1995年6月，在希腊Paros召开的国际哮喘会议上，国际著名哮喘专家、澳大利亚医生Woolcock和英国医生Barnes等指出了细胞因子、粘附分子、炎性细胞、炎性介质和神经肽是诱发支气管哮喘的气道炎症的重要因素，同时会议上许多作者还提出了除气道炎症外，气道平滑肌异常和神经调节因素均在支气管哮喘的发病过程中具有重要作用。1995年在美国纽约召开的美国免疫和变态反应学会( AAAI)的第51届年会卜的997篇论文中，与气道炎症相关的论文竟有近400篇，显示了支气管哮喘的气道炎症机制成为当前研究的热点，同时这些论文还进一步证实了气道炎症是支气管哮喘的病理生理学各阶段中最主要的病理改变。
有关对支气管哮喘的气道炎症的性质和命名，在目前的呼吸学界和临床医学书刊中并不统一，有的笼统称之为气道炎症(airway inflammation)，有的称之为非特异性气道炎症(non-specific airway inflammation)。近年来随着对支气管哮喘免疫学和变态反应学研究的进展，许多作者进一步提出了气道变应性炎症( airway allergic inflammation)的概念，特指由变应原、某些职业性因素等引起的气道炎症。由于气道高反应性、气道通气障碍、迟发相哮喘反应和气道炎症关系密切，因此本章分三节着重从气道高反应性、气道通气障碍、迟发相哮喘反应和气道炎症的关系探讨支气管哮喘的病理生理学。
第一节气道高反应性与支气管哮喘 气道高反应性是指气道对于各种刺激物如药物、变应原、化学因素、运动、冷空气等呈高度敏感状态，是支气管哮喘的重要病理生理学改变。气道高反应性的发生机理较为复杂，详细的调节机制至今尚未完全明确。现代医学研究表明，气道高反应性是支气管哮喘的主要特征和诊断依据，气道反应性的高低可以直接反映支气管哮喘的严重程度，是目前判断哮喘病情轻重和严重程度分级的主要指标之一，并对判断支气管哮喘的预后提供了重要的参考资料。对于轻度支气管哮喘或患有变应性鼻炎而哮喘处于潜伏期时的病人，气道高反应性可能是唯一的临床特征和诊断依据，气道高反应性的早期发现对于支气管哮喘的预防和早期治疗具有重要的指导作用。目前大多数临床医生将气道高反应性作为早期发现和早期诊断支气管哮喘的主要依据之一，并根据气道反应性的高低程度来判断支气管哮喘的预后，同时可通过服药前后的气道反应性的改变来判断治疗哮喘药物的抗炎活性和临床疗效。此外，对于支气管哮喘的基础研究来讲，探明气道高反应性的发生机制对阐明哮喘的发生机制具有重要意义。
一、气道高反应性与气道炎症 越来越多的研究表明，气道炎症是引起气道高反应性的主要机理。80年代初期以来陆续出现了许多气道高反应性与气道炎症密切相关的报道，1986年Chung等正式提出气道炎症是引起气道高反应性的主要机理的论点以后，有关这方面的研究越来越多，许多研究已深入到细胞和分子水平，参与气道变应性炎症的许多细胞因子和粘附分子、多种细胞和诸多介质均参与了气道高反应性的调节。近年的研究证实气道高反应性的哮喘病人的气道内大部分T淋巴细胞是可以产生白细胞介素-4的TH2细胞，并证实了白细胞介素一4浓度增高和具有诱导IgE合成的活性，而产生γ干扰素的TH1细胞仅占少数。研究还发现给支气管哮喘病人支气管激发试验后的外周血和支气管肺泡灌洗液中的可溶性细胞间粘附分子-l (sICAM-1)、VCAM-1、E-选择素的表达均明显增强，气道内炎性细胞表面的Mac-l、LFA-1和VLA-4等粘附分子的表达也增强，这些粘附分子的增高与气道高反应性的发生密切相关。