成骨细胞与破骨细胞的共培养体系

骨形成与骨吸收骨是人体内最坚硬的组织之一，它不仅提供了身体的支撑结构，还参与了钙离子的代谢和骨骼系统的稳态调节。

骨形成和骨吸收是骨组织的两个基本过程，它们密切相关并相互影响，共同维持了骨骼的健康状态。

骨形成是指骨细胞合成新的骨基质和骨化过程。

骨细胞主要包括成骨细胞（osteoblasts）和骨母细胞（osteocytes）。

成骨细胞是一种特殊的细胞类型，它们分泌骨基质，并在其中负责骨化过程。

骨基质由胶原纤维和无机盐组成，它们使骨骼具有坚硬和柔韧的特性。

骨母细胞则是成骨细胞分化而来的细胞，它们位于骨基质内部，并通过其细长的胞突与其他骨母细胞和外界相连。

骨母细胞在骨代谢和信号传导中起着重要的作用。

骨形成是一个复杂的过程，它受到多种因素的调控。

其中最重要的是骨形成调节蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）家族和骨基质矿化相关蛋白（bone matrix mineralization-associated proteins）家族。

BMPs家族成员通过与细胞表面受体结合，激活一系列的信号通路，从而促进骨细胞增殖和分化。

骨基质矿化相关蛋白则参与了骨基质的矿化过程，使骨骼具有适当的硬度和刚性。

与骨形成相对应的是骨吸收，它是指骨细胞降解和吸收骨基质的过程。

骨吸收主要由一种特殊的细胞——破骨细胞（osteoclasts）来完成。

破骨细胞是多核的大型细胞，它们通过分泌酸性溶酶体和骨基质降解酶，将骨基质降解为小分子物质，然后通过吞噬作用将其吸收。

破骨细胞的形成和活性受到多种因素的调节，其中最重要的是细胞因子和激素的作用。

细胞因子如巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和破骨细胞生成素（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）参与了破骨细胞的形成和分化过程。

