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磷酸二酯酶及其抑制剂在神经退行性疾病中的研究进展柳丽;郑静;黄险峰;丁淑敏;宋国强【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2018(0)12【摘要】磷酸二酯酶(PDE)是第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的特异性水解酶,对细胞内环核苷酸信号具有重要的调控作用.由于cAMP和cGMP 信号与神经元的发生、存活、信息传递及突触可塑性等密切相关,PDE现已成为包括神经退行性疾病在内的多个疾病的重要靶点.在阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等常见神经退行性疾病的临床前研究中,已有多个PDE选择性抑制剂被证实具有神经元保护作用,有的甚至已进入了临床研究阶段.本文就常见神经退行性疾病中PDE及其抑制剂的研究进展作一简要综述.【总页数】6页(P953-958)【作者】柳丽;郑静;黄险峰;丁淑敏;宋国强【作者单位】常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164;常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164;常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164;常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164;常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164【正文语种】中文【中图分类】R964【相关文献】1.磷酸二酯酶5抑制剂的神经保护作用研究进展 [J], 徐凡;雷鸣;龙隆;龚其海;高健美2.单胺氧化酶抑制剂治疗神经退行性疾病的研究进展 [J], 张娜3.小胶质细胞在神经退行性疾病发生发展中的作用研究进展 [J], 张博;李铁军;孙秀梅;郭远明4.二甲双胍在神经退行性疾病预防和治疗中的研究进展 [J], 李喆;张振坤;李亚;方家瑞;马珊珊;关方霞5.磷酸二酯酶抑制剂在胃肠道中的作用和研究进展 [J], 袁方婷;罗和生因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
网络出版时间：２０２３－０６－０９１０：５３：５５ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ２／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０６０８．１６５１．０５８．ｈｔｍｌ◇呼吸药理学◇新型磷酸二酯酶５抑制剂ＣＰＤ１对百草枯诱导的肺纤维化大鼠治疗作用高 洁１，２，杨建钦３，邱浩恒３，张 静２，赵子建３，李芳红３，穆云萍３，吴 健１，２（１．南方医科大学第二临床医学院，２．广东省人民医院，广东省医学科学院，广东省老年医学研究所，老年呼吸二科，广东广州 ５１００８０，３．广东工业大学生物医药学院，广东广州 ５１０００６）收稿日期：２０２２－１２－２５，修回日期：２０２３－０３－２７基金项目：国家自然科学基金青年项目（Ｎｏ８２１０００６４）；国家重点研发计划项目（Ｎｏ２０１８ＹＦＡ０８００６０３）；广州市基础与应用基础研究基金（Ｎｏ２０２２０１０１０１６７）；广东省重点领域研发计划项目（Ｎｏ２０１９Ｂ０２０２０１０１５）；广东省医学科学技术研究基金项目（ＮｏＡ２０１９４４１）作者简介：高 洁（１９９６－），女，硕士生，研究方向：肺纤维化发病机制及其防治，Ｅ ｍａｉｌ：１５１７５４８０２２＠ｑｑ．ｃｏｍ；穆云萍（１９８８－），女，博士，讲师，硕士生导师，研究方向：心肺疾病及纤维化疾病发病机制及创新药物研发，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｍｕｙｕｎｐｉｎｇ２０１８＠ｇｄｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ；吴 健（１９６７－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：支气管哮喘、肺纤维化发病机制，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｙｗｕ ｊｉａｎ＠ｓｃｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０８１２５文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０６－１１３６－０７中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２２ ３５；Ｒ５６３ １３；Ｒ９７７ ３摘要：目的 探讨新型磷酸二酯酶５抑制剂ＣＰＤ１对百草枯（ｐａｒａｑｕａｔ，ＰＱ）诱导的肺纤维化大鼠肺组织病理结构损伤和上皮－间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）的影响。
磷酸二酯酶PDE-Ⅲ是cAMP降解酶，抑制此酶活性将增加细胞内cAMP的含量，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，临床应用已证明PDE-Ⅲ抑制药能增加心输出量，减轻心负荷，降低心肌氧耗量，缓解CHF症状。
最先应用的PDE-Ⅲ抑制药是氨力农（amrinone），临床有效，但长期口服后约15%患者出现血小板减少，可致死亡。
另有心律失常、肝功能减退。
现仅供短期静脉滴注用。