在哮喘病人经变应原吸入激发后的支气管肺泡灌洗液也发现，嗜酸粒细胞为主的炎性细胞增加和气道内的嗜酸细胞阳离子蛋白浓度增高与气道高反应性往往同时出现。上述研究证实了细胞因子、粘附分子、炎性细胞和炎性介质在气道高反应性中起重要作用。目前有关支气管哮喘的病理生理学研究较多的是嗜酸粒细胞在气道高反应性中的作用，已知嗜酸粒细胞可以释放主要碱蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白、嗜酸粒细胞神经毒素、嗜酸粒细胞过氧化物、血小板激活因子和氧自由基等，这些具有气道上皮毒素和神经损伤作用的物质可以造成哮喘病人不同层次的气道上皮损伤和脱落，从而暴露气道上皮神经末梢，使之受损，引起胆碱能性超敏感性，从而诱发气道高反应性。气道炎症引起气道高反应性的机制具有多重性，既有直接因素又有间接因素，主要包括以下几个方面。
（一）气道上皮炎性损伤 气道炎症除可以直接造成气道上皮的炎性损伤外，也可通过嗜酸粒细胞激活释放主要碱性蛋白等上皮毒性物质间接损伤气道上皮组织，气道上皮损伤后主要通过以下机制诱发气道高反应性：
1由于气道上皮的损伤和脱落暴露了气道上皮神经末梢并使之受损或处于易感状态，引起胆碱能性超敏感性而诱发气道高反应性。
2．气道上皮的损害导致气道的纤毛清除功能减弱或消失，使吸入的变应原或刺激物不能及时排除而大量沉积在气道粘膜表面，加剧了变应原和刺激物对气道的损伤。
3．炎性损伤所导致的气道上皮受损，可以造成对水溶性分子的通透性增加，使沉积在气道粘膜表面的变应原和刺激物的水溶性分子更易抵达支气管壁上的效应细胞。
（二）气道炎症引起粘膜水肿渗出增多，导致气道狭窄以及由狭窄造成的涡流，使吸入的刺激物更易沉积在气道内。
（三）在气道上皮层受损的情况下，肥大细胞脱颗粒释放的芳香硫酸脂酶、透明质酸酶等活性酶可破坏结缔组织层使刺激物很容易接近气道平滑肌上的受体，从而导致气道高反应性。
（四）变应原诱发的气道炎症中，肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞被激活并通过细胞膜磷脂的代谢而释放的各种炎性介质也可导致气道反应性增高。
上述机理是气道炎症可诱发气道高反应性的初步探讨，炎性细胞尤其是嗜酸粒细胞在气道高反应性发生中占有重要的地位。气道高反应性多发生在嗜酸粒细胞浸润以后，从而提示了嗜酸粒细胞与气道高反应性之间的因果关系，用糖皮质激素制剂抑制嗜酸粒细胞浸润和活性的同时也可抑制气道高反应性，进一步证实了嗜酸粒细胞与气道高反应性的关系。
二、气道高反应性与神经系统的调节 在气道高反应性的发生过程中，植物神经系统的调节起着重要作用。其中 β肾上腺素能神经系统、a-肾上腺素能神经系统、胆碱能神经系统、非肾上腺素能非胆碱能神经系统均参与气道高反应性的调节。 （一）β-肾上朦素能神经系统对气道高反应性的调节作用 虽然到目前为止仍未能证实支气管平滑肌分布有交感神经纤维，但现代医学已经证实人的肺与支气管内有大量的高密度β2-肾上腺素能受体，这些受体分布于肺和支气管内的各种细胞中包括气道平滑肌细胞，而且也证实了刺激交感神经或兴奋β-肾上腺能受体确实能引起支气管扩张。研究证实在气道反应性增高的哮喘病人的气道平滑肌细胞上，β2-肾上腺素能受体的数目减少或受体功能减弱可以导致气道平滑肌的失弛缓状态。最近有人提出“β-受体功能转换”的假设，并认为哮喘病人的β肾上腺素能受体的功能转换所导致的病理生理学改变在气道高反应性发生中起重要作用。