［文章编号］㊀１６７４⁃８６０３（２０２１）０１⁃００５８⁃０４ＰＰＡＲ激动剂治疗骨质疏松症的研究进展钱钧，孙瑶∗（同济大学口腔医学院㊃同济大学附属口腔医院种植科，上海牙组织修复与再生工程技术研究中心，上海２０００７２）［摘要］㊀过氧化物酶增殖激活受体（ＰＰＡＲ）是核激素受体，包括３种亚型：ＰＰＡＲα㊁ＰＰＡＲβ／δ㊁ＰＰＡＲγ㊂ＰＰＡＲα与脂质分解代谢㊁炎症有关，ＰＰＡＲβ／δ与哺乳动物皮肤㊁肝脏和骨骼再生有关，ＰＰＡＲγ与脂肪形成㊁葡萄糖稳态有关㊂本文主要就ＰＰＡＲ激动剂在治疗骨质疏松症的研究现状作一综述㊂［关键词］㊀ＰＰＡＲ；ＰＰＡＲ激动剂；骨质疏松症［中图分类号］㊀Ｒ６８１．４㊀㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀㊀［ｄｏｉ］㊀１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃８６０３．２０２１．０１．０１３基金项目：国家自然科学基金优秀青年科学基金（８１８２２０１２）∗通信作者：孙瑶，Ｅｍａｉｌ：ｙａｏｓｕｎ＠ｔｏｎｇｊｉ．ｅｄｕ．ｃｎ㊀㊀骨质疏松症是人口老龄化趋势下㊁威胁人类公共健康的主要骨代谢疾病之一，其特征是骨量减少和骨小梁的微结构损伤，是由成骨细胞的骨形成与破骨细胞的骨吸收之间的不平衡作用引起，临床表现为骨硬度下降和骨折风险性增加［１］，从而影响患者生活水平㊂全身骨组织代谢包括口腔颌面部都受到多种因素调控㊂近年来过氧化物酶增殖激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）家族的关键作用不断被发现㊂ＰＰＡＲ属于核受体超家族，参与细胞分化，具有调控各种生物代谢功能，在脂质㊁葡萄糖和能量代谢过程中发挥重要作用，是治疗各种异常代谢疾病（糖尿病㊁肥胖症㊁动脉粥样硬化和癌症等）的药物靶标［２］㊂靶基因启动子区的反应元件与ＰＰＡＲ的Ｃ结构域结合，配体结合在ＰＰＡＲ的Ｅ／Ｆ结构域；当配体附着于ＰＰＡＲ，ＰＰＡＲ移位至核，从而与另一种核受体类视黄醇Ｘ产生异二聚体，从而激活靶基因受体的顺序表达㊂膳食中脂肪酸和类二十烷酸激活这些受体，根据组织表达发挥多种功能，并具有不同的配体结合特异性［３⁃４］㊂所有ＰＰＡＲ亚型的编码均单独进行，但它们作为一个整体进行交流以调节重要的代谢途径㊂目前，临床上应用ＰＰＡＲ激动剂治疗重要的代谢疾病，例如代谢综合征（ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＳ）㊂ＭＳ主要包括肥胖㊁糖尿病或糖调节受损，以血脂紊乱和高血压为特征的代谢紊乱［５］㊂其中，２型糖尿病病理生理学特点为胰岛Ｂ细胞功能受损所导致的胰岛素分泌不足，导致胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降，造成糖㊁脂类㊁蛋白质代谢紊乱，累积心血管㊁眼㊁肾㊁骨等组织，引发糖尿病性心脏病㊁糖尿病肾病㊁骨质疏松症等并发症［６］㊂本文主要就ＰＰＡＲα㊁ＰＰＡＲβ／δ㊁ＰＰＡＲγ三种不同亚型的激动剂在治疗骨质疏松症的研究现状作一综述㊂１㊀ＰＰＡＲ激动剂治疗骨质疏松症的研究进展１．１㊀ＰＰＡＲα的激动剂ＰＰＡＲα在棕色脂肪和肝脏中表达最多，其次在肾脏㊁心脏和骨骼肌［７］㊂贝特类药物㊁类花生酸㊁脂肪酸可以活化ＰＰＡＲα，通过减少血清中甘油三酯含量和提升高密度脂蛋白的浓度，防止动脉粥样硬化形成；降低脂肪酸的合成，并增强胆固醇的转运途径，调节体内脂代谢平衡；调控多种炎症转录因子，从而在抗炎中起关键作用［８⁃９］㊂ＰＰＡＲα激动剂药物主要包括：非诺贝特㊁匹立尼酸㊁氯贝特㊁培马贝特等药物㊂非诺贝特在剂量和时间上增加ＰＰＡＲα和骨形态发生蛋白２（ｂｏｎｅｍｏｒ⁃ｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ２，ＢＭＰ２）的表达，增强成骨细胞系ＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１成骨分化［１０］㊂连续４个月给卵巢切除（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ，ＯＶＸ）的大鼠用非诺贝特和匹立尼酸每日灌胃，可以维持大鼠的股骨骨小梁的数目㊁厚度以及骨含量在假手术组的水平［１１］㊂研究发现，非诺贝特和适量运动均可增加股骨的骨矿物质密度（ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙ，ＢＭＤ），而且非诺贝特联合运动应用更能提高ＢＭＤ和改善骨微结构［１２］，其他药物如新型的培马贝特在骨领域尚未有确切的研究㊂１．２㊀ＰＰＡＲβ／δ的激动剂ＰＰＡＲβ／δ在体内组织中均有广泛表达，如脂肪㊁小肠㊁心脏㊁骨骼肌㊁肝脏等［１３］㊂在ＭＳ相关的疾病动物模型中，ＰＰＡＲβ／δ激动剂能改善肥胖㊁血脂异常㊁２型糖尿病和非酒精性脂肪肝㊂ＰＰＡＲβ／δ在骨骼和心肌的稳态和代谢中也起着重要的作用［１４］㊂ＰＰＡＲβ／δ参与调节伤口愈合和组织再生，通过上调整合素连接激酶和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶１的转录来控制丝苏氨酸蛋白激酶信号传导，介导视黄酸诱导的角质形成细胞存活［１５⁃１６］㊂人工合成ＰＰＡＲβ激动剂类药物有ＧＷ５０１５１６㊁ＧＷ０７４２㊁Ｌ１６５０６１等［１７］，但暂未获得临床批准㊂Ｓｃｈｏｌｔｙｓｅｋ等［１８］发现ＰＰＡＲβ／δ敲除小鼠Ｗｎｔ信号通路传导减弱，血清骨保护素（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ）浓度降低，破骨细胞数量增加，小鼠骨量降低㊂而在ＯＶＸ小鼠中激活ＰＰＡＲβ／δ能恢复核因子配体κ⁃Ｂ的受体激活剂（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）与ＯＰＧ的正常比率，并恢复正常骨密度㊂体外激活ＰＰＡＲβ／δ促进了成骨细胞的分化，并在成骨细胞和破骨细胞的共培养物中抑制破骨细胞的分化和骨吸收㊂正常状态下，ＧＷ５０１５１６几乎对Ｗｎｔ信号通路和骨没有影响，但在ＯＶＸ大鼠中会明显诱导β连环蛋白表达与骨形成［１８］㊂然而，Ｍｏｓｔｉ等［１９］用鼻饲管喂食ＧＷ５０１５１６四个月后对ＯＶＸ大鼠的骨形成产生抑制作用，出现骨密度的减少和骨小梁微结构的破坏，而对破骨细胞无明显作用，提示长期服用该药物抑制骨形成㊂另外，用ＧＷ０７４２处理颅骨成骨细胞增加过氧化物酶体数目和相关基因的表达，并加速成骨细胞的分化［２０］㊂１．３㊀ＰＰＡＲγ的激动剂ＰＰＡＲγ在脂肪组织中表达最高，在结肠㊁免疫系统表达较少，是脂肪形成的主要调节分子，也是胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类（Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ，ＴＺＤ）的药理学靶标［２１］㊂ＴＺＤ激活ＰＰＡＲγ会促进诱导骨髓间充质干细胞向成脂分化，损害成骨细胞的形成，同时促进破骨细胞的生成，从而导致骨质疏松［２２］㊂但大量的小鼠和人的实验表明：ＰＰＡＲγ活化在全身代谢平衡中有重要作用，而且它控制与炎症㊁氧化还原反应㊁营养因子生成有关的基因表达［２３］㊂ＰＰＡＲγ激动剂药物主要有：罗格列酮㊁吡格列酮㊁曲格列酮㊁巴格列酮等ＴＺＤ类药物㊂罗格列酮是临床常用的ＰＰＡＲγ激动剂，是治疗２型糖尿病的有效药物，但与骨折风险增加有关［２４］㊂药理性诱导ＰＰＡＲγ在破骨细胞中至关重要，导致ＴＺＤ的骨折产生，而ＰＰＡＲγ的反向激动剂ＳＲ２５９５可促进骨髓来源间充质干细胞的成骨向分化，并对Ｃ５７ＢＬ／６小鼠的代谢参数没有负面影响［２５］㊂虽然ＰＰＡＲγ完全激动剂（如ＴＺＤ）是治疗血脂异常和２型糖尿病公认的药物，但ＴＺＤ的副作用已经迫切需要人们找到新型药物来替代㊂目前，非噻唑烷二酮类ＰＰＡＲγ激动剂ＩＮＴ１３１与对照组或吡格列酮治疗的高脂小鼠相比，ＩＮＴ１３１治疗组小鼠的ＢＭＤ显着增加，并且已有其在骨质疏松治疗的应用［２６⁃２７］㊂１．４㊀ＰＰＡＲ多重激动剂１．４．１㊀双重激动剂新型的双重ＰＰＡＲ激动剂多集中在ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲγ两个亚型，主要包括沙罗格列扎㊁阿格列扎㊁替格列扎等㊂其中，沙罗格列扎在实验性非酒精性肝炎模型治疗前后期安全有效，并未出现心脏和骨骼的副作用，而其他药物治疗骨质疏松的研究尚不明确［２８］㊂通过吡格列酮和非诺贝特联合治疗ＯＶＸ大鼠１３周，发现骨强度和骨组织形态学参数的无明显变化㊂这说明通过双重激活ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲγ削弱ＴＺＤ类药物活化ＰＰＡＲγ对骨骼强度的副作用［２９］㊂而且，ＰＰＡＲα／δ激动剂亚油酸和苯扎贝特在体内上调成骨细胞分化，诱导皮质骨面积增加和骨膜形成，而对破骨细胞并没有显著作用，ＰＰＡＲα／δ是骨质疏松症的潜在治疗靶标［３０］㊂此外，蛇床子素也具有ＰＰＡＲα／γ双重激动的作用，通过调节脂肪肝大鼠肝脏脂肪和骨骼肌中基因的表达来改善葡萄糖和脂质代谢［３１］，同时也能促进成骨细胞介导的骨形成，从而治疗骨质疏松症［３２］㊂１．４．