Ab peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease

非组蛋白乳酸化阿尔兹海默
非组蛋白乳酸化(Non-histone acetylation)是一种表观遗传学修饰，它涉及将乙酰基团添加到蛋白质的氨基酸残基上。

这种修饰可以影响基因表达、细胞周期调控和细胞凋亡等生物过程。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病，其病因尚不完全清楚。

研究表明，非组蛋白乳酸化可能与阿尔茨海默病的发生和发展有关。

例如，一些研究发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，存在较高水平的非组蛋白乳酸化现象。

此外，还有一些研究发现，通过抑制非组蛋白乳酸化，可以减缓阿尔茨海默病的发展进程。

然而，目前关于非组蛋白乳酸化与阿尔茨海默病之间的关系仍存在许多争议和未解决的问题。

因此，需要更多的研究来深入了解这种关系，并探索潜在的治疗策略。

Aβ的神经毒性及治疗Aβ（β-amyloid peptides，Aβ）是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）发病过程中的核心因子。

随着研究的逐渐深入，越来越多的证据表明Aβ在AD 的发生、发展中起到主导作用。

本综述主要针对Aβ的神经毒性及其复杂的分子机制展开叙述，而后同时就其神经毒性机制展开研究两大类治疗药物。

[Abstract] Aβ(β-amyloid peptides, Aβ) is the core factor of the developing progress o f Alzheimer’s disease(AD). As the study deepened, more and more data indicates that Aβ plays a dominant role in the occurrence and development of AD. The former part of this summary mainly focuses on the neurotoxicity and the complexmolecular mechanism of Aβ. The posterior discuss the research results of two groups of drugs.[Key words] β-amyloid peptides; Alzheimer’s disease; Neurotoxicity; Pharmacological functions阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征有：在大脑皮层和海马出现Aβ（β-amyloid peptides，Aβ），聚集形成的老年斑（SP），Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结（NFT）以及脑皮层和海马区神经细胞减少。

《丁苯酞对Aβ致大鼠学习记忆损伤的影响及机制研究》篇一一、引言近年来，随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（AD）的发病率逐渐上升，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。

AD的主要病理特征是脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积所导致的神经元损伤和认知功能下降。

丁苯酞作为一种具有广泛应用前景的神经保护药物，其对Aβ致大鼠学习记忆损伤的干预作用及其机制值得深入研究。

本文旨在探讨丁苯酞对Aβ致大鼠学习记忆损伤的影响及机制，以期为AD的治疗提供新的思路和实验依据。

二、材料与方法1. 实验动物与分组选用健康成年SD大鼠，随机分为正常对照组、Aβ模型组、丁苯酞治疗组。

2. Aβ模型制备及药物治疗通过向大鼠脑内注射Aβ肽段制备AD模型，丁苯酞治疗组在模型制备后给予丁苯酞药物治疗。

3. 学习记忆能力检测采用Morris水迷宫、避暗等行为学实验检测各组大鼠的学习记忆能力。

4. 脑组织标本处理及检测指标取脑组织标本进行切片、免疫组化等处理，检测神经元损伤、突触结构变化等指标。

三、结果1. 丁苯酞对Aβ致大鼠学习记忆损伤的影响与正常对照组相比，Aβ模型组大鼠学习记忆能力明显下降；而丁苯酞治疗组大鼠学习记忆能力得到显著改善。

Morris水迷宫、避暗等行为学实验结果表明，丁苯酞能够显著提高Aβ致学习记忆损伤大鼠的空间认知能力和记忆能力。

2. 丁苯酞对Aβ致神经元损伤的影响免疫组化结果显示，Aβ模型组大鼠脑内神经元损伤明显，而丁苯酞治疗组神经元损伤程度减轻。

丁苯酞能够降低Aβ引起的神经元凋亡和坏死，减轻脑内炎症反应。

3. 丁苯酞的作用机制通过检测脑内突触结构、神经递质等指标，发现丁苯酞能够促进突触形成和突触传递，改善神经元之间的信息传递。

此外，丁苯酞还能够调节脑内相关基因的表达，抑制Aβ的生成和沉积。

四、讨论本研究表明，丁苯酞能够显著改善Aβ致大鼠学习记忆损伤，减轻神经元损伤和脑内炎症反应。

其作用机制可能与促进突触形成和传递、调节相关基因表达、抑制Aβ生成和沉积等方面有关。

◇基础研究◇摘要目的：探讨藏红花素（crocin ）对阿尔兹海默症（Alzheimer's disease ，AD ）小鼠认知能力的改善作用及机制。

方法：SD 大鼠海马区注射A β25-35建立AD 模型，随机分为AD 组、AD+L 、M 、H-crocin 组（10、20、40mg/kg ）和AD+donepezil 组（1mg/kg 盐酸多奈哌齐），腹腔注射治疗4周，另设置Sham 组。

