血液净化的抗凝治疗

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南京军区福州总医院急诊科

彭明

血液净化

作为一种体外循环治疗,实施治疗

时,绝大多数情况下需要应用抗凝剂血液净化的应用

怎样使用抗凝治疗

血液净化的抗凝治疗

如何选择抗凝治疗?

是否选择抗凝治疗

个性化的抗凝治疗

抗凝治疗的定义

抗凝治疗

是指在评估患

者凝血状态的基础上,个

体化选择合适的抗凝剂和

剂量,定期监测、评估和

调整,达到充分、合理抗

凝疗效.

凝血与抗凝血的平衡抗凝血系统

纤溶系统凝血系统抗凝

凝血

纤溶

血液接触所有异物表面都会启动凝血过程

导管

血液管路血液过滤器膜在ICU内,鉴于病人存在多种

疾病,炎症状态、肝功能受损、

治疗药物等影响,完全避免出血并发症与保持体外循环回路通畅

之间的

平衡是很难实现的。血液净化治疗中的凝血

抗凝治疗的目的

目的:是避免体外循环回路凝血,同时把对病人的全

身影响降至最低

有效的抗凝(AC)能够预防血凝块的形成,是血液

净化治疗的基本要素,可以优化液体和溶质的清除率

以及延长过滤器的寿命

保持良好体外循环状态,保证治疗的有效进行

避免体外循环凝血而引起的血液丢失

预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合

并血栓性疾病的危险

减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应

抗凝作用最好局限在体外循环的滤器和血路内,避免出血血液净化应用抗凝剂的目的

抗血栓作用强,确切的抗凝效果

对机体代谢影响小、不影响血小板功能

不增加出血风险

较短的半衰期,血液净化结束后能被迅速代谢而失活

有特异性对抗物质

使用简单、容易监测

来源充足、价格低廉理想抗凝剂的要求

增强凝血抑制因子活性药物

肝素(钠或钙)

低分子肝素(钠或钙)

类肝素(藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯)

抑制凝血因子活性药物

合成的蛋白酶抑制剂(甲磺酸奈莫司他)

抗凝血酶药(阿加曲班和水蛭素)

钙离子鳌合剂

枸橼酸钠抗凝剂的种类

抗血小板药物

腺苷酸环化酶兴奋药(前列环素)

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(噻氯匹啶)

磷酸二脂酶抑制剂(双嘧达莫)

环氧化酶抑制剂(阿司匹林)等

凝血抑制因子制剂

抗凝血酶Ⅲ

蛋白C

血栓调节蛋白

肝素辅助因子Ⅱ

组织因子途径抑制因子制剂

抑制凝血因子合成药物

香豆素类(华法林、双香豆素、茚二酮类、双苯茚二酮

)抗凝剂的种类

肝素

(

unfractionated heparin UFH)

低分子肝素(

low molecular weight heparinLMWH)

阿加曲班、水蛭素

枸橼酸钠血液净化常用的抗凝剂凝血因子

因子同义名合成部位主要激活物主要功能

Ⅰ纤维蛋白原肝细胞形成纤维蛋白

Ⅱ凝血酶原肝细胞(需VK)凝血酶原复合物

Ⅲ组织因子内皮细胞/其它细胞启动因子

Ⅳ钙离子辅助因子

Ⅴ前加速素异变因子内皮细胞/血小板凝血酶和FⅩa 加速FⅤa对凝血酶原的激活

Ⅶ前转变素稳定因子肝细胞(需VK)FⅩa 与组织因子形成Ⅶa-组织因子

复合物,激活FⅩ、FⅨ

Ⅷ抗血友病因子肝细胞凝血酶和FⅩa 辅因子,加速FⅨa对FⅩ的激活

Ⅸ血浆凝血活酶前质肝细胞(需VK)FⅪa、Ⅶa-组织因子复合物激活FⅩ为FⅩa

ⅩStuart-Prower因

子肝细胞(需VK)Ⅶa-组织因子复合物、FⅨa

-Ⅷa复合物形成酶原复合物激活凝血酶原

Ⅺ血浆凝血活酶前质肝细胞FⅫa、凝血酶激活FⅨ为FⅨa

Ⅻ接触因子肝细胞胶原、带负电荷的异物表面激活FⅪ为FⅪa

ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子肝细胞/血小板凝血酶纤维蛋白原单体形成纤维蛋白网

凝血过程(凝血瀑布)ⅫⅫa

ⅪⅪa

ⅨaⅢ(TF)