２㊀泛激动剂泛ＰＰＡＲ激动剂结合了选择性ＰＰＡＲ激动剂的优点，并有效地抵抗肝脏中炎症和疾病进展［３３］㊂另外，泛ＰＰＡＲ激动剂可以克服当前药物的一些局限性，包括体重增加㊁心血管疾病和骨折风险［３４］㊂因此，开发双重或泛ＰＰＡＲ激动剂作为新的保健药以及治疗代谢性疾病具有广阔的应用前景㊂苯扎贝特是临床上批准使用的一种泛ＰＰＡＲ激动剂，以剂量和时间依赖性方式增加成骨细胞系ＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１细胞的增殖和分化，在１００μｍｏｌ／Ｌ时显著增强成骨细胞的矿化作用以及碱性磷酸酶㊁胶原蛋白Ⅰ和骨钙蛋白的表达，同时增加腺苷酸活化蛋白激酶和内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，并上调ＢＭＰ２和Ｒｕｎｔ相关转录因子２的表达［３５］㊂另外，苯扎贝特在１００ｎｍｏｌ／Ｌ和１０ｎｍｏｌ／Ｌ显著抑制人外周血单核细胞来源的多核破骨细胞的形成，抑制约５０％的骨吸收，但非诺贝特无明显作用［３６］㊂Ｍａｔｉｎ等［３７］发现新型的泛ＰＰＡＲ激动剂 天然小分子化合物异黄酮对ＰＰＡＲβ／δ的半最大效应浓度（ＥＣ５０）是苯扎菲特的２倍以上，有更好的药效㊂补骨脂二氢黄酮甲醚（Ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ）作为一种新型的天然泛ＰＰＡＲ激动剂，与合成的ＰＰＡＲγ和ＰＰＡＲα激动剂对糖尿病和饮食诱导的肥胖小鼠的碳水化合物和脂质代谢表现出独特的协同作用［３８］㊂在异／补骨脂素连续灌胃８周后，ＯＶＸ小鼠的骨强度增强，骨小梁数目和厚度增加，血清中碱性磷酸酶升高且抗酒石酸酸性磷酸酶减弱，提示成骨能力增强和破骨能力减弱［３９］㊂２　小结与展望人工合成药物以及天然产物如膳食中的不饱和脂肪酸可以激活ＰＰＡＲα，这有利于ＰＰＡＲβ／δ活化，并且ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲβ／δ均通过下调ＲＡＮＫＬ信号通路和破骨细胞关键基因的表达抑制破骨细胞生成［４０］㊂ＰＰＡＲβ／δ是调节细胞再生过程主要信号通路的核激素受体，是成骨细胞中表达的最主要的ＰＰＡＲ亚型，是骨转换中Ｗｎｔ信号通路和成骨细胞与破骨细胞之间串扰关键调节剂［４１⁃４２］㊂同时，ＰＰＡＲβ／δ和ＰＰＡＲγ在骨转换过程中具有拮抗作用［４３］，所以选择性激动ＰＰＡＲ亚型对控制骨代谢类疾病的平衡具有重要意义㊂代谢类疾病患者由于需要长期服药，部分ＰＰＡＲγ激动剂药物存在增加骨丢失的风险㊂多重激动剂或者泛激动剂则可规避相关的并发症，并为骨质疏松症的治疗提供新的思路㊂在口腔医学研究中，已有ＰＰＡＲγ激动剂／拮抗剂干预治疗实验性牙周炎㊁重塑牙槽骨的研究报道，为牙周疾病防治提供新的视角［４４⁃４５］㊂自然界的中草药作为小分子化合物药物的未开发资源库，用于预防和治疗代谢综合征㊂虽然上述药物的作用不断被发现，但是其作用机理和适用范围还有待深入揭示㊂因此，随着ＰＰＡＲ激动剂不断地研发和改进，骨质疏松症和相关疾病的治疗存在新的机遇㊂［参㊀考㊀文㊀献］［１］㊀ＥｎｓｒｕｄＫＥ，ＣｒａｎｄａｌｌＣＪ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０１７，１６７（３）：Ｃ１７⁃Ｃ３２．［２］㊀ＭｉｒｚａＡＺ，ＡｌｔｈａｇａｆｉＩＩ，ＳｈａｍｓｈａｄＨ．ＲｏｌｅｏｆＰＰＡＲｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｌｉｇａｎｄｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｏｒｔａｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１９，１６６：５０２⁃５１３．［３］㊀ＣａｐｅｌｌｉＤ，ＣｅｒｃｈｉａＣ，ＭｏｎｔａｎａｒｉＲ，ｅｔａｌ．ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｆｏｒＰＰＡＲｐａｒｔｉａｌｏｒｆｕｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｖｅａｌｅｄｂｙａｎｏｖｅｌｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｍｏｄｅ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１６，６：３４７９２．［４］㊀ＤｕｂｏｉｓＶ，ＥｅｃｋｈｏｕｔｅＪ，ＬｅｆｅｂｖｒｅＰ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔｂｕｔｃｏｍｐｌｅ⁃ｍｅｎｔａｒｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆＰＰＡＲｉｓｏｔｙｐｅｓｔｏｅｎｅｒｇｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１７，１２７（４）：１２０２⁃１２１４．［５］㊀ＢｏｔｔａＭ，ＡｕｄａｎｏＭ，ＳａｈｅｂｋａｒＡ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＭｅｔ⁃ａｂｏｌｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅ：ＡｎＥｓｔａｂｌｉｓｈｅｄＲｏｌｅ？［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（４）：１１９７．［６］㊀ＰａｐａｔｈｅｏｄｏｒｏｕＫ，ＢａｎａｃｈＭ，ＢｅｋｉａｒｉＥ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＤｉａｂｅｔｅｓ２０１７［Ｊ］．ＪＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ，２０１８，２０１８：３０８６１６７．［７］㊀ＫｅｒｓｔｅｎＳ，ＤｅｓｖｅｒｇｎｅＢ，ＷａｈｌｉＷ．ＲｏｌｅｓｏｆＰＰＡＲｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０５（６７８５）：４２１⁃４２４．［８］㊀ＬｅｅＨＹ，ＧａｏＸ，ＢａｒｒａｓａＭＩ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲ⁃αａｎｄｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｙｎｅｒｇｉｚｅｔｏｐｒｏｍｏｔｅｅｒｙｔｈｒｏｉｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓｅｌｆ⁃ｒｅｎｅｗａｌ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，５２２（７５５７）：４７４⁃４７７．［９］㊀ＢｏｕｇａｒｎｅＮ，ＷｅｙｅｒｓＢ，ＤｅｓｍｅｔＳＪ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＡｃｔｉｏｎｓｏｆＰＰＡＲαｉｎＬｉｐｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ，２０１８，３９（５）：７６０⁃８０２．［１０］ＫｉｍＹＨ，ＪａｎｇＷＧ，ＯｈＳＨ，ｅｔａｌ．ＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｉｎｄｕｃｅｓＰＰＡＲαａｎｄＢＭＰ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１９，５２０（２）：４５９⁃４６５．［１１］ＳｔｕｎｅｓＡＫ，ＷｅｓｔｂｒｏｅｋＩ，ＧｕｓｔａｆｓｓｏｎＢＩ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）αａｇｏｎｉｓｔｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｍａｉｎ⁃ｔａｉｎｓｂｏｎｅｍａｓｓ，ｗｈｉｌｅｔｈｅＰＰＡＲγａｇｏｎｉｓｔｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｅｘａｇｇｅｒ⁃ａｔｅｓｂｏｎｅｌｏｓｓ，ｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．ＢＭＣＥｎｄｏｃｒＤｉｓｏｒｄ，２０１１，１１：１１．［１２］ＭｏｓｔｉＭＰ，ＥｒｉｃｓｓｏｎＭ，ＥｒｂｅｎＲＧ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＰＰＡＲαＡｇｏｎｉｓｔＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅＩｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅＭｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌＥｆｆｅｃｔｓｏｆＥｘｅｒｃｉｓｅｉｎＯｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄＲａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１６，１５７（１０）：３９２４⁃３９３４．