临床实验室检验项目参考区间的制定依据

附件10：体外诊断试剂分析性能评估指导原则——参考值（参考区间）（征求意见稿）一、概述参考值（参考区间）是体外诊断试剂的重要指标之一，也是临床使用中判断被检测样本是否正常的重要依据。

参考值（参考区间）评估资料是评价拟上市产品有效性的重要依据，也是产品注册所需的重要申报资料之一。

本指南基于国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《办法》）的有关要求，参考CLSI有关标准，对参考值（参考区间）的有关定义、实验所需材料、实验过程及实验结果处理进行了原则性要求，包括建立参考区间的方法学和程序。

其目的是为生产企业对定量检测和确定健康相关的参考值（参考区间）进行评估及准备参考值（参考区间）评估资料提供原则性指导，也为注册管理部门审核参考值（参考区间）评估资料提供技术参考。

同时，本指南亦可指导临床实验室进行参考值（参考区间）的确定或转移。

由于体外诊断试剂产品发展速度快、专业跨度大，国家食品药品监督管理局将根据体外诊断试剂发展的需要，适时对本指南进行修订。

二、定义1.参考个体：根据设计标准筛选出进行实验的个体（确定一个人的健康状况通常是非常重要的）。

2.参考人群：由参考个体组成的群体。

（参考人群的数量通常是未知的，因此它是一个假定的实体。

参考人群也可以由一个人组成，例如为自身或其他人做参考。

主题特异性参考个体在本指导文件中不包含在内。

）3.参考样品组：选出适当数量的个体以代表参考人群。

4.参考值：经过对一定数量参考个体的测量和观查，所获得的检测结果。

（对参考个体的实验结果，参考值源于参考样品组）5.参考值分布：一组参考值的分布。

6.参考样本组的参考值分布：通过测定，并用适当的统计方法进行处理。

7.参考人群的参考值分布：评估参考样本组的参考值分布，并用统计方法进行处理。

8.参考限：源自参考值的分布，用于描述部分参考值的位置（小于或等于、大于或等于、下限/上限。

9.参考区间：参考值低限和高限之间。

医学参考值范围制定一、概念和意义1. 医学参考值的概念：医学参考值又称临床参考值或正常值，是指“正常”人体和动物的各种生理常数、体液、排泄物中各种成分含量及人体对各种试验的反应值。

广义的医学参考值还包括各类“卫生标准”。

应注意的是，医学参考值的不是一个单一的数值，而是许多数值的集合或全体，即是一个范围。

2.医学参考值的作用及意义：（1）用以区分“正常”和“异常”个体，为临床诊断提供参考；（2）可用以反映不同时间、地区人群某项指标的生理变迁。

二、制定参考值范围的基本步骤1. 确定“正常人”对象的范围：即根据研究目的确定的未患被研究疾病的个体。

2. 统一测定标准：即检验用的试剂批号、仪器、人员、条件等应相同。

3. 确定分组：一般需用年龄、性别等对“正常人”对象进行分组，分组特征也可根据检验判断。

4. 样本含量确定：一般来讲，正态分布资料所需的样本含量应在100以上，偏态或未知分布时样本含量应更大。

5. 确定参考值范围的单双侧：一般生理物质指标多为双侧、毒物指标则多为单侧。

6. 确定百分位点：一般取95%或99%。

三、参考值范围的制定方法（1）正态分布法：据正态分布原理，一定可信度（如95%）下的正常值范围，双侧为：均数±u0.05*S；单侧上限为：均数+u0.05*S，单侧下限为：均数-u0.05*S。

(2)百分位数法：对于偏态分布或未知分布的资料，正常值范围的确定常用百分位数法，如95%可信度下的正常值范围双侧为P2.5--P97.5，单侧上限为P95，单侧下限为P5。

四、制定参考值范围时的注意事项1. 应注意参考值范围是基于一定可信度而建立的的，即它最多仅能包含95%或99%的“正常”个体；2. 临床应用中采用多指标联合诊断可提高判断的效率；3. 观察值的正常值范围要与均数的可信区间相区别。