其代替品米力农（milrinone）抑酶作用较前者强20倍，临床应用有效，能缓解症状、提高运动耐力，不良反应较少，未见引起血小板减少。
惜近称久用后疗效并不优于地高辛，反更多引起心律失常，故病死率较高，也仅供短期静脉给药用。
依诺昔酮（enoximone）治疗中、重度CHF 疗效与米力农相似，近也称其病死率较对照组为高，不作长期口服用。
其他有待临床观察的药还有匹罗昔酮（piroximone），匹莫苯（pimobendan），维司力农（Vesnarinone）等。
后者作用机制多样，除抑制PDE-Ⅲ外，也增加细胞内Na+量，抑制K+外流，临床试用有效受到重视。
上述多种PDE-Ⅲ抑制药多数还兼有增强心肌收缩成分对Ca2+敏感性的作用，即不用增加细胞内Ca2+量也能加强收缩性。
这就可避免因细胞内Ca2+过多而继发的心律失常、细胞损伤甚至坏死。
目前正待研制具有选择性的“钙增敏药”。
磷酸二酯酶抑制剂百科名片磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesteras，PDEs)是一个多基困大家族,是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物。
选择性的磷酸二酯酶3, 4，5抑制剂在心衰哮喘阳痿等疾病中,具有广泛的应用前景。
通过抑制使cAMP 裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca++内流，产生正性肌力作用。
除正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量而具有扩血管作用。
谭峰源编撰药理作用：磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶的抑制使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。
各种制剂如氨力农(amrinone)、米力农(mlrinone)、依诺昔酮(enoximone)和伊马唑呾(imazodan)等短期的血流动力效应如增加心排血量，降低左室充盈压效果明显，但长期口服氨力农、米力农、依诺昔酮、伊马唑咀改善心脏运动耐量的效果令人失望。
米力农和大剂量依诺昔酮还增高病死率和室性心律失常发生率。
磷酸二酯酶抑制剂拥有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使（cAMP或cGMP）的水解，因而提升细胞内cAMP或cGMP的浓度。
有些磷酸二酯酶抑制剂可选择性地抑制不同类型的磷酸二酯酶的活性。
主要品种：1、1型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。
主要品种有：Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51862、2型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗心绞痛、心律失常、高血压和心衰中发挥作用。
主要品种有：EHNA3、3型磷酸二酯酶抑制剂：许多PDE3抑制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰。
可调节T淋巴细胞功能，人类T 细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T细胞受体介导的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增。
主要品种有：氨力农Amrinone 米力农Milrinone氨力农和米力农属强心药，其通过抑制3型磷酸二酯酶(PDE3)，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上的钙通道开放，Ca2+内流，达到正性肌力作用。
5’-磷酸二酯酶5’-磷酸二酯酶（5'-phosphodiesterase）是一种重要的酶类，在生物体内起着非常重要的作用。
它是一种可降解DNA和RNA的酶，作用是将DNA或RNA分子中的磷酸酯键水解为单体磷酸和核苷酸，从而促进DNA和RNA的降解和代谢。
5’-磷酸二酯酶主要存在于细胞核和细胞质中，其基本功能是将RNA和DNA降解为单个核苷酸，从而使其参与细胞的代谢过程。
此外，5’-磷酸二酯酶还参与DNA重组、基因表达和转录等生物学过程，具有非常广泛的生物学功能。
5’-磷酸二酯酶按照其特殊的催化方式被分为两类：exo-型和endo-型。
exo-型酶作用于某个基团的末端，而endo-型酶作用于齐头截面中的磷酯键。
在生物学中，exo-型酶被称为核酸外切酶，而endo-型酶被称为核酸内切酶，分别被认为是DNA和RNA分子的主要降解酶。
5’-磷酸二酯酶的基本催化机理是通过水解反应将DNA或RNA分子中的磷酸酯键水解为单体磷酸和核苷酸。
催化水解反应的关键环节是富含亲水性的活性位点，内切酶的活性位点是核苷酸链的内部，通常有两个相邻的核苷酸，处于一定的构象中的三磷酸腺苷（ATP）分子会被导入到两个相邻的核苷酸中，然后通过水解反应就可以促进核苷酸链断裂。
外切酶则不同，它的活性位点在核苷酸上的3'端，如果细胞缺少这种酶，核苷酸链将无法被水解并且很难降解。
5’-磷酸二酯酶在细胞呼吸过程中也起到了重要作用。
细胞产生大量的ATP，而ATP中的磷酸基是通过5’-磷酸二酯酶水解来释放的。
此外，在DNA分子的转录和翻译过程中，5’-磷酸二酯酶也起到了非常重要的作用。
这些酶的作用包括将DNA片段合成为RNA、修复DNA、调节基因表达等。
5’-磷酸二酯酶在生命科学和医学领域中也有着广泛的应用。
例如，这些酶可以用来合成和修复DNA、产生药物、测序和提取DNA和RNA等。
此外，5’-磷酸二酯酶还被用于各种研究领域中，包括基因工程、分子生物学、生物化学、免疫学、肿瘤学等等。