㊀㊀［１３］ＰａｎｇＭ，ｄｅｌａＭｏｎｔｅＳＭ，ＬｏｎｇａｔｏＬ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲδａｇｏｎｉｓｔａｔｔｅｎ⁃ｕａｔｅｓａｌｃｏｈｏｌ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２００９，５０（６）：１１９２⁃１２０１．［１４］ＮｅｅｌｓＪＧ，ＧｒｉｍａｌｄｉＰＡ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏ⁃ｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒβ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｖ，２０１４，９４（３）：７９５⁃８５８．［１５］ＳｃｈｕｇＴＴ，ＢｅｒｒｙＤＣ，ＳｈａｗＮＳ，ｅｔａｌ．Ｏｐｐｏｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｏｎｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｕｌｔｆｒｏｍａｌｔｅｒｎａｔｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２９（４）：７２３⁃７３３．［１６］ＭａｇａｄｕｍＡ，ＤｉｎｇＹ，ＨｅＬ，ｅｔａｌ．Ｌｉｖｅｃｅｌｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｉ⁃ｄｅｎｔｉｆｉｅｓＰＰＡＲδａｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃａｒｄｉａｃｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２０１７，２７（８）：１００２⁃１０１９．［１７］ＭａｌｔａｒｏｌｌｏＶＧ，ＫｒｏｎｅｎｂｅｒｇｅｒＴ，ＷｉｎｄｓｈｕｇｅｌＢ，ｅｔａｌ．ＡｄｖａｎｃｅｓａｎｄＣｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎｏｆＰＰＡＲδＬｉｇａｎｄｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１８，１９（２）：１４４⁃１５４．［１８］ＳｃｈｏｌｔｙｓｅｋＣ，ＫａｔｚｅｎｂｅｉｓｓｅｒＪ，ＦｕＨ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲβ／δｇｏｖｅｒｎｓＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｂｏｎｅｔｕｒｎｏｖｅｒ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１３，１９（５）：６０８⁃６１３．［１９］ＭｏｓｔｉＭＰ，ＳｔｕｎｅｓＡＫ，ＥｒｉｃｓｓｏｎＭ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓ⁃ｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）⁃δａｇｏｎｉｓｔＧＷ５０１５１６ｏｎｂｏｎｅａｎｄｍｕｓｃｌｅｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１４，１５５（６）：２１７８⁃２１８９．［２０］ＱｉａｎＧ，ＦａｎＷ，ＡｈｌｅｍｅｙｅｒＢ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅｓｉｎＤｉｆｆｅｒｅｎｔＳｋｅｌｅｔａｌＣｅｌｌＴｙｐｅｓｄｕｒｉｎｇＩｎｔｒａｍｅｍｂｒａｎｏｕｓａｎｄＥｎｄｏｃｈｏｎｄｒａｌＯｓ⁃ｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＴｈｅｉｒＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇＯｓｔｅｏｂｌａｓｔＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙＤｉｓｔｉｎｃｔＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，１０（１２）：ｅ１４３４３９．［２１］ＳｈａｆｉＳ，ＧｕｐｔａＰ，ＫｈａｔｉｋＧＬ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲγ：ＰｏｔｅｎｔｉａｌＴｈｅｒａｐｅｕ⁃ｔｉｃＴａｒｇｅｔｆｏｒＡｉｌｍｅｎｔｓＢｅｙｏｎｄＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄｉｔｓＮａｔｕｒａｌＡｇｏｎｉｓｍ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１９，２０（１２）：１２８１⁃１２９４．［２２］ＷａｎＹ．ＰＰＡＲγｉｎｂｏｎｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１０，２１（１２）：７２２⁃７２８．［２３］ＢｒｕｎＪ，ＢｅｒｔｈｏｕＦ，ＴｒａｊｋｏｖｓｋｉＭ，ｅｔａｌ．ＢｏｎｅＲｅｇｕｌａｔｅｓＢｒｏｗｎｉｎｇａｎｄＥｎｅｒｇｙＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＴｈｒｏｕｇｈＭａｔｕｒｅＯｓｔｅｏｂｌａｓｔ／ＯｓｔｅｏｃｙｔｅＰＰＡＲγＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１７，６６（１０）：２５４１⁃２５５４．［２４］ＬｕＷ，ＷａｎｇＷ，ＷａｎｇＳ，ｅｔａｌ．ＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＡｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｔｏＩｍｐａｉｒＭｙｅｌｏｐｏｉｅｓｉｓｕｎｄｅｒＳｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（２）：ｅ１４９５４３．［２５］ＭａｒｃｉａｎｏＤＰ，ＫｕｒｕｖｉｌｌａＤＳ，ＢｏｒｅｇｏｗｄａＳＶ，ｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＰＡＲγｐｒｏｍｏｔｅｓｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１５，６：７４４３．［２６］ＢｒｉｇｕｇｌｉｏＥ，ＤｉＰａｏｌａＲ，ＰａｔｅｒｎｉｔｉＩ，ｅｔａｌ．ＷＹ⁃１４６４３，ａＰｏｔｅｎｔＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ⁃αＰＰＡＲ⁃αＡｇｏｎｉｓｔＡ⁃ｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｈｅＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰｒｏｃｅｓｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＰＰＡＲＲｅｓ，２０１０，２０１０：１９３０１９．［２７］ＤｅｎｎｉｓＬａｎｆｅａｒＰＶ．ＰＰＡＲ⁃γａｇｏｎｉｓｔｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｐ］．ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ：ＵＳ２０１９／０１６７６６０Ａ１．［２８］ＪａｉｎＭＲ，ＧｉｒｉＳＲ，ＢｈｏｉＢ，ｅｔａｌ．ＤｕａｌＰＰＡＲα／γａｇｏｎｉｓｔｓａｒｏｇｌｉ⁃ｔａｚａｒｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＮＡＳＨｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＩｎｔ，２０１８，３８（６）：１０８４⁃１０９４．［２９］ＳｍｉｔｈＳＹ，ＳａｍａｄｆａｍＲ，ＣｈｏｕｉｎａｒｄＬ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅａｎｄｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｃｏ⁃ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｎｂｏｎｅｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓａｎｄｈｉｓｔｏ⁃ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＭｅｔａｂ，２０１５，３３（６）：６２５⁃６４１．