对羟基苯乙酸合成工艺改进

浅析天麻素中间体合成工艺的改进技术文章探讨了天麻素的合成工艺，并且改进了两步关键的反应：中间体溴代四乙酰基葡萄糖的合成以及溴代四乙酰基葡萄糖和对羟基苯甲醛的缩合反应。

通过对天麻素工艺的改进，解决了溴代四乙酰基葡萄糖不易分离、发粘等问题；在缩合反应中，通过严格控制缩合反应的反应条件，同时采用双滴加的方式使反应更加充分，减少了杂质的生产，大大提高了反应的收率。

标签：天麻素；溴代四乙酰基葡萄糖；缩合反应；工艺改进天麻素（gastrodin，Gas）是名贵中药天麻的有效单体成分[1-2]，具有镇痛、镇静、抗惊厥、抗癫痫、保护神经细胞等功能。

临床上现已用于治疗神经衰弱、肢体麻木、头痛、眩晕的治疗以及癫痫的辅助治疗，最近还发现天麻素对血管性痴呆有疗效。

周俊等[3]曾报道了以无水葡萄糖为原料，经过乙酰化、溴代、缩合、硼氢化钾还原、二次乙酰化、醇解等六步反应制得天麻素，但其收率只有24%（对溴代四乙酰葡萄糖计）。

该方法反应步骤比较多，而且收率较低。

庞其捷等[4]在上述路线的基础上进行了工艺改进，用雷尼镍氢化还原代替了硼氢化钾还原，简化了工艺，收率提高到了31.8%。

但是仍然用到了液溴等毒性非常大的物质，对环境污染非常严重，且收率仍然较低。

我们同样以无水葡萄糖为起始原料，制得溴代四乙酰基葡萄糖，但是溴化时溴化试剂由液溴换为了三溴化磷，减轻了对生产工人身心的伤害和对环境的污染破坏。

在溴代四乙酰基葡萄糖与对羟基苯甲醛缩合时，溶剂由丙酮换为了三氯甲烷和水，且加入相转移催化剂TBAB，大大缩短了反应时间，并且通过严格控制反应体系的温度、酸碱度提高了反应的收率。

1 实验步骤1.1 四乙酰基葡萄糖的合成于1000mL干净的三口烧瓶中，加入2.0mol的乙酸酐，2mL高氯酸做催化剂，降温至10℃以下，分批加入0.4mol的无水葡萄糖，控制最高温度不超过25℃，大约40分钟～60分钟加完，加完后继续搅拌3小时，最高温度不超过25℃，反应结束，TLC检测反应终点，乙酰化完成。

2012年 第15期 广 东 化 工 第39卷 总第239期 · 27 ·左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术进展季雪峰1，陈小明2(1．江苏省泰兴市扬子医药化工有限公司，江苏 泰兴 225400；2．江苏省泰兴中等专业学校，江苏 泰兴 225400)[摘 要]左旋对羟基苯甘氨酸是一种重要的精细化工产品，也是合成多种抗生素的重要中间体，近年来对它的拆分技术研究收到了国内外的广泛关注。

文章主要评述了左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术，分析了其拆分方法，并简要评析了它的发展前景及国内外的需求情况、开发情况及各自的优缺点。

[关键词]左旋对羟基苯甘氨酸；拆分；半合成青霉素[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2012)15-0027-03Separation Technical Development of D-P-HydroxyphenlycineJi Xuefeng 1, Chen Xiaoming 2(1. Taixing City Yangtze Pharm Chemical industry Co., Ltd., Taixin 225411； 2. JiangSu Province TaiXing Secondary Specialized School, Taixin 225400, China)Abstract: D-P-Hydroxyphenlycine is an important fine chemical products, but also a variety of synthetic antibiotics important intermediates, in recent years for its separation technology research received wide attention both at home and abroad. The paper mainly reviewed the D-P-Hydroxyphenlycine separation technology, analyzes its split method, and briefly analyzes its development prospect and the demand situation at home and abroad, development situation and their respective advantages and disadvantages.Keywords: D-P-Hydroxyphenlycine ；split ；seisyuthetic penicillin1 概述左旋对羟基苯甘氨酸通常写作D-(-)-α-对羟基苯甘酸。