（二）a肾上腺素能神经系统对气道高反应性的调节作用 通过对人类支气管的肾上腺素受体的研究证实，气道内可能存有引起气管平滑肌收缩的a1肾上腺素能受体，这些受体主要分布于小气道中。同时研究证实哮喘病人的气道平滑肌对a1-肾上腺素能受体的反应有所增加，而正常人对a1-肾上腺素能却无反应，这可能是哮喘病人导致气遭高反应性的原因之一。
(三）胆碱能神经系统对气道高反应性的调节作用 迷走神经可引起支气管平滑肌收缩、腺体分泌增加等病理生理学改变，动物实验证实给家兔和犬切断迷走神经后可以引起支气管的自主性扩张和对组胺刺激的反应性减弱，提示了胆碱能神经系统参与了气道高反应性的调节。
（四）非肾上腺素能非胆碱能神经系统对气道高反应性的调节作用 现代医学已证实，除肾上腺素能神经和胆碱能神经外，支气管组织中还分布有非肾上腺素能非胆碱能神经系统，该系统主要释放多肽类递质。非肾上腺素能非胆碱能神经系统主要分为抑制性神经和兴奋性神经二部分，刺激抑制性神经可以使之释放血管活性肽，从而引起气管平滑肌松弛；而刺激兴奋性神经则可使之释放P物质等引起气道平滑肌收缩。根据目前的研究水平推测抑制性神经和兴奋性神经功能的平衡和失调在气道高反应性的发生机制中具有重要作用。
三、气道高反应性与支气管平滑肌异常 支气管平滑肌本身的异常如平滑肌细胞敏感性增强，平滑肌细胞的增生与肥大、气道的重塑等也可能在气道高反应性的发生起一定作用。
（一）气道平滑肌细胞的活性与气道高反应性 气道平滑肌细胞的敏感性和活性增强与气道高反应性的关系非常密切。气道平滑肌细胞受到刺激后可以激活蛋白激酶C信息通道，传递收缩信息而引起气道平滑肌痉挛。Benson等的研究发现用乙酰甲胆碱等刺激气道平滑肌时，开始气道平滑肌并无收缩，但出现蛋白激酶C活化和细胞活性增加，随着刺激的增加，平滑肌对乙酰甲胆碱的敏感性突然加大，气道反应性突然增高，该过程还受到了钙离子浓度的影响。因此可以推测哮喘病人的平滑肌细胞的活性增加的机理可能与蛋白激酶C的活化有关，并涉及到了细胞内钙离子的浓度。哮喘病人的平滑肌细胞的蛋白激酶C信息通道的开放、细胞内钙离子浓度增加和钙通道开放均可使哮喘患者的气道平滑肌处于无收缩的活性增加状态，此时虽然气道平滑肌投有开始收缩，但平滑肌的细胞活性却明显增加，处于一触即发的高敏感状态，从而使气道产生易激性，导致气道高反应性，此时即使轻微的刺激就可以诱发气道的痉挛。
（二）气道平滑肌肥大与气道高反应性 气道平滑肌增生是哮喘病人的重要病理学特征。目前研究发现由于哮喘患者的气道平滑肌较正常人明显增厚肥大，可导致气道对某些刺激呈过度反应，从而引起气道高反应性，其机理主要与气道重塑(remodeling)有关。现已证实气道重塑与气道高反应性的形成有着密切关系，由于气道炎症对气道的损害，可以导致气道上皮的损伤和脱落，脱落处纤维化、胶原沉积、基底膜增厚、气道平滑肌细胞增生，平滑肌束肥厚，气道平滑肌细胞向合成表现型转化，形成气道重塑。由于气遭重塑后的气道平滑肌细胞数目增加，收缩能力增强，致使气道处于易激状态，同时由于管壁的增厚使管腔内径变小，导致气道阻力增大。上述两种因素综合使哮喘病人的气道反应性增强。
(三)气道平滑肌的类型与气道高反应性 气道平滑肌主要分为单单位(single-unit)和多单位(mult-unit)两种类型，目前一些研究认为正常人的气道平滑肌以多单位型为主，多单位型平滑肌无活电位，细胞间电阻很大，因此兴奋传导慢，不易引起气道高反应性。而哮喘病人的气道平滑肌以单单位型为主，由于单单位型平滑肌细胞间电阻小，兴奋传导快，对多种致痉物的收缩反应迅速而强烈，从而导致气道处于高反应状态。此外气道平滑肌细胞还可分为收缩表现型和合成表现型，有关这两种平滑肌细胞在气道反应性中的作用尚不清楚。