［３０］ＳｔｉｌｌＫ，ＧｒａｂｏｗｓｋｉＰ，ＭａｃｋｉｅＩ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒα／δａｇｏｎｉｓｔｓｌｉｎｏｌｅｉｃａｃｉｄａｎｄｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅｕｐｒｅｇ⁃ｕｌａｔｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｐｅｒｉｏｓｔｅａｌｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ，２００８，８３（４）：２８５⁃２９２．［３１］ＺｈａｏＸ，ＷａｎｇＦ，ＺｈｏｕＲ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲα／γａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｖｅｒｓｅｔｈｅａｍｅｌｉｏｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｓｔｈｏｌｅｏｎｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｃｒａｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａ⁃ｃｏｌｏｇｙ，２０１８，２６（２）：４２５⁃４３３．［３２］ＱｉＺＧ，ＺｈａｏＸ，ＺｈｏｎｇＷ，ｅｔａｌ．ＯｓｔｈｏｌｅｉｍｐｒｏｖｅｓｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲα／γ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒ，ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ａｎｄｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｉｎｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｒａｔｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍＢｉｏｌ，２０１６，５４（５）：８８２⁃８８８．［３３］ＬｅｆｅｒｅＳ，ＰｕｅｎｇｅｌＴ，ＨｕｎｄｅｒｔｍａｒｋＪ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅ⁃ａｎｄｐａｎ⁃ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，７３（４）：７５７⁃７７０．［３４］ＴａｎＣＫ，ＺｈｕａｎｇＹ，ＷａｈｌｉＷ．ＳｙｎｔｈｅｔｉｃａｎｄｎａｔｕｒａｌＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）ａｇｏｎｉｓｔｓａｓｃａｎｄｉｄａｔｅｓｆｏｒｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒ⁃ｇｅｔｓ，２０１７，２１（３）：３３３⁃３４８．［３５］ＺｈｏｎｇＸ，ＸｉｕＬＬ，ＷｅｉＧＨ，ｅｔａｌ．Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａ⁃ｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１ｃｅｌｌｓｖｉａＡＭＰＫａｎｄｅＮＯＳａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ，２０１１，３２（５）：５９１⁃６００．［３６］ＣｈａｎＢＹ，ＧａｒｔｌａｎｄＡ，ＷｉｌｓｏｎＰＪ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｍｏｄｕｌａｔｅｈｕｍａｎｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ，２００７，４０（１）：１４９⁃１５９．［３７］ＭａｔｉｎＡ，ＤｏｄｄａｒｅｄｄｙＭＲ，ＧａｖａｎｄｅＮ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏ⁃ｖｅｌｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｐａｎｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ，２０１３，２１（３）：７６６⁃７７８．［３８］ＦｅｎｇＬ，ＬｕｏＨ，ＸｕＺ，ｅｔａｌ．Ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ，ａｓａｎｏｖｅｌｎａｔｕｒａｌｐａｎ⁃ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔ，ｅｘｈｉｂｉｔｓｕｎｉｑｕｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｗｉｔｈｓｙｎｔｈｅｔｉｃＰＰＡＲ⁃γａｎｄＰＰＡＲ⁃αａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏ⁃ｌｉｓｍｉｎｄｂ／ｄｂａｎｄｄｉｅｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｅｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１６，５９（６）：１２７６⁃１２８６．［３９］ＺｈａｎｇＴ，ＨａｎＷ，ＺｈａｏＫ，ｅｔａｌ．Ｐｓｏｒａｌｅｎａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｂｏｎｅｆｒａｃｔｕｒｅｈｅａｌｉｎｇｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｂｏｔｈｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓａｎｄｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢＪ，２０１９，３３（４）：５３９９⁃５４１０．［４０］ＫａｓｏｎｇａＡ，ＫｒｕｇｅｒＭＣ，ＣｏｅｔｚｅｅＭ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲｓＭｏｄｕ⁃ｌａｔｅｓＳｉｇｎａｌｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓａｎｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＧｅｎｅｓｉｎＯｓｔｅｏｃｌａｓｔｓＤｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍＨｕｍａｎＣＤ１４＋Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１９，２０（７）：１７９８．［４１］ＤｊｏｕａｄＦ，ＩｐｓｅｉｚＮ，Ｌｕｚ⁃ＣｒａｗｆｏｒｄＰ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲβ／δ：Ａｍａｓｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１７，１３６：５５⁃５８．［４２］ＭａｇａｄｕｍＡ，ＥｎｇｅｌＦＢ．ＰＰＡＲβ／δ：ＬｉｎｋｉｎｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏＲｅｇｅｎ⁃ｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（７）：２０１３．［４３］ＷａｎＹ，ＣｈｏｎｇＬＷ，ＥｖａｎｓＲＭ．ＰＰＡＲ⁃γｒｅｇｕｌａｔｅｓｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎ⁃ｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００７，１３（１２）：１４９６⁃１５０３．［４４］ＱｉａｏＷ，ＷａｎｇＣ，ＨｕａｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａ⁃ｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｐｌａｙｓｄｕａｌｒｏｌｅｓｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２０１８，４５（５）：５１４⁃５２３．［４５］ＤｉＰａｏｌａＲ，ＢｒｉｇｕｇｌｉｏＦ，ＰａｔｅｒｎｉｔｉＩ，ｅｔａｌ．ＥｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｏｆＰＰＡＲ⁃β／δｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｅ⁃ｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍ，２０１１，２０１１：７８７１５９．（收稿日期：２０２０－１０－１２）（本文编辑：顾建雨）。