五、质量控制此外，工业生产、实验中的质量控制方法也是基于上述原理提出的，即根据质量指标多数服从正态分布的性质，用均数加减2倍标准差（约包含95%的个体观察值）作为上、下警戒值，均数加减3倍标准差（约包含99.73%的个体观察值）作为上、下控制值，若质量指标超出上、下警戒值，则发出警报，若超出上、下控制值，则停止生产或实验过程。

临床实验室如何确定和建立生物参考区间（核准指南――第二版）1 内容简介此指南是专为指导临床诊断实验室、诊断仪器试剂制造商和临床检验工作者在定量实验检测中确定参考值和参考区间而制定的。

它包括在临床医学实验室中建立可靠的参考区间所用的方法步骤和推荐程序。

而该推荐程序的主要内容是如何用最简便和最务实的方法去建立一个能保证足够可靠性和实用性的参考区间的草案。

此文献不可能每一种情形都面面俱到，所以有些内容需要通过指南外来充实。

但在特定的区域内，额外的步骤或努力可以提高参考区间的可信度和精确度。

目前的现状是，临床实验室科研人员和仪器试剂制造商缺乏统一的收集数据及操作方法去建立参考区间，故小组委员会希望此文献能为建立可靠的参考区间提供最基本的、统一的实验草案，并为进一步的研究夯实基础。

该程序指南的关键在于决定“相对健康”群体参考值或参考区间时所选择的样品组是否来源于健康良好的人群，这也是此文献的谈论的重点。

当然，对于其他类型诸如生理或病理情况下的参考值的建立，也应该采用相似的方法。

此程序概要适用于任何类型的参考区间的确定，因为它充分考虑了合适的参考个体的选择及各种分析方法影响因素等情况。

然而，这份文献没有专门地谈到怎样建立诊断域值（如危急值或各种医学决定值）。

这些值的决定方法各异，部分还经常要在特定医学条件下由诊断方法的敏感性和特异性来决定。

不同情况下的参考值研究的各种需求本指南也将涉及，包括：●新分析物的测量●用新的或不同的分析方法测量事先已明确知道的分析物或已标准化测定的生理学的数据和参考值。

●用相同或者有可比性的方法去测量同一分析物，并利用其他实验室或试剂生产商提供的参考值作比较研究（参考值的调用）。

被称为“参考值调用”的最后一项议题是比较复杂的。

因为今后所有的临床诊断实验室将会不断地遇到调用参考值的验证和随后的采用它这个问题，而试剂生产商和其他实验室所提供的参考值是不能直接应用的。

这一问题的解决方法至今仍然不是非常严格。

临床常用生化检验项目参考区间第4部分
（原创版）
目录
一、范围和规范性引用文件
二、血清总胆红素、直接胆红素参考区间
三、临床意义和应用
四、检测方法与设备
五、检验结果的报告和解释
六、注意事项
正文
一、范围和规范性引用文件
本文主要介绍了临床常用生化检验项目参考区间的第四部分，即血清总胆红素和直接胆红素的参考区间。

本标准规定了中国成人血清总胆红素和直接胆红素的参考区间及其应用，适用于医疗卫生机构临床实验室的检验结果的报告和解释。

有关体外诊断产品生产厂商也可参照使用。

二、血清总胆红素、直接胆红素参考区间
血清总胆红素（Total Bilirubin, TBil）是指血液中胆红素、胆绿素、胆素原的总量，正常参考区间为 5.1-21.0 μmol/L。