采用避暗实验、水迷宫实验评估大鼠学习、记忆能力，ELISA 测定大鼠血清A β含量，HE 染色和Tunel 染色确定大鼠海马区内病理改变及神经元细胞凋亡，免疫组化测定大鼠海马区Brdu 、Dcx 、NeuN 表达，Western blot 测定大鼠脑组织A β、DKK3、β-catenin 、p-GSK-3β/GSK-3β、Caspase-3、Bax 、Bcl-2蛋白表达。

结果：与Sham 组相比，AD 组大鼠的学习、记忆能力下降，血清A β含量升高，且海马区的病理改变严重，神经元细胞凋亡增加，Brdu 、Dcx 、NeuN 含量降低，A β、DKK3、p-GSK-3β/GSK-3β、Caspase-3、Bax 蛋白表达升高，β-catenin 、Bcl-2蛋白表达降低（P <0.01）。

与AD 组相比，给予不同剂量crocin 和donepezil 治疗后，AD 大鼠学习、记忆能力提高，血清A β含量降低，海马区的病理改变减轻，神经元细胞凋亡减少，Brdu 、Dcx 、NeuN 含量升高，A β、DKK3、p-GSK-3β/GSK -3β、Caspase-3、Bax 蛋白表达升高，β-catenin 、Bcl-2蛋白表达降低（P <0.05），crocin 的剂量依赖效应显著。

结论：crocin 通过减少神经元细胞凋亡，介导DKK3调控GSK-3β/β-catenin 通路来改善AD 大鼠认知损伤。

aβ蛋白沉积量
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，其病理特征之一是大脑中出现β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的异常沉积。