骨科外泌体研究套路：破骨细胞对成骨细胞的影响作者：酸菜（转载请注：解螺旋·医生科研助手）经过了几个月的闭关，全新升级版的文献精读班在今春又开班啦。

本课程涵盖多个医学生物领域，通过文献精讲传授课题选择、设计方案、开展课题的套路和实用精华技巧，学以致用，帮助大家发表高质量的文章。

今天分享的是上周六酸菜主讲的“开箱课程”核心内容。

讲述了破骨细胞外泌体中miRNA对于成骨细胞的影响。

如果大家想报名文献精读春季班的话，可以直接点击底部的“阅读原文”。

这篇Cell Discovery上的骨科文章，Cell Discovery是2014年自然出版集团（NPG）与中科院上海生命科学研究院合作的新期刊，今年影响因子估计在7、8分左右。

首先来看下今天的文章题目：其中有四个关键字：成骨细胞、破骨细胞、外泌体、miRNA，四部分连起来这篇文章也就是研究源自破骨细胞的外泌体中miRNA能够抑制成骨细胞的活性，来看看具体是怎么做的。

一、实验假说科学研究第一步就是提出假说，然后再开始证明，这也是核心的科学思想。

本文的假说如下图所示：这里面有三个核心内容，支撑起这篇文章：1、从破骨细胞来源外泌体能够被成骨细胞摄取并影响其成骨功能——阐释模型2、进一步研究发现，在破骨细胞外泌体高表达miR-214，能够负调节ATF4，抑制成骨效应——提出分子3、破骨细胞外泌体依赖于ephrinA2- EphA2信号途径影响下游效应——解释机制研究的逻辑链就是：二、结果解读本文用七张大图来呈现研究的数据，可以分为四部分：1、Fig1交代了分子的来源，并进行了对miRNA的筛选，选择了此次研究的对象miR-214；2、Fig2-Fig4是通过了离体实验验证了外泌体以及ephrinA2-EphA2信号的生物学功能；3、Fig5-Fig7是在动物模型中对外泌体miR-214做了功能鉴定，尤其是Fig7是对于治疗策略进一步深入的研究。

Fig1作者是要鉴定破骨细胞来源外泌体及miRNA，那首先就要做一个破骨细胞的模型。

中国组织工程研究 第18卷 第33期 2014–08–13出版Chinese Journal of Tissue Engineering Research August 13, 2014 Vol.18, No.33P .O. Box 10002, Shenyang 110180 5366www.CRTER .org刘艳玲，女，1983年生，四川省三台县人，汉族，泸州医学院口腔医学院在读硕士，医师。

doi:10.3969/j.issn.2095-4344. 2014.33.021 []中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:2095-4344 (2014)33-05366-06 稿件接受：2014-07-08Liu Yan-ling, Studying for master’s degree, Physician, Stomatological Hospital of Luzhou Medical College, Luzhou 646000, Sichuan Province, China; Department of Stomatology, People’s Hospital of Deyang, Deyang 618000, Sichuan Province, ChinaAccepted: 2014-07-08Wnt 信号通路在成骨细胞中的作用：成骨还是破骨？刘艳玲1，2，李方兵2，赵 曦2 (1泸州医学院口腔医学院，四川省泸州市 646000；2德阳市人民医院口腔科，四川省德阳市 618000)文章亮点：1 此问题的已知信息：研究表明，Wnt 信号通路参与调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，促进成骨细胞增殖和分化，抑制成骨细胞的程序性死亡，间接影响破骨细胞的功能。

2 文章增加的新信息：Wnt 信号途径是体内重要的信号调节系统之一，对成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的分化、增殖和程序性死亡过程中扮演重要角色。

成骨细胞和破骨细胞在骨组织工程学的作用作者：邢晓东来源：《科技视界》 2014年第13期邢晓东（辽宁工业大学医院，辽宁锦州 121001)【摘要】人体由骨架支撑而成，使肌肉、结缔组织等附着。

但是骨又相当脆弱，各种机械力、强压力都会造成其损伤，因此，对于骨修复、骨重塑的研究已成为骨科领域的热点和难点问题。

骨的塑性和重建主要通过成骨细胞（osteoblast，OB）和破骨细胞（osteoclast，OC）实现，成骨细胞增加骨形成，破骨细胞减少骨生成，对于保持骨重塑过程的动态耦联平衡至关重要，成为骨组织工程学治疗骨修复、骨重塑的突破口。

本文对成骨细胞、破骨细胞在骨组织工程学的作用、影响因素及相互之间的关系作以阐述总结。

【关键词】成骨细胞；破骨细胞；骨组织工程近年来，组织工程学逐渐应用于骨组织再生和修复，而成骨细胞和破骨细胞在其中发挥着重要的作用，然而一些影响因素限制了其进一步应用，如何有效的控制影响因素，突破这些限制，使成骨细胞和破骨细胞在骨修复、骨重塑领域开拓更加广泛的应用空间。

1 成骨细胞（OB）1.1 OB在骨组织工程学中的作用OB是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化。

OB在维持骨架中起着至关重要的作用。

OB负责着骨基质的沉积和对OC的调节。

在分化期间，OB有活跃的分泌功能，能合成和分泌骨基质中的多种有机成分，包括Ⅰ型胶原蛋白、蛋白多糖、骨钙蛋白、骨粘连蛋白、骨桥蛋白、骨唾液酸蛋白等；还分泌胰岛素样生长因子Ⅰ、胰岛素样生长因子Ⅱ、成纤维细胞生长因子、白细胞介素-1和前列腺素等，他们对骨生长均有重要作用；此外，还分泌破骨细胞刺激因子、前胶原酶和纤溶酶原激活剂，他们能促进骨的吸收。

1.2 影响OB的因素1.2.1 正性因素（１）降钙素：刺激IGF-1、c-fos、Ⅰ型胶原和骨钙素mRNA表达，刺激OB增殖和分化；（2）性激素：能够刺激OB，促进骨的形成；（3）胰岛素样生长因子（IGF）：可刺激OB的增殖和分化并作用于OB和OB前体，促进骨骼的更新；（4）骨形态发生蛋白（BMP）：可刺激原代OB或从骨组织中分离出的其他类型细胞分化为OB；（5）转移生长因子-β（TGF-β）：刺激非转化的OB的DNA合成及细胞增殖。

成骨细胞合成rankl过程
成骨细胞合成RANK配体的过程如下：
成骨细胞在骨吸收刺激因子1α、25(OH)D和甲状旁腺素（parathyroid hormone）的诱导下，表达RANK配体（RANKL）。