γ-羟基丁酸工艺流程γ-羟基丁酸，又称为4-羟基丁酸，是一种重要的有机化合物，广泛应用于医药、食品添加剂、化妆品等领域。

γ-羟基丁酸的合成工艺是其生产的关键环节之一，下面将从原料选择、反应条件、分离提纯等方面详细介绍γ-羟基丁酸的工艺流程。

一、原料选择γ-羟基丁酸的合成原料主要为丁二酸、氢化碱金属催化剂、氢氧化钠、氯仿、甲醇等。

其中，丁二酸是γ-羟基丁酸的主要前体，氢化碱金属催化剂用于催化反应，氢氧化钠用于中和反应产生γ-羟基丁酸，氯仿和甲醇则用作反应溶剂。

同时，为了提高反应产率和减少副产物生成，还需要选择合适的溶剂、催化剂种类和添加剂等。

二、反应条件γ-羟基丁酸的合成反应是一种酯水解反应，具体的反应方程式如下所示：CH3CH2CH2COOCH3 + H2O → CH3CH2CH2COOH + CH3OH其中，CH3CH2CH2COOCH3为丁二酸甲酯，H2O为水，CH3CH2CH2COOH为γ-羟基丁酸，CH3OH为甲醇。

反应条件对于γ-羟基丁酸的合成至关重要，主要包括反应温度、压力、催化剂用量等。

一般来说，反应温度宜在40~60℃，压力保持正常大气压，催化剂的投放量要严格控制，过多会导致副反应增多，而用量过少又会影响产率。

三、分离提纯γ-羟基丁酸的制备涉及到分离提纯工艺，主要包括结晶分离、结晶洗涤、干燥等步骤。

制备得到的γ-羟基丁酸为粉末状固体，需要进行结晶分离以去除残留的溶剂和杂质。

接着，对得到的结晶产物进行结晶洗涤，以消除结晶中残留的杂质，提高产物的纯度。

最后，进行干燥处理，得到最终的γ-羟基丁酸产品。

四、工艺改进在γ-羟基丁酸的工艺流程中，常常需要进行不断的改进和优化，以提高产率、降低成本、减少污染等。

一些典型的工艺改进包括改良反应条件、优化催化剂体系、改进分离提纯方法等。

例如，可以尝试引入新的催化剂体系，探索新的反应溶剂，改良反应条件等来提高产率和减少副产物的生成。

同时，还可以考虑在分离提纯过程中引入绿色环保技术，如超临界流体萃取、反渗透脱盐等，以降低对环境的影响。

制药工程专业实验1、盐酸普鲁卡因的合成2、苯乐来（扑炎痛）的合成3、对羟基苯乙酸的合成4、微胶囊的制备5、复方乙酰水杨酸片和复方碳酸氢钠片的制备6、茶叶成分的综合提取7、管式反应器合成邻硝基苯甲醚盐酸普鲁卡因的合成一、 实验目的1、通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应；2、掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作；3、掌握水溶性大的盐类进行分离及精致的方法。

二、实验原理三、实验方法（一）对硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备1、原料规格及配比表I：原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比20.0g 0.12 1对-硝基苯甲酸工业用，含量>96%，水分<1%CP,d25=0.88,bp.163℃14.7g 0.123 1.044β-二乙胺基乙醇150ml二甲苯CP,d36≈0.86,bp.136～144℃2、操作在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500ml三口瓶中（附注1）（装置见3-3-1）投入对-硝基苯甲酸、β-二乙胺基乙醇、二甲苯及止爆剂，油溶加热至回流（注意控制温度，油溶温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6小时（附注2）。

撤去油溶，稍冷，倒入250m l锥形瓶中，放置冷却，析出固体（附注3）。

将上清液用倾泻法倒入减压蒸馏瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3%盐酸140m l溶解。