直接胆红素（Direct Bilirubin, DBil）是指血液中结合胆红素，正常参考区间为
0.6-6.8 μmol/L。

三、临床意义和应用
血清总胆红素和直接胆红素是评估肝功能和黄疸程度的重要指标。

总胆红素升高可能表明肝脏损伤、胆道阻塞、溶血性疾病等；直接胆红素升高可能表明肝细胞损伤、胆道阻塞等。

四、检测方法与设备
血清总胆红素和直接胆红素的检测方法通常采用分光光度法或比色法。

分光光度法具有较高的准确性和精密度，是临床实验室的首选方法。

比色法则适用于床边检测或急诊检测。

五、检验结果的报告和解释
检验结果应报告总胆红素和直接胆红素的实际值和参考区间，并结合患者的临床表现和病史进行解释。

当检验结果与参考区间不符时，应考虑进行进一步的检查和诊断。

建立基于中国人群的临床常用检验项目参考区间在中国，临床常用检验项目的参考区间是根据年龄、性别、地区等因素而有所不同。

以下是一些常见项目的参考区间：一、生化检验项目1、血糖：正常参考范围：空腹血糖3.9mmol/L~6.1mmol/L，餐后2h血糖<7.8mmol/L2、尿酸：正常参考范围：男性202-416μmol/L，女性150-357μmol/L3、肝功能指标（1）谷丙转氨酶（ALT）：正常参考范围：男性10-50U/L，女性7-35U/L（2）谷草转氨酶（AST）：正常参考范围：男性15-40U/L，女性13-35U/L（3）总胆红素（TBIL）：正常参考范围：4.8-23.7μmol/L（4）白蛋白（ALB）：正常参考范围：35-55g/L4、肾功能指标（1）肌酐（Cr）：正常参考范围：男性44-115μmol/L，女性44-97μmol/L（2）尿素氮（BUN）：正常参考范围：1.7-8.3mmol/L5、电解质（1）钠（Na）：正常参考范围：135-145mmol/L（2）钾（K）：正常参考范围：3.5-5.5mmol/L（3）氯（Cl）：正常参考范围：96-110mmol/L6、心肌酶指标（1）肌酸激酶同工酶（CK-MB）：正常参考范围：0-24U/L（2）肌红蛋白（MYO）：正常参考范围：0-4ng/mL7、血脂检验项目（1）总胆固醇（TCH）：正常参考范围：<5.18mmol/L（2）甘油三酯（TG）：正常参考范围：<1.70mmol/L（3）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：正常参考范围：男性>0.9mmol/L，女性>1.0mmol/L（4）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：正常参考范围：<3.37mmol/L二、血液检验项目1、血常规（1）白细胞计数（WBC）：正常参考范围：4.0-10.0×10^9/L（2）红细胞计数（RBC）：正常参考范围：男性4.5-5.5×10^12/L，女性4.0-5.0×10^12/L（3）血红蛋白（Hb）：正常参考范围：男性120-160g/L，女性110-150g/L（4）血小板计数（PLT）：正常参考范围：100-300×10^9/L2、凝血功能指标（1）凝血酶原时间（PT）：正常参考范围：11-14s（2）活化部分凝血活酶时间（APTT）：正常参考范围：25-40s三、免疫学检验项目1、乙肝相关项目（1）乙肝表面抗原（HBsAg）：正常参考范围：阴性(<0.05IU/mL)（2）乙肝e抗原（HBeAg）：正常参考范围：阴性(<0.05)（3）乙肝核心抗体（anti-HBc IgM）：正常参考范围：阴性(<1.0)（4）乙肝表面抗体（anti-HBs）：正常参考范围：阳性(>10IU/L)2、艾滋病相关项目（1）HIV抗体：正常参考范围：阴性3、结核病相关项目（1）结核菌素试验（PPD）：正常参考范围：阴性（2）结核抗体（TB-Ab）：正常参考范围：阴性。

检验科参考范围
摘要：
1.检验科参考范围的定义与意义
2.检验科参考范围的种类与内容
3.检验科参考范围的临床应用
4.检验科参考范围的更新与完善
正文：
【检验科参考范围】
检验科参考范围是指在医学检验过程中，用于判断患者检验结果是否正常的一种标准。