RANKL是一种Ⅱ型跨膜蛋白，由成骨细胞/骨髓基质细胞合成。

RANK 配体在成骨细胞表面的表达是破骨细胞分化所必需的细胞因子，具有诱导破骨细胞生成、引发破骨细胞前体细胞存活、多核化和破骨活性的作用。

RANKL的表达促进破骨细胞的分化及骨吸收活性。

成骨细胞分泌和表达的骨保护素（osteoprotegerin, OPG）与RANKL竞争性结合，阻止RANKL与RANK的结合，从而阻止破骨细胞活化及抑制骨吸收。

因此，在成骨细胞OPG/RANKL比值的变化更能准确反应骨形成一骨吸收之间的平衡关系。

以上内容仅供参考，可以查阅关于成骨细胞合成rankl过程的相关文献资料获取更多专业解答。

破骨细胞的骨吸收过程是一个复杂而有序的生物学过程，主要包括以下几个步骤：
破骨细胞的激活和迁移：当骨组织需要重建时，破骨细胞被激活，从骨髓中迁移到骨吸收部位。

破骨细胞的吸附和极化：破骨细胞在到达骨吸收部位后，会粘附并极化于骨基质上。

极化过程中，破骨细胞会形成一个特殊的膜结构域，即封闭带，该封闭带会吸附于骨基质，使吸收区域形成一个密闭环境。

骨基质的降解：破骨细胞通过向封闭带内定向分泌盐酸等酸性物质，使骨基质中的羟基磷灰石溶解，形成骨吸收陷窝。

这个过程中，破骨细胞内的溶酶体酶和酸性蛋白酶等活性提高，有利于骨基质的降解。

降解产物的清除：破骨细胞将降解产生的碳酸氢根、磷酸盐和钙离子等从吸收陷窝中移除，保证陷窝的酸性环境，便于持续进行骨吸收。

骨吸收陷窝的形成和细胞脱离：随着骨基质的降解，骨吸收陷窝逐渐形成。

完成骨吸收后，破骨细胞会从骨表面脱离，转移到下一个吸收表面或细胞死亡。

这个过程与成骨细胞的骨形成过程紧密偶联，破骨细胞完成骨吸收后，成骨细胞总是在原位形成等量的新骨。

同时，成熟的破骨细胞也表达一些蛋白，如BMP-6、BMP-2、BMP-7和Wnt10b等，这些蛋白在成骨细胞分化、增殖、募集过程中发挥重要作用。

总的来说，破骨细胞的骨吸收过程是一个有序的生物学过程，通过这个过程，骨组织可以重建和保持其正常的结构和功能。

破骨细胞在骨吸收部位，与骨接触后，由基质产生的信号向胞内分泌囊泡含H-ATP酶，向微环境释放蛋白水解酶。

其中，无机钙及磷酸盐的降解是通过A TP酶介导的质子分泌。

在吸收陷窝处产生一个酸性环境，而有机基质，主要由胶原和弹性蛋白组成，由半胱氨酸、天冬氨酸蛋白酶降解，其中组织水解酶K起主要作用。

DC分泌IL1/6、TNFα。

增加破骨细胞释放TRAP和组织水解酶K，还可以促进破骨细胞生成通过刺激T 细胞表达RANKL。

未成熟的DC可发育为破骨细胞样的细胞，巨噬细胞在炎症中融合主要依赖IL4RANKL-induced differentiation of osteoclasts in vitro was performed asdescribed previously (12). In brief, primary osteoclast precursors (nonad-herent mouse bone marrow cells, splenocytes, and RAW 264.7) were sus-pended in -MEM supplemented with 10% FBS and cultured in a 24-wellculture plate at 1 106cells per well. After 48 h, the culture medium wasreplaced with fresh culture medium with or without 100 ng/ml mouse re-combinant soluble RANKL (Wako Pure Chemical). After 4 days, cellswere dehydrated with ethanol-acetone (1:1) for 1 min, dried, and stained atroom temperature with TRAP staining solution. TRAP-positive cells ap-peared dark red. We counted TRAP-positive multinucleated cells contain-ing three or more nuclei as osteoclasts.常用的评价方法有生化指标的测量、骨密度测量、骨组织计量学观察、骨生物力学指标检测等。

大血藤对破骨细胞活性及成骨细胞增殖分化作用的研究该研究采用1α，25-（OH）2VitD3诱导兔骨髓细胞法获得破骨细胞，以形态学观察、HE染色、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色和骨吸收陷窝甲苯胺蓝染色来鉴定破骨细胞，用TRAP+细胞计数、TRAP活力测定和骨吸收陷窝的数量及面积来检测大血藤对破骨细胞分化及骨吸收功能的影响。

培养MC3T3-E1Subclone14（小鼠颅顶前骨细胞亚克隆14）细胞，用MTT法、碱性磷酸酶活力测定检测大血藤对其增殖和分化的影响。

结果表明大血藤醇提物和水煎物低、中、高剂量组（2，20，200mg·L-1）对破骨细胞分化及骨吸收功能具有抑制作用，并具有剂量依赖性。

大血藤醇提物和水煎物低、中剂量组具有促进MC3T3-E1Subclone14细胞增殖分化的作用，说明大血藤对骨质疏松有一定的防治作用，这种作用可能是通过抑制破骨细胞活性和促进成骨细胞增殖分化来实现的。

标签：大血藤；破骨细胞；成骨细胞；骨吸收；增殖分化大血藤为木通科植物大血藤Sargentodoxacuneata（Oliv.）Rehd.etWils.的干燥藤茎，味苦，性平，归大肠、肝经，具有清热解毒，活血，祛风止痛的作用，用于跌扑肿痛，风湿痹痛等[1]。

关于骨质疏松的中医病因病机，各医家都有自己的论述。

目前较为一致的观点是：骨质疏松的发生与肾、脾、瘀等都有关系，其中肾亏为主，脾虚为辅，血瘀是促进因素[2-3]。

因此，中药防治骨质疏松症多从补益肝肾、强筋壮骨、益气养血、活血化瘀入手。

大血藤为传统中药材，是一种强壮补血药[4]，可能具有抗骨质疏松方面的药理作用。

本文旨在研究大血藤对破骨细胞活性和成骨细胞增殖及分化的作用，为抗骨质疏松药物的开发提供理论依据。

1材料1.1动物及细胞48h内新西兰大白兔，购自贵州省畜牧研究所实验基地，清洁级，合格证号SCXK（黔）2012-001；MC3T3-E1Subclone14小鼠颅顶前骨细胞亚克隆14，购自中国科学院细胞库。