Aβ蛋白是由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经过一系列的酶切反应后形成的。

这些沉积的Aβ蛋白可以形成老年斑（senile plaque），进一步引发神经元死亡和认知障碍。

Aβ蛋白的沉积量是评估AD病情的重要指标之一。

通过一系列的生物学方法，如免疫组织化学染色、酶联免疫吸附法等，可以检测脑组织或脑脊液中Aβ蛋白的含量。

研究表明，随着病情的发展，Aβ蛋白的沉积量逐渐增加，并与认知功能的下降呈正相关。

近年来，科学家们对Aβ蛋白的沉积机制进行了深入研究，发现多种基因和环境因素参与其中。

例如，APOE4基因、炎症反应、氧化应激等都与Aβ蛋白的沉积和AD的发生发展密切相关。

这些发现为AD的早期诊断和预防提供了新的思路。

针对Aβ蛋白的沉积，目前已经有一些治疗策略正在研发中。

例如，通过抑制Aβ蛋白的产生或促进其降解，可以减少沉积并缓解AD的症状。

同时，一些临床试验也正在评估这些治疗方法的有效性和安全性。

综上所述，Aβ蛋白的沉积量是评估AD病情的重要指标之一，而对其沉积机制和治疗策略的研究则有助于更好地理解AD的发病机制并开发出更有效的治疗方法。

㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金丁苯酞对卒中后认知障碍的治疗机制及多模影像学研究(H 2022307075);河北省高端人才支持计划(冀办[2019]63号);河北省政府资助临床医学优秀人才培养项目高分辨率磁共振成像和代谢相关指标分析在血管性认知障碍中的应用研究(冀财社[2019]139号);河北省科技创新团队脑血管病及相关认知障碍诊疗与康复创新团队(冀政字[2020]9号)通信作者:吕佩源,E m a i l :p e i yu a n l u @163.c o m 抗炎细胞因子在阿尔茨海默病中的研究进展谢少为1,3,吕小涵1,3,董艳红2,3,吕佩源2,3(1.河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;2.河北省人民医院神经内科,河北石家庄050051;3.河北省脑网络与认知障碍疾病重点实验室,河北石家庄050051) 摘 要:阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 's d i s e a s e ,A D )是痴呆症最常见的形式,是一种神经退行性疾病㊂其特征是负责控制记忆和其他认知功能的大脑区域受到损伤,神经病理是神经元丢失,淀粉样蛋白β在细胞外沉积和神经纤维缠结在细胞内积累㊂目前已有大量研究表明,抗炎及促炎机制在A D 的病理生理中发挥着至关重要的作用㊂本文通过对部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知功能的机制进行综述,旨在为A D 的诊疗提供新思路㊂关键词:阿尔茨海默病;白细胞介素类;认知障碍;炎症中图分类号:R 745.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)02-0185-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.02.016 阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 'sd i s e a s e ,A D )是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是最常见的引起认知功能障碍的原因之一,使患者学习㊁理解㊁交流和日常活动的能力受到不同程度损害,并可导致患者性格和行为的改变㊂其神经病理学特征为神经元丢失㊁脑内淀粉样蛋白β(a m y l o i d β-p r o t e i n ,A β)在细胞外沉积和由过度磷酸化的t a u 蛋白和营养不良的神经突起组成的神经纤维缠结在细胞内积累㊂轻度认知障碍(m i l dc o g n i t i v e i m pa i r m e n t ,M C I )被认为是A D 认知功能下降的早期阶段,通常表现为间歇性记忆丧失㊂M C I 患者可能会继续发展为A D ㊁血管疾病和其他类型的痴呆症㊂A D 尚无治愈方法,目前的治疗目标为缓解症状和控制疾病的进一步发展㊂脑内的神经炎症在A D 的病理生理中发挥着重要作用,既往认为脑内促炎介质的增加会促进A D 的进展,抗炎免疫疗法可能有潜在益处[1]㊂虽然促炎介质的有害作用已引起广泛关注,但却并未对抗炎细胞因子进行更深入的研究㊂本文就近年来有关部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知障碍的机制作一综述,以期为今后的研究提供新的治疗思路及靶点㊂1 神经炎症与A D 的关系脑内的神经炎症在A D 中起着重要作用,但对其具体病理机制仍不十分清楚㊂目前关于A D 和神经炎症的关系有两个假说:①脑内的促炎环境可促进A β的积聚,进而引起或加速A D 的病理性级联反应;②抗炎治疗可减少A β的积聚,因此具有神经保护作用[2]㊂促炎和抗炎细胞因子间的失衡可能是A D 发生的重要机制之一㊂参与A D 发病的抗炎细胞因子主要包括白细胞介素(i n t e r l e u k i n ,I L )-2㊁I L -4㊁I L -10㊁I L -13㊁转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r ,T G F )-β等㊂其中I L -2可为神经元和胶质细胞提供营养支持,促进轴突分支㊁树突发育和棘突形成,从而在神经元发育中发挥作用㊂研究发现,与健康对照组相比,A D 患者海马中I L -2水平显著降低,M C I 患者血清I L -2水平高于A D 患者,且血清I L -2水平与简易智能精神状态检查量表评分呈负相关[3]㊂血浆I L -4与整体认知呈正相关,乙酰胆碱酯酶抑制剂可通过增加I L -4的表达来改善A D 患者的临床症状㊂I L -10可发挥神经保护作用,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用㊂在A D 患者的大脑中,小胶质细胞的激活是脑内神经炎症反应的核心过程㊂小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞,可分为静息(M 0)㊁促炎(M 1)和抗炎(M 2)功能表型㊂在正常生理条件下,小胶质细胞处于功能性静息状态,通过吞噬作用清除细胞碎片和凋亡细胞㊂M 0表型的小胶质细胞经上游细胞信号的刺激可激活为M 1或M 2表型㊂一般情况下,M 1型小胶质细胞被激活时可产生较多的促炎细胞因子和神经毒性介质,如I L -1β㊁I L -6和肿瘤坏死因子-α(T N F -α)等,来诱导㊁延长或加重脑内神经组织炎症㊂而M 2型小胶质细胞不仅通过释放抗炎细胞因子,如I L -2㊁I L -4㊁I L -10㊁T G F -β等,促进吞噬作用及组织修复,支持神经元存活[4],还可通过影响细胞㊃581㊃‘临床荟萃“ 2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2023,V o l 38,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.