾病，具有复发性、自限性和周期性，其发病机制不　清，现认为与遗传、免疫、感染等因素有关。近年来　研究认为ＲＡＵ与Ｔ细胞介导的免疫反应有关，有研　究显示，ＲＡＵ患者在溃疡期Ｆｏｘｐ３　Ｔｒｅｇ细胞的比例下　降，活性降低［２１］０　ＣＤ４　ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ细胞在维持Ｔｈｌ／Ｔｈ２　平衡中发挥着重要的作用，尤其在抑制ＴＨ２细胞因子　的免疫作用中发挥重要作用，ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｔｒｅｇ细胞水　平的降低，引起以Ｔｈ２．细胞为主的炎症因子的释放，　使ＴＨ１／ＴＨ２失衡，向Ｔｈ２漂移，导致ＲＡＵ患者免疫　功能发生紊乱，可能是反复发生溃疡的原因［２２］ｏ关于　Ｔｒｅｇ细胞在ＲＡＵ中的作用机理有待进一步研究。　４＿３　Ｔｒｅｇ细胞与白塞病　白塞病（Ｂｅｈｃｅｔｓ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，　ＢＤ）是一类慢性进行性、系统损害性及反复发作性的　疾病，与患者自身免疫异常有关，又称为口一眼一生　殖器三联征。曹庆科等口　研究发现ＢＤ活动期外周血　中的ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｔｒｅｇ细胞的百分率低于健康组，非活　动期则略高于健康组，认为ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｔｒｅｇ细胞比率　较低的患者，病情处于活动期。同样，梁亮等　卅研究　也发现ＢＤ患者的Ｔｒｅｇ细胞数量较正常人明显下降，　且Ｔｒｅｇ细胞的效应因子ＩＬ一１０也明显降低，推测具有　免疫抑制作用的Ｔｒｅｇ细胞及其细胞因子数量下降，而　有促进免疫发生的Ｔｈ１７细胞及其相关因子数量增多，　导致两者的平衡破坏，从而发生炎症反应。而Ｋｉｍ等　发现在ＢＤ患者中，是由于活化的Ｔｒｅｇ细胞数量下降　导致了外周血Ｔｒｅｇ数量的下降，活化Ｔｒｅｇ与静息Ｔｒｅｇ