它是根据大量正常人的检验数据进行统计分析，得出的一个范围。

检验科参考范围对于诊断疾病、监测治疗效果以及评估患者健康状况具有重要意义。

【种类与内容】
检验科参考范围主要包括以下几类：
1.血液学参考范围：包括红细胞计数、白细胞计数、血红蛋白浓度等指标。

2.临床化学参考范围：包括血糖、血脂、肝功能、肾功能等指标。

3.免疫学参考范围：包括血清免疫球蛋白、补体等指标。

4.病原学参考范围：包括细菌、病毒、寄生虫等病原体检测的指标。

5.其他参考范围：包括尿常规、便常规等指标。

【临床应用】
检验科参考范围在临床应用中具有重要价值。

医生根据患者的检验结果，结合参考范围，可以判断患者是否患有某种疾病，如感染、贫血、糖尿病等。

此外，参考范围还可以用于监测治疗效果，以及评估患者的健康状况。

【更新与完善】
随着医学技术的发展，人们对参考范围的认识不断深入。

为了保证检验结果的准确性和可靠性，检验科参考范围需要定期更新和完善。

这包括对旧有参考范围的修正，以及对新指标的纳入。

同时，还要关注不同人群、不同年龄段的参考范围差异，以便为临床提供更加精确的判断依据。

总之，检验科参考范围是医学检验中不可或缺的一部分，对于诊断疾病、监测治疗效果以及评估患者健康状况具有重要意义。

临床常用生化检验项目参考区间第6部分:血清总钙㊁无机磷㊁镁㊁铁1 范围W S /T404的本部分规定了中国成年人群血清总钙㊁无机磷㊁镁㊁铁的参考区间及其应用㊂本部分适用于医疗卫生机构实验室血清总钙㊁无机磷㊁镁㊁铁检验结果的报告和解释,相关体外诊断产品生产厂商也可参照使用㊂2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的㊂凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件㊂凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件㊂W S /T402 临床实验室检验项目参考区间的制定3 术语和定义W S /T402界定的术语和定义适用于本文件㊂4 参考区间建立4.1 中国成年人群(20~79岁)血清总钙㊁无机磷㊁镁㊁铁参考区间见表1㊂表1 中国成年人群血清总钙㊁无机磷㊁镁㊁铁参考区间项目单位分组参考区间血清总钙(C a )mm o l /L 男/女2.11~2.52血清无机磷(I P )mm o l /L 男/女0.85~1.51血清镁(M g)mm o l /L 男/女0.75~1.02血清铁(I r o n)μm o l /L 男10.6~36.7女7.8~32.24.2 中国成年人群血清总钙㊁无机磷㊁镁㊁铁参考区间建立过程的相关信息参见附录A ㊂5 参考区间应用5.1 一般原则5.1.1 临床实验室应首先考虑引用本文件的参考区间㊂注1:参考区间建立研究工作量和成本巨大,临床实验室引用参考区间比自己建立参考区间更为现实㊁可行㊂注2:本参考区间基于中国成年人群多中心研究结果,研究中的检验结果可溯源至国际公认参考方法或标准物质,参见附录B ㊂1W S /T 404.6 2015W S/T404.6 20155.1.2使用本文件的参考区间前应进行必要的验证或评估㊂注1:外部参考区间在实验室的适用性主要取决于实验室与参考区间建立时检验结果的可比性和人群的适用性㊂注2:检验结果只有存在恒定的系统偏倚(检验结果正确度)才影响参考区间的适用性,过大的实验室内变异是实验室分析质量问题,不是参考区间适用性问题㊂注3:本文件的参考区间基于血清的检测结果建立,若临床实验室使用的标本类型为血浆,应进行适当的评估以决定是否采用本参考区间㊂5.2参考区间评估㊁验证和使用5.2.1按W