内质网高尔基体蛋白质及囊泡运输来抑制低聚β淀粉样蛋白在细胞间转移,减缓A D进展[2]㊂所以刺激小胶质细胞分化为M2表型可能成为未来治疗A D 的目标㊂2抗炎细胞因子在A D中的作用机制2.1I L-2I L-2是一种多系淋巴细胞生长因子,通过与低㊁中或高亲和力受体结合,促进C D4+T细胞增殖分化为辅助性T淋巴细胞(Th e l p e r c e l l,T h) 1㊁T h2㊁T h17和调节性T细胞(r e g u l a t o r y c e l l s, T r e g s)亚群㊂研究表明,I L-2基因敲除小鼠对学习和记忆的影响主要依赖于间接免疫相关效应[5],注射I L-2可改善小鼠早期和晚期认知障碍㊂越来越多的证据表明,脑内神经保护T淋巴细胞亚群(如T r e g s)和神经毒性T淋巴细胞亚群(如T h17)间的失衡可能参与了神经炎症介导的A D[6]㊂T r e g s的短暂性早期耗竭可显著减少激活的小胶质细胞向Aβ的募集,加速了转基因A D(A P P/P S1)小鼠认知功能障碍的发生[7]㊂而小剂量I L-2可特异性地扩增和激活T r e g s,进而激活小胶质细胞并向Aβ募集,吞噬Aβ来降低海马区淀粉样斑块的沉积,改善小鼠的认知功能[8]㊂这种基于T r e g s的免疫疗法可能成为新的A D预防和治疗策略,以延缓A D患者认知的下降速度和疾病的进展㊂Aβ诱导的突触传递损伤是导致认知功能障碍的机制之一㊂有研究发现,I L-2除可扩增和激活T r e g s外,还有助于改善A D小鼠突触的可塑性,通过增加海马的长时程增强作用和恢复海马C A1锥体层树突棘和脊柱密度来改善认知缺陷,且经I L-2处理的A P P/P S1小鼠海马区I L-2浓度升高,而健康小鼠海马区I L-2浓度无明显变化[9]㊂出现这种结果的可能原因是,在A D小鼠中构成血脑屏障的内皮细胞间的紧密连接遭到破坏㊂由此推测I L-2是通过血脑屏障渗漏进入中枢神经系统,这对I L-2的给药途径具有重要意义㊂m i R-186表达减少可能是与A D有关[10]㊂m i R-186可抑制I L-2的活性,其过表达可能通过下调I L-2从而抑制J A K/S T A T信号通路,减轻神经元的氧化应激损伤,促进海马神经细胞的增殖并抑制其凋亡㊂J a n u s激酶/信号转导器和转录3激活因子(t h e J a n u s k i n a s e/s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3,J A K/S T A T3)通路是促进星形胶质细胞反应的重要信号分子,而抑制星形胶质细胞的反应性可减少神经炎性反应[11]㊂故促进m i R-186过表达或抑制J A K/S T A T3通路(如应用细胞因子信号转导抑制因子3)可作为治疗A D的新靶点㊂2.2I L-4越来越多的证据表明,抗炎细胞因子I L-4在生理和病理条件下都对大脑功能起着至关重要的作用[12]㊂I L-4是M2a型小胶质细胞的激活剂,而I L-10是M2c型小胶质细胞的激活剂,被激活的M2型小胶质细胞又会增加I L-4和I L-10等抗炎细胞因子的释放,I L-4和I L-10在体内激活小胶质细胞和清除Aβ过程中起着重要作用[13]㊂将I L-4基因导入A P P/P S1小鼠体内,可抑制海马区胶质细胞的积累,直接促进神经发生,恢复受损的空间学习能力,还可减少Aβ的沉积[14]㊂髓样细胞2上表达的触发受体(t r i g g e r i n g r e c e p t o r e x p r e s s e do n m y e l o i dc e l l s-2,T R E M2)是小胶质细胞内炎症反应的关键调节因子,包括抑制促炎反应和刺激吞噬凋亡神经元㊁Aβ,缺乏T R E M2可增加Aβ在细胞间累积[15]㊂有研究表明,I L-4可特异性地增加T R E M2的表达,经Aβ1-42处理小鼠的大脑皮质和海马区胱天蛋白酶募集域蛋白9表达增加㊁T o l l样受体4(T o l l-l i k e r e c e p t o r s4,T L R4)表达上调,激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶通路,进而导致小胶质细胞释放促炎细胞因子,如T N F-α㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n-g a mm a,I N F-γ)和I L-1β,而后用I L-4处理小鼠,显著激活了T R E M2,增加小胶质细胞自噬,下调了胱天蛋白酶募集域蛋白9和T L R4表达,改善了认知功能[16]㊂推测血清T R E M2水平可能作为一种新的预测A D发病的标志物和治疗A D神经炎症的潜在药物靶点㊂在神经退化等疾病背景下,可利用神经干细胞(n e u r a l s t e mc e l l,N S C)进行再生治疗㊂然而在A D 患者中,N S C失去可塑性,从而可能失去再生能力㊂研究发现,Aβ沉积可诱导犬尿酸(k y n u r e n i ca c i d, K Y N A)产生,阻碍N S C的可塑性,在A P P/P S1小鼠A D模型中,犬尿氨酸转氨酶-Ⅱ(k y n u r e n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e-Ⅱ,K A T2)表达上调,应用I L-4可通过抑制K A T2,减少K Y N A产生,进而恢复N S C 的增殖和神经发生能力[17]㊂I L-4还能增强脑源性神经营养因子(b r a i n-d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r, B D N F)和突触素的表达[18],突触素是突触前终末的特异性标志物,参与囊泡的运输㊁释放和再循环,是学习和记忆所必需的物质,在突触可塑性调节中发挥重要作用㊂故B D N F和突触素水平的升高可能是I L-4改善认知患者的原因㊂在脑外伤小鼠模型中,向脑内注射I L-4可改善海马依赖的长期认知功能,其机制为I L-4通过激活小胶质细胞内P P A Rγ基因和精氨酸酶-1的表达,抑制促炎反应,增强小胶质细㊃681㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.胞吞噬作用,部分阻止了脑外伤后的长时程增强损伤,改善了海马突触的可塑性,从而促进海马结构和功能的完整性[19]㊂尽管在上述研究中,I L-4改善认知障碍的机制各不相同,但公认I L-4对中枢神经系统具有抗炎或保护活性㊂然而,H u y n h等[20]发现,A P P转基因小鼠脑内I L-4的局部过表达可导致Aβ斑块沉积加重,目前机制尚不清楚,有必要进一步研究I L-4用于A D的抗炎治疗㊂2.3I L-10I L-10是一种重要的抗炎细胞因子,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用,它通过激活和诱导转录因子来促进神经元和胶质细胞的存活,并下调促炎细胞因子的合成,抑制细胞毒性炎症反应㊂研究发现,I L-10预处理的A D小鼠模型中核因子κB p50和p65亚基的核移位减少,I L-6㊁T N F-α㊁I L-12和N O的产生也减少[21]㊂此外,I L-10还可发挥神经保护作用,恢复轴突生长,促进神经元突触的形成,显著减少星形胶质细胞和小胶质细胞增生,增强神经发生,从而改善A P P/P S1小鼠的空间认知功能障碍[22]㊂I L-10是激活的M2型小胶质细胞释放的经典细胞因子之一,并且是M2c型小胶质细胞活化的配体㊂I L-10刺激的小胶质细胞能促进体外培养的N S C增殖,但不能促进其分化,而I L-4刺激的小胶质细胞可促进神经分化㊂因此,这些抗炎细胞因子与胰岛素样生长因子1或成纤维细胞生长因子-2等生长因子联合治疗可能恢复A D患者的神经再生能力,并恢复神经认知功能㊂研究发现,A D患者I L-1β和I L-10水平升高,且I L-1β水平是I L-10的7 ~10倍[23],表明在A D患者中可能存在促炎和抗炎活性的不平衡,而I L-10水平表达升高可能在代偿机制中发挥潜在作用㊂I L-10既有抗炎作用,又有促炎作用㊂较低的I L-10水平可能与较差的认知功能有关,而I L-10的过度产生似乎会增加认知功能障碍㊂有研究证实, I L-10水平的增加可能导致执行能力降低[24]㊂随着A D小鼠体内I L-10水平的升高,其学习和记忆功能受到的损害更大,产生过多的I L-10可抑制促炎反应,减弱小胶质细胞对可溶性Aβ的吞噬功能,导致T g C R N D8小鼠和T g2576小鼠的认知功能障碍[24]㊂有研究发现,A P P/P S1小鼠I L-10基因缺失使其大脑皮质和海马区斑块面积显著减少,还导致Aβ清除受损[25],提示即使是内源性I L-10水平升高也会加速A D病理过程进展㊂出现这种结果的可能原因为I L-10增强了活化的C D8+T细胞的炎症功能,使促炎细胞因子γ干扰素(I F N-γ)和颗粒酶B等细胞溶解因子的产生增多㊂既往发现,外源性给予I L-10可提高人类血清I F N-γ水平,可能抵消其抗炎作用,这可能是由于I L-10受体结构不同导致I L-10功能不同,工程化I L-10部分激动剂抑制炎性单核细胞和巨噬细胞活化而不刺激C D4+T细胞和C D8+T细胞产生I F N-γ的能力,对I L-10治疗疾病有重要意义[26]㊂3总结与展望脑内神经炎症在A D的病理生理中发挥着至关重要的作用,抗炎细胞因子通过一系列复杂的机制作用于中枢神经系统,恢复神经元功能,逆转慢性神经炎引起的认知障碍㊂研究其作用机制为我们提供了一些新的治疗靶点,如激活扩增T r e g s㊁抑制J A K/ S T A T3通路㊁刺激小胶质细胞分化为M2型㊁增加T R E M2表达㊁恢复N S C的增殖发生能力等㊂然而,神经炎症在A D病理学中的确切机制仍不十分明确,有些大家公认的抗炎细胞因子如I L-10,同样会导致A D病理及认知障碍的加重㊂未来仍需研究进一步阐明抗炎细胞因子靶向治疗A D的具体机制㊂参考文献:[1] O z b e n T,O z b e n S.N e u r o-i n f l a mm a t i o n a n d a n t i-i n f l a mm a t o r y t r e a t m e n to p t i o n sf o r A l z h e i m e r'sd i s e a s e[J].C l i nB i o c h e m,2019,72:87-89.