ⅦⅢ

Ca2+Ⅷ

Ca2+PF

3

ⅩⅩ

ⅩaPF

3

Ca2+Ⅴ

凝血酶原Ⅱ凝血酶Ⅱa

纤维蛋白原纤维蛋白外源性凝血内源性凝血

凝血酶原激活物形成

凝血酶形成

纤维蛋白形成血栓形成由外源性途径开始

内源性途径外源性途径

Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–

50832凝血过程

一种含硫酸基团(阴离子)的粘多糖

分子量为3 000到30 000,平均15 000

分子量大,在透析时不会透过透析膜

半衰期(T1/2)为40 ~120分钟

静脉注射,即刻发挥作用

肝素抗凝剂是肝素的钠、钾、锂、铵盐,其中以肝素

锂最好,但其价格较贵,钠、钾盐会增加血液中的钠、

钾含量,铵盐会增加尿素氮的含量,临床常用肝素钠。肝素

低分子肝素低分子量肝素(LMWH)是通过化学或酶学解聚的方法

从普通肝素中衍生出来的片断, 其长度约为普通肝

素的三分之一

分子量2 000~9 000,

平均4 000~5 000

与巨噬细胞和内皮细

胞结合较少, 被细胞

灭活少, 因而血浆半

衰期较长肝素与低分子肝素抗凝机制

肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,《生物工程进展》1999,Vo l. 19,No. 5肝

优点:

能有效调节接触激活途径

,防止导管尖、支架、滤器的

血栓形成UFH最优

可迅速被鱼精蛋白中和

1mg鱼精蛋白中和100U的UFH

不经肾清除肝素

缺点:

临床缺点

肝素诱导血小板减少症(HIT)

肝素引起的过敏反应、高脂血症、骨质疏松症等

需要有足够的AT存在才能完成其抗凝作用。获得性AT

缺乏症在ICU中是很常见的,消耗性凝血性疾病(DIC

、休克、脓毒症)、伴有并发症的外科大手术、先兆

子痫、急性肝衰和恶性肿瘤都是其常见的原因。

需要监测APTT

等肝素

低分子肝素

抗凝效果稳定、更长半衰期,省时省力

血小板激活更少,

与血小板4因子(PF4)结合力

下降, 因而肝素诱导的血小板减少症(HIT)少

主要针对Xa,相对出血风险小

不影响骨代谢和脂肪代谢

对APTT、PT影响小,但需监测抗Xa活性优点

低分子肝素

缺点

不同制剂作用有差异

完全肾脏排出,肾衰患者有蓄积作用,尤其

是高龄患者对出血等并发症自身不敏感

抗凝作用不能完全被鱼精蛋白中和

Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 1598–1660

是一种凝血酶抑制剂,可逆地与凝血酶活性位点结合

肝脏代谢,肾功能不全病人可用

阿加曲班起效快,半衰期只有数分钟

用药后使APTT延长1.5~3倍,停药2~6小时正常。

阿加曲班对凝血酶具有高度选择性,游离的、与血凝块相联的

凝血酶均具有抑制作用,可以溶栓

阿加曲班的抗血栓作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ,可用于HIT的治

疗和继续抗凝。

没有特效拮抗剂,出血病人慎用阿加曲班

水蛭素是水蛭(蚂蟥)的唾液腺分泌的一种酸性多肽

分子量6980,半衰期60~100min,不可逆的凝血酶抑制剂

肾脏代谢,与凝血酶和纤维蛋白原按14:14:1比例紧密结合形成

复合物,使凝血酶灭活,特异性高,作用是阿加曲班的1/50.

其抗凝作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ的存在,不能被鱼精蛋白所中和

对血小板作用弱,不会引起HIT

具有抗原性,不易监测,剂量难掌握水蛭素

比伐卢定

水蛭素衍生物片断,分子量2180,半衰期25min

直接抑制凝血酶的活性,但凝血酶可使本品失活,反应是短暂可逆的

免疫原性小,经肾脏排出

抗凝原理:

钙离子螯合剂,使离子钙(凝血因子IV)降至0.4mmol/L后

发挥抗凝作用,是可逆的。

枸橼酸根进入体内后参加三羧酸循环,每分子代谢为三分子碳

酸氢根,且无残留

肝脏代谢,静脉停止注射30分钟后,体内的钙离子及枸橼酸根

即恢复正常

抑制补休激活,改善了膜的生物相容性

不引起血小板下降

注意电解质紊乱、代谢性碱中毒等枸橼酸钠(

柠檬酸三钠)

内源性途径外源性途径抗凝作用点

枸橼酸钠

肝素

低分子肝素阿加曲班

水蛭素

血液净化抗凝治疗的工作流程

评估治疗前凝血状态

明确抗凝剂的使用禁忌

选择抗凝剂种类

选择抗凝剂剂量

监测凝血状态

处理并发症透析治疗前

透析过程中

透析结束后调整剂量

评估治疗前患者凝血状态为什么治疗前需要评估患者的凝血状态

因原发疾病、炎症反应、感染、应激等因素普遍存在血管内

皮细胞损伤、凝血活性亢进及血小板活化,处于高凝血状态

接受各种手术和合并消化道出血等存在出血风险或表现;严

重感染等可能存在血小板功能障碍

血液净化抗凝治疗是一个精细的治疗

治疗前必须正确评估患者的凝血状态患