冻干制剂工艺研究.ppt

• 当冷凝器温度下降至升华前的状态，冻干箱的压力下降至 接近冷冻机的压力，我们可以判定升华干燥过程的结束。
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解吸干燥
• 在较高的真空度下,再次升高温度（视样品特性而定），排 除剩余的水分，约5%~9.5%.
• 若在此过程中间歇性通入少量无菌空气（1~5Pa）可以进 一步减少样品中残余的水分
是否会认为老师的教学方法需要改进？ • 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭 • “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我
笨，没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
• 冻干技术的概念：
• 广义：把含有大量水分的物质，预 先进行降温冻结成固体。然后在真 空的条件下使水蒸汽直接从固体中 升华出来，而物质本身留在冻结的 冰架子中，从而使得干燥制品不失 原有的固体骨架结构，保持物料原 有的形态,且制品复水性极好。
优质食品的方法。
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• 随着冻干技术的应用和发展， 冻干机理和技术的研究也随 之发展起来，1949年弗洛斯
道夫出版了他的世界上第一
本有关冻干的技术及理论的 专著。1951年和1958年先后
在英国伦敦召开了第一届和
第二届以冻干为主题的专题 讨论会。
• 现在冻干食品除在宇宙 航行、军队、登山、航
冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的 工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制
作生物标本中的最早应用。
谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。
1909年
他采用盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂， 对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十
分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。

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Key Thermal Properties 主要的热性质
• Degree of Supercooling 过冷度
• Eutectic or Collapse Temperature 共晶或塌陷温度
• Degree of Crystallization 结晶度
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Basic Definition of a Eutectic 共晶点的基本定义
冷冻干燥是一个是物质稳定的过程，在该过程中，冻干 的溶剂先结晶，在产品中形成一定的结构，然后靠升华 和解吸附作用将溶剂的量减少至不足以维持生物生长和 发生化学反应的程度。
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Basic Difference 基本差别
• Lyophilization – product remains frozen during the drying process 冻干-干燥过程中产品保持冷冻
• The degree of crystallization is the ratio of the ice formed in the product to the amount of ice formed in an equal amount of water. 结晶度是指产品中形成的冰的量和等量水形成 的冰的量的比率
• That temperature at which the number of degrees of freedom in a system during freezing is zero. (f = 0) 冷冻过程中，该温度下系统的自由度为零
• The point of intersection between the solubility curve for a saturated solution and the depression of the freezing point of the solvent 饱和溶液的溶解曲线和溶剂结冰点凹陷的交点

冻干工艺
•
注射用无菌粉末的生产必须在 无菌室内进行，特别是一些关键工 序，更应严格要求，可采用层流洁 净装置，保证无菌无尘。 • 注射用无菌粉末的质量要求与 注射用水溶液基本一致。
二、注射用冷冻干燥制品
• 冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻 结成固体，然后在低温低压条件下，从冻 结状态不经过液态而直接升华除去水分的 一种干燥方法。 • 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物， 可采用此法制备。
图3-7 甘氨酸水溶液DSC
• 其低共熔温度为-3.5℃，故其升 华干燥理论上允许的最高温度 是共熔温度。 • 但实际产品温度应控制比这个 温度低几度，以保证在冻干过 程中不致于产生熔化现象。
2 冷冻干燥工艺过程
• (1) 预冻：预冻温度应低于产品共熔点10 ～ 20℃。 • 预冻方法有速冻法和慢冻法， • 速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降 到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻， 形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。 • 慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实 际工作中应根据情况选用。 • 预冻时间一般2～3小时，有些品种需要更长时间。
(二)冷冻干燥制品的工艺
水溶液
预先冻结
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
升华除去水分
高温低压
再干燥
干燥
(二)冷冻干燥制品的工艺
• 1. 测定产品共熔点 • 新产品冻干时，先应测出其低共熔点 (eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共 熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。 • 低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶 质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的 温度。 • 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法， 热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。
•
(3) 反复冷冻升华法：此方法适用于某 些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂 蜜、王浆等产品，某制品低共熔点为 25℃，可速冻到-45℃左右。 • 然后将制品升温如此反复处理，使制品 晶体结构改变，制品表层外壳由致密变 为疏松，有利于水分升华。 • 此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难 于冻干的产品。

Most Important Step 最重要的步骤
Formulation 配方
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Why is the Formulation so Important? 为何配方如此重要
Defines the freezing process 限定冷冻过程 Defines the drying process parameters限定干
The point of intersection between the solubility curve for a saturated solution and the depression of the freezing point of the solvent 饱和溶液的溶解曲线和溶剂结冰点凹陷的交点
冻干是一个使物质稳定化的过程，在该过程中，首先使产 品冷冻，然后将溶剂升华和解吸附，使产品中的含水量减 少到不足以支持生物生长和发生化学反应的程度
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Definition of Freeze Drying 冷冻干燥的定义
Freeze drying is a stabilizing process in which there is first crystallization of the solvent to form a structure in the product and then the amount of solvent is removed first by sublimation and then by desorption to values that will no longer support biological growth or chemical reactions.