[2]S a c k m a n n V,A n s e l l A,S a c k m a n n C,e t a l.A n t i-i n f l a mm a t o r y(M2)m a c r o p h a g em e d i a r e d u c e t r a n s m i s s i o no fo l i g o m e r i c a m y l o i db e t a i nd i f f e r e n t i a t e dS H-S Y5Yc e l l s[J].N e u r o b i o lA g i n g,2017,60:173-182.[3] K i n g E,O'B r i e n J T,D o n a g h y P,e t a l.P e r i p h e r a li n f l a mm a t i o n i n p r o d r o m a l A l z h e i m e r's a n d L e w y b o d yd e m e n t i a s[J].JN e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2018,89(4):339-345.[4] L iC,B i a n Y,F e n g Y,e ta l.N e u r o p r o t e c t i v e e f f e c t s o fB H D P C,an o v e l n e u r o p r o t e c t a n t,o ne x p e r i m e n t a l s t r o k eb ym o d u l a t i n g m i c r o g l i a p o l a r i z a t i o n[J].A C S C h e m N e u r o s c i,2019,10(5):2434-2449.[5] P e t i t t o J M,C u s h m a nJ D,H u a n g Z.E f f e c t so fb r a i n-d e r i v e dI L-2d e f i c i e n c y a n d t h e d e v e l o p m e n t o f a u t o i mm u n i t y o ns p a t i a l l e a r n i n g a n df e a rc o n d i t i o n i n g[J].J N e u r o lD i s o r d,2015,3(1):196.[6]S a n t a m a ría-C a d a v i d M,R o d ríg u e z-C a s t r oE,R o d ríg u e z-Y췍ñe zM,e ta l.R e g u l a t o r y T c e l l s p a r t i c i p a t ei nt h er e c o v e r y o fi s c h e m i c s t r o k e p a t i e n t s[J].B M CN e u r o l,2020,20(1):68.[7] B a i r a m i a n D,S h a S,R o l h i o n N,e t a l.M i c r o b i o t a i nn e u r o i n f l a mm a t i o n a n d s y n a p t i c d y s f u n c t i o n:A f o c u s o nA l z h e i m e r's d i s e a s e[J].M o lN e u r o d e g e n e r,2022,17(1):19.[8] P o l J G,C a u d a n aP,P a i l l e t J,e t a l.E f f e c t s o f i n t e r l e u k i n-2i ni mm u n o s t i m u l a t i o na n d i mm u n o s u p p r e s s i o n[J].JE x p M e d,2020,217(1):e20191247.[9] A l v e s S,C h u r l a u d G,A u d r a i n M,e t a l.I n t e r l e u k i n-2㊃781㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.i m p r o v e s a m y l o i d p a t h o l o g y,s y n a p t i c f a i l u r ea n d m e m o r y i nA l z h e i m e r's d i s e a s em i c e[J].B r a i n,2017,140(3):826-842.[10] K i mJ,Y o o n H,C h u n g D E,e ta l.m i R-186i sd e c r e a s e di na g e db r a i n a n d s u p p r e s s e s B A C E1e x p r e s s i o n[J].JN e u r o c h e m,2016,137(3):436-445.[11] Y uTW,L a n eH Y,L i nC H.N o v e l t h e r a p e u t i c a p p r o a c h e s f o rA l z h e i m e r'sd i s e a s e:A nu p d a t e dr e v i e w[J].I n tJ M o lS c i,2021,22(15):8208.[12]J e o n g J Y,C h u n g Y C,J i nB K.I n t e r l e u k i n-4a n d i n t e r l e u k i n-13e x a c e r b a t en e u r o t o x i c i t y o f p r o t h r o m b i nk r i n g l e-2i nc o r t e xi nv i v ov i ao x i d a t i v e s t r e s s[J].I n t J M o lS c i,2019,20(8):1927.[13] W a n g Y,L e a k R K,C a o G.M i c r o g l i a-m e d i a t e dn e u r o i n f l a mm a t i o na n dn e u r o p l a s t i c i t y a f t e r s t r o k e[J].F r o n tC e l lN e u r o s c i,2022,16:980722.[14] L e n g F,E d i s o n P.N e u r o i n f l a mm a t i o n a n d m i c r o g l i a la c t i v a t i o n i n A l z h e i m e rd i s e a s e:W h e r ed o w e g of r o m h e r e?