网络出版时间：２０２４－０１－１０１１：１１：３３　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０１０８．１８３０．０１８姜黄素抑制ＮＦ κＢ信号通路缓解氧化应激对成骨分化的损害发挥抗骨质疏松作用胥甜甜１，田昊春２，杨新民２，罗栋华３，王长根４，漆启华２（南昌大学第一附属医院１．药学部、２．骨科，江西南昌　３３０００６；３．江西省高安市瑞州医院，江西宜春　３３６０００；４．江西省赣州市寻乌县人民医院，江西赣州　３４１００）收稿日期：２０２３－０８－１５，修回日期：２０２３－１１－１８基金项目：江西省卫生健康委员会科技计划项目（Ｎｏ２０２０３１８２；）国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１９６０３９５）作者简介：胥甜甜（１９８９－），女，主管药师，研究方向：临床药学，Ｅｍａｉｌ：３１５３７２６０１＠ｑｑ．ｃｏｍ；漆启华（１９８３－），男，副主任医师，硕士生导师，研究方向：脊柱外科基础与临床，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｑｑｈｕａ１９３８＠１２６．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３０６０２０文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０１－００４６－０９中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ２８２ ７１；Ｒ３３６；Ｒ３４９ １；Ｒ６８１摘要：目的　探讨姜黄素抑制氧化应激对成骨分化损害的机制及以剂量依赖的方式发挥抗骨质疏松的作用。

方法　采用细胞氧化应激模型，加入不同浓度的姜黄素，测定骨形成指标，并检测参与的潜在信号通路。

同时，用姜黄素处理小鼠去卵巢（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ，ＯＶＸ）骨质疏松动物模型来证实其抗骨质疏松的作用。

结果　体外实验发现，低浓度姜黄素（１～１０μｍｏｌ·Ｌ－１）促进成骨细胞增殖，提高骨形成碱性磷酸酶（ａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＡＬＰ）活性，逆转氧化应激导致的成骨钙沉积下降，降低了核因子ｋａｐｐａ Ｂ配体的受体激动剂（ＲＡＮＫＬ）和白介素 ６（ＩＬ ６）的表达。

成骨细胞是一种能够合成和分泌骨基质的细胞，其主要功能包括：
1. 合成和分泌骨基质：成骨细胞能够合成和分泌胶原蛋白、骨钙素等骨基质成分，这些成分是构成骨骼的基本物质。

2. 促进骨形成：成骨细胞能够促进骨形成，通过不断地合成和分泌骨基质，使骨骼不断地生长和发育。

3. 调节骨代谢：成骨细胞能够调节骨代谢，通过合成和分泌各种生长因子和细胞因子，如 IGF-1、TGF-β等，来促进骨形成和抑制骨吸收。

4. 维持骨稳态：成骨细胞能够维持骨稳态，通过与破骨细胞的相互作用，维持骨量的平衡。

总之，成骨细胞是维持骨骼健康和生长发育的重要细胞，其功能对于骨骼的形成、生长和修复具有重要的作用。

个人收集整理 仅供参考学习
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●成骨细胞（又名造骨细胞），正常骨髓很少见，但在小儿及某些骨髓病理变化（如骨髓在严重刺激或损伤时以及某些异常增殖病变）可见到此类细胞增多，如感染、出血、贫血、骨髓转移癌、中毒、Paget 氏病、软骨病及白血病前期，就可以见到此类细胞反应性增多；如恶性增生，则见于成骨细胞肉瘤。

●破骨细胞，正常骨髓少见，但在小儿骨髓较为常见，尤其在软骨病时。

在骨折、畸形骨炎、Recklinhausen 氏纤维囊肿性骨炎、某些骨肉瘤及癌转移所引起的骨组织溶解旺盛时增多。

另外，骨髓受到严重刺激时，增生型骨髓如骨髓增生症候群、贫血等也常可见到。

如破骨细胞异常增生，见于破骨细胞肉瘤。

骨髓脂肪细胞对成骨细胞和破骨细胞功能的影响引言：骨髓是体内一个重要的组织，其中包含着骨髓脂肪细胞、成骨细胞和破骨细胞等多种细胞。

在骨髓中，骨髓脂肪细胞被广泛研究，并被发现在骨代谢中发挥着重要的调控作用。

本文将对进行探讨。

1. 骨髓脂肪细胞的形成和分化骨髓脂肪细胞是骨髓中最富有的细胞类型，它们起源于浆细胞前体细胞，经过分化形成。

骨髓脂肪细胞是一种具有特殊形态和功能的成熟脂肪细胞，其能够存储大量的脂质，同时也可产生多种细胞因子和激素。

2. 骨髓脂肪细胞与成骨细胞的相互作用成骨细胞是骨髓中的重要细胞类型，主要负责骨组织的生成和维持。

研究发现，骨髓脂肪细胞能够影响成骨细胞的功能。

首先，骨髓脂肪细胞中的脂质代谢产物和细胞因子会直接或间接地影响成骨细胞的分化和功能。

其次，骨髓脂肪细胞还能通过分泌激素如瘦素和胰岛素等来调节骨代谢。

3. 骨髓脂肪细胞与破骨细胞的相互作用破骨细胞是骨髓中的另一类重要细胞，主要负责骨组织的吸收和降解。

研究发现，骨髓脂肪细胞与破骨细胞之间也具有相互作用。

一方面，骨髓脂肪细胞可以通过分泌脂肪酸和激素等物质来调节破骨细胞的活性。

另一方面，研究还发现骨髓脂肪细胞还能释放一系列抑制剂，如骨脂素等，来调节破骨细胞的活性。

4. 骨髓脂肪细胞与骨代谢失衡的相关疾病骨髓脂肪细胞在骨代谢失衡相关疾病中发挥着重要的调控作用。

例如，骨髓脂肪细胞数量的增加与骨质疏松症等骨疾病的发生和发展密切相关。

此外，骨髓脂肪细胞还与肥胖、糖尿病等一系列代谢性疾病密切相关，进一步证明了骨髓脂肪细胞在骨代谢中的重要作用。

结论：骨髓脂肪细胞对成骨细胞和破骨细胞具有广泛的调控作用。

通过对成骨细胞和破骨细胞的影响，骨髓脂肪细胞在骨代谢中发挥着重要的调节作用。

进一步研究骨髓脂肪细胞的功能机制和调控网络，有望为相关骨代谢失衡疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。

综上所述，骨髓脂肪细胞在骨代谢中具有重要的调节作用。

它们通过直接或间接地影响成骨细胞的分化和功能，并通过分泌激素调节骨代谢。