S/T402的有关规定进行参考区间评估和验证㊂5.2.2如实验室确认与参考区间建立时的检验结果可比且人群适用,则可直接引用本文件的参考区间,若不确定或基于实验室管理体系的要求需对引用的参考区间进行验证,可按下列步骤进行:a)筛选合格参考个体不少于20名,筛选标准参见A.2.2;b)按本实验室操作程序采集㊁处理㊁分析样品;c)按适当方法检查并剔除离群值(若有,则另选参考个体补足);注:离群值检验采用D i x o n方法:首先将检测结果按照大小排序并计算极差R,然后分别计算最大和最小值与其相邻数值之差D;若D/Rȡ1/3,则将最大值或最小值视为离群值予以剔除;将余下数据重复前述步骤进行离群值检验,直至剔除所有离群值㊂d)如选择20个合格的参考个体,将20个检验结果与参考区间比较,若超出参考区间的数据不超过2个,则通过验证;若超过2个,则另选20名合格参考个体重新按照上述判断标准进行验证㊂如参考个体多于20个,超出参考区间的数据不超过10%则通过验证;若超过10%的数据超出参考区间,则另选至少20名合格参考个体,重新按照上述判断标准进行验证㊂验证结果若符合要求,可直接使用参考区间,否则应查找原因㊂5.3参考区间未通过验证时的处理程序5.3.1对未通过验证的情况,应首先评价分析质量尤其是正确度,若证实是检测系统导致的分析质量问题,应改进或更换分析系统㊂分析质量评价可采用(但不限于)下列方式:a)分析可互通有证标准物质或其他适宜参考物质;b)参加适宜正确度验证计划或标准化计划;c)与性能可靠的其他系统或方法进行比较㊂5.3.2若证明是人群原因(如民族㊁高海拔地区㊁特殊生活习惯等因素)未通过验证,则应按W S/T402的要求建立或引用适宜参考区间㊂2W S/T404.6 2015附录A(资料性附录)参考区间建立过程的相关信息A.1参考区间建立的步骤本文件参考区间按W S/T402的要求采用多中心的研究方式建立,主要包括以下步骤:a)选择参考个体,组成参考样本组;b)采集处理血液样品,获得血清样品;c)检测血清样品,获得参考值;d)统计处理参考值,建立参考区间㊂A.2参考个体选择A.2.1参考样本组的选择设计总体参考人群为我国成年健康人群,参考样本组选自东北㊁华北㊁西北㊁华东㊁华南和西南6地区城乡居民,年龄范围为20~79岁,六地区最终入选的参考个体共计4397人,其中男性为1878人,女性为2519人㊂A.2.2参考个体的选择各中心分别在所在地区募集足够的可能参考个体,征得知情同意,进行参考个体的筛选,组成参考样本组㊂通过问卷调查㊁体格检查㊁实验室检查筛选参考个体,满足以下要求:a)问卷调查㊁体格检查:1)自觉健康;2)无下列疾病:急慢性感染(急性上呼吸道感染㊁肺炎㊁肺结核等)㊁消化系统疾病(肝硬化㊁肝炎㊁脂肪性肝病㊁胆石病㊁胆囊炎㊁慢性腹泻㊁炎症性肠病等)㊁肾脏疾病(慢性肾脏病㊁急性肾损伤等)㊁代谢和营养疾病(糖尿病㊁代谢综合征㊁血脂异常和脂蛋白异常血症㊁高尿酸血症与痛风等)㊁风湿性疾病(类风湿性关节炎㊁系统性红斑狼疮等)㊁甲状腺疾病(甲状腺功能亢进症㊁甲状腺功能减退症等)㊁血液系统疾病(贫血㊁白血病等)㊁动脉粥样硬化和血管疾病㊁心脏病㊁肌病㊁恶性肿瘤㊁烧伤和肌肉损伤㊁肥胖或消瘦[B M I(体重指数)ȡ28k g/m2或<18.5k g/m2]㊁高血压[收缩压ȡ140mmH g和(或)舒张压ȡ90mmH g];3)6个月内未进行手术,4个月内未献血㊁输血或大量失血,2周内未服用药物;4)无营养不良㊁素食㊁酗酒(长期饮酒或2周内大量饮酒)㊁嗜烟(吸烟量>20支/d);5)近期无剧烈运动或重体力劳动;6)女性未处于妊娠或哺乳期㊂b)通过实验室检查排除:1)丙氨酸氨基转移酶>80U/L;2)甘油三酯ȡ2.26mm o l/L;3)总胆固醇ȡ6.22mm o l/L;3。