[J].N a tR e vN e u r o l,2021,17(3):157-172. [15] T o o m e y C E,H e y w o o d W,B e n s o nB C,e t a l.I n v e s t i g a t i o no fp a t h o l o g y,e x p r e s s i o n a n d p r o t e o m i c p r o f i l e s i n h u m a nT R E M2v a r i a n t p o s t m o r t e m b r a i n s w i t h a n d w i t h o u tA l z h e i m e r's d i s e a s e[J].B r a i nP a t h o l,2020,30(4):794-810.[16] Q i nZ,G uM,Z h o u J,e t a l.T r i g g e r i n g r e c e p t o r e x p r e s s e d o nm y e l o i dc e l l s2a c t i v a t i o n d o w n r e g u l a t e st o l l-l i k er e c e p t o r4e x p r e s s i o na n da m e l i o r a t e sc o g n i t i v ei m p a i r m e n ti nt h e Aβ-i n d u c e dA l z h e i m e r's d i s e a s em o u s em o d e l[J].S y n a p s e,2020,74(10):e22161.[17] P a p a d i m i t r i o uC,C e l i k k a y aH,C o s a c a kM I,e t a l.3Dc u l t u r em e t h o d f o rA l z h e i m e r'sd i s e a s em o d e l i n g r e v e a l s i n t e r l e u k i n-4r e s c u e sAβ42-i n d u c e d l o s s o f h u m a nn e u r a l s t e mc e l l p l a s t i c i t y[J].D e vC e l l,2018,46(1):85-101.e8.[18] L i Z,L i uF,M a H,e ta l.A g ee x a c e r b a t e ss u r g e r y-i n d u c e dc o g n i t i v e i m p a i r m e n t a nd ne u r o i nf l a mm a t i o n i n S p r ag u e-D a w l e y r a t s:T h e r o l e o f I L-4[J].B r a i nR e s,2017,1665:65-73.[19] P uH,M aC,Z h a oY,e t a l.I n t r a n a s a l d e l i v e r y o f i n t e r l e u k i n-4a t t e n u a t e s c h r o n i c c o g n i t i v ed e f i c i t sv i ab e n e f i c i a lm i c r o g l i a l r e s p o n s e s i ne x p e r i m e n t a l t r a u m a t i cb r a i n i n j u r y[J].JC e r e bB l o o dF l o w M e t a b,2021,41(11):2870-2886.[20] H u y n h Q S,E l a n g o v a n S,H o l s i n g e r R M D.N o n-p h a r m a c o l o g i c a lt h e r a p e u t i c o p t i o n s f o r t h e t r e a t m e n t o fA l z h e i m e r's d i s e a s e[J].I n t JM o l S c i,2022,23(19):11037.[21] H e y e nJ R,Y e S,F i n c k B N,e ta l.I n t e r l e u k i n(I L)-10i n h i b i t s I L-6p r o d u c t i o n i nm i c r o g l i a b y p r e v e n t i n g a c t i v a t i o n o fN F-k a p p a B[J].B r a i nR e sM o l B r a i nR e s,2000,77(1):138-147.[22]S u nP,Z h o u W,Y u e H,e ta l.C o m p o u n d A D110a c t sa st h e r a p e u t i cm a n a g e m e n t f o rA l z h e i m e r'sd i s e a s ea n ds t r o k e i nm o u s e a n d r a tm o d e l s[J].A C SC h e m N e u r o s c i,2020,11(6): 929-938.[23] M a g a l hãe sC A,C a r v a l h oM D G,S o u s aL P,e t a l.A l z h e i m e r'sd i se a s e a n dc y t o k i n eI L-10g e n e p o l y m o r p h i s m s:I st h e r ea na s s o c i a t i o n?[J].A r q N e u r o p s i q u i a t r,2017,75(9):649-656.[24] P a t e lR A,W h a r t o n W,B a y A A,e t a l.A s s o c i a t i o nb e t w e e na n t i-i n f l a mm a t o r y i n t e r l e u k i n-10a n d e x e c u t i v e f u n c t i o n i nA f r i c a nA m e r i c a nw o m e na t r i s k f o rA l z h e i m e r's d i s e a s e[J].JC l i nE x p N e u r o p s y c h o l,2020,42(7):647-659.[25] N e w c o m b e E A,C a m a t s-P e r n a J,S i l v a M L,e t a l.I n f l a mm a t i o n:T h e l i n kb e t w e e nc o m o r b i d i t i e s,g e n e t i c s,a n dA l z h e i m e r'sd i s e a s e[J].JN e u r o i n f l a mm a t i o n,2018,15(1):276.[26]S a x t o n R A,T s u t s u m i N,S u L L,e t a l.S t r u c t u r e-b a s e dd e c o u p l i n g o ft h e p r o-a n d a n t i-i n f l a mm a t o r y f u n c t i o n s o fi n t e r l e u k i n-10[J].S c i e n c e,2021,371(6535):e a b c8433.收稿日期:2022-11-09编辑:王晶璇㊃881㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