并与锥形瓶中的固体合并，用布什漏斗过滤，除去未反应的对硝基苯甲酸（附注4），滤液（含硝基卡因）供下步还原反应使用。

附注：（1）羧酸和醇之间的酯化反应是一个可逆反应，反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2%），为使平衡向右移动，须向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。

本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。

由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中所用的药品应事先干燥。

常用的共沸脱水体系如表II所示：（2）考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定为6h，若延长反应时间，收率尚可提高；（3）也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞，操作不方便。

对羟基苯乙酮的制备对乙酰氨基酚实验报告
方法：将对氨基酚加入稀乙酸中，再加入冰醋酸，升温至150℃反应7h，加入乙酐，再反应2h，检查终点，合格后冷却至25℃以下，甩滤，水洗至无乙酸味，甩干，得粗品。

此方法的收率为90% 将对氨基酚、冰醋酸及含酸50%以上的酸母液一起蒸馏，蒸出稀酸的速度为每小时馏出总量的十分之一，待内温升至130℃以上，取样检查对氨基酚残留量低于2.5%，加入稀酸（含量50%以上），冷
却结晶。

甩滤，先用少量稀酸洗涤，再用大量水洗至滤液接近无色，得粗品。

此方法的收率为90-95%。

精制方法：将水加热至近沸时投入粗品。

升温至全溶，加入用水浸泡过的活性炭，用稀乙酸调节至pH=4.2-4.6，沸腾10min。

压滤，滤液加少量重亚硫酸钠。

冷却至20℃以下，析出结晶。

甩滤，水洗，干燥得原料药扑热息痛成品。

其它方法：
在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚；
将对羟基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亚硝酸钠，转位生成对乙酰氨基酚。

对羟基苯甲醇的合成概述对羟基苯甲醇（p-hydroxybenzyl alcohol）是一种重要的化学品，被广泛应用于医药、化妆品、染料等领域。

它是通过合成方法来制备的，本文将详细介绍几种常见的合成方法及其原理。

1. 过程条件在进行对羟基苯甲醇的合成时，需要考虑以下几个关键因素： - 反应温度：通常在80-100℃范围内进行反应，过高的温度可能会导致副反应的发生。

- 反应时间：合成过程通常需要几个小时至几十个小时不等。

- 催化剂：某些合成方法需要使用合适的催化剂来促进反应进行。

- 溶剂选择：需要选择适宜的溶剂来溶解反应物和催化剂。

2. 合成方法2.1 氢化还原法氢化还原法是一种常见的合成对羟基苯甲醇的方法。

以下是具体的合成步骤：1.反应物准备：将苯甲醛和NaBH4催化剂按一定的摩尔比例混合，并溶解于适宜的溶剂中。

2.加热反应：将混合溶液在适宜的温度下进行加热反应，通常需要数小时至数十小时。

3.氢化反应：观察反应进程，待反应结束时，停止加热。

4.产物分离：通过蒸馏或其他分离方法，将产物与溶剂分离。

5.精制纯化：对分离得到的产物进行进一步的纯化处理，如再结晶等。

2.2 羟甲基化反应羟甲基化反应是另一种常见的合成对羟基苯甲醇的方法。

以下是具体的合成步骤：1.反应物准备：将苯甲醛、甲醇和适宜的催化剂按一定的摩尔比例混合，并溶解于适宜的溶剂中。

2.加热反应：将混合溶液在适宜的温度下进行加热反应，通常需要数小时至数十小时。

3.羟甲基化反应：观察反应进程，待反应结束时，停止加热。

4.产物分离：通过蒸馏或其他分离方法，将产物与溶剂分离。

5.精制纯化：对分离得到的产物进行进一步的纯化处理，如再结晶等。

2.3 其他合成方法除了上述的两种常见方法，还有一些其他的合成方法也可以用于对羟基苯甲醇的合成。

例如： - 羰基化反应：通过苯甲醛与CO反应来合成对羟基苯甲醇。

- 卤代烷基取代反应：通过苯甲醛与卤代烷基反应来合成对羟基苯甲醇。