120脑与神经疾病杂志2021年第29卷第2期hemorrhagic stroke[J].Cell Rep,201&24(11):2869-2882.2014,184(1):79-85.[16]Stansfield BK.Bessler WK,Mali R,et al.Ras-Mek-Erk signalingregulates Nfl heterozygous neointima formationfj].Am J Pathol,(收稿日期：2020-05-27)•综述.纳米药物在阿尔茨海默病诊断治疗中的研究进展王济涵王思涵肇玉明张璐中图分类号：R96文献标识码:A文章编号:AD是一种以认识功能障碍为主的渐进性中枢神经系统退行性疾病。

截至2015年为止，中国已经有约1275万人受其影响;而预计到2050年，中国阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的患者人数将达到约3000万AD已经成为严重危害社会健康的疾病：近年来，对于AD的治疗药物较少，现有药物以对症治疗为主，普遍存在药效弱，不良反应大，难以通过血-脑脊液屏障(Blood brain barrier,BBB)等缺陷：尤其是BBB对药物分子的传递限制.成为治疗药物药效较差的主要因素而纳米技术的应用可以使药物容易透过BBB.以及完成药物的靶向传递，这为AD的治疗提供了希望：本文从纳米药物载体的种类、纳米药物包载的药物成份以及纳米技术在AD治疗中的影像学诊断几方面进行总结，概括了纳米药物及纳米技术在AI)治疗中的应用，为AD的纳米药物研究提供了理论基础一一、纳米药物的分类及代表药物纳米药物系统由纳米载体与包载药物组成，包载体可完成对包载药物的传输与控释，包载的药物包含AD治疗药物与促进药物分子实现功效的辅助药物。

而包载体的材料与合成工艺、不同作用功效的药物选择是现阶段纳米药物研究领域的主要研究对象：1.纳米药物的常用载体纳米制剂的纳米载体的优势有能透过BBB、改善药物生物利用度、可塑性强、甚至实现靶向传输等。

aβ蛋白亚型
aβ蛋白亚型是一种与老年痴呆症相关的蛋白质。

它是由β淀粉样蛋白（Aβ）分子聚合而成的，这些分子在大脑中形成了一种称为淀粉样斑块的结构。

这些斑块是老年痴呆症的标志之一，因为它们会干扰神经元之间的通信，导致认知和记忆问题。

aβ蛋白亚型有两种形式：aβ40和aβ42。

aβ40是一种较短的分子，它在大脑中的含量比较高。

aβ42则是一种较长的分子，它在大脑中的含量比较低。

研究表明，aβ42与老年痴呆症的风险更高，因为它更容易形成淀粉样斑块。

虽然aβ蛋白亚型与老年痴呆症有关，但它们的确切作用仍不清楚。

一些研究表明，aβ蛋白亚型可能会干扰神经元之间的通信，导致认知和记忆问题。

其他研究则表明，aβ蛋白亚型可能会引起炎症反应，导致神经元死亡。

研究人员正在努力找到一种方法来减少aβ蛋白亚型的形成，以帮助预防老年痴呆症。

一些药物已经被开发出来，可以减少aβ蛋白亚型的形成，但它们的效果仍在研究中。

除了药物，一些生活方式因素也可能有助于减少aβ蛋白亚型的形成。

例如，保持健康的饮食和锻炼习惯，可以帮助降低老年痴呆症的风险。

此外，保持社交和认知活动也可以帮助保护大脑健康。

aβ蛋白亚型是老年痴呆症的一个重要因素。

虽然我们仍然不完全
了解它们的作用，但研究人员正在努力找到一种方法来减少它们的形成，以帮助预防老年痴呆症。

同时，保持健康的生活方式也可以帮助降低老年痴呆症的风险。