动物细胞培养用生物反应器

生物反应器培养动物细胞在病毒疫苗生产中的应用摘要：病毒传染会对人们的生活造成重大影响，疫苗是控制传染的重要手段。

改进病毒规模化生产效率，优化疫苗生产工艺是病毒疫苗研制的关键环节。

目前，国内动物细胞制备病毒疫苗的操作方式逐渐从转瓶培养向生物反应器培养转变。

生物反应器培养动物细胞的常见方法有悬浮培养、微载体培养、片状载体培养等。

生物反应器培养动物细胞有很多优势，可扩大病毒产量，降低成本，易于获取稳定性强、免疫原性高的病毒，有助于机械化控制。

生物反应器有潮汐式生物反应器、一次性摇动式生物反应器、一次性填充床生物反应器、微小型生物反应器、新型固定床生物反应器，不同的反应器有不同的特点。

对生物反应器培养动物细胞技术在病毒疫苗生产应用领域的研究进行综述，为促进生物反应器的开发与研究提供参考。

关键词：生物反应器；培养动物细胞；病毒疫苗；生产应用引言由病毒引起的传染性疾病严重威胁人类的健康和生命，尤其是某些病毒感染引起的传染病传播速度快、致死率高，一旦暴发，将对社会造成不可估量的危害。

疫苗是预防传染性疾病最有效的手段之一，使得许多传染性疾病得到有效控制。

但是近几十年，一些致命的新发突发病毒的出现，短时间内难以控制。

疫苗以源于有关病原体或生物合成抗原为主要成分，其目的是激发免疫反应，以保护机体免受感染，例如天花病毒疫苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗等，对于病毒性疾病的防治或消除具有十分重要的意义。

因此，如何制备具有高度特异性且高活性的新型疫苗就成了当前研究热点之一。

但是传统的疫苗策略，如灭活疫苗和减毒活疫苗，在某些长期慢性疾病或复发性感染的疾病上性能较差，这些疫苗不仅不能对患者提供持续有效的保护，甚至会引起严重不良反应。

此外，由于传统疫苗研发过程周期较长，难以在短期内有效应对埃博拉病毒、寨卡病毒和尼帕病毒等高致命病原体导致的暴发性大流行。

因此，研发新型疫苗来替代传统疫苗尤为重要。

1动物细胞培养技术动物细胞培养是指将动物活体体内取出的组织分散成单细胞悬液,然后置于类似于体内的生存环境中进行培养,使其生存、生长并维持其原有结构与功能的方法。

动物细胞生物反应器研究发展摘要：现如今，随着社会经济的飞速发展，动物细胞培养在当今生物制品生产中已越来越重要，而动物细胞培养的最主要设备就是生物反应器。

生物反应器是利用酶或生物体(如微生物)所具有的生物功能，在体外进行生化反应的装置系统，是1种生物功能模拟机，是实现产品产业化的关键设备，是连接原料和产物的桥梁。

关键词：动物细胞；生物反应器；研究发展引言动物细胞生物反应器是模拟动物的体内环境并在体外进行生物培养的系统，它是一个集机械、流体、控制、生物等多学科的高新技术产品。

其控制的参数主要有温度、溶解氧（ｄｉｓｓｏｌｖｅｄｏｘｙｇｅｎ，ＤＯ）、ｐＨ、流体动力学、营养物质、代谢产物的浓度等。

最终目的是为了达到细胞高密度增长，高效地产出具有医药价值的酶、单抗、疫苗等目标产物。

相比于传统的生物制品生产工艺，生产周期长、操作繁琐、工作量大、易污染等诸多缺陷，生物反应器系统具有更好的稳定性和安全性，大量节省劳动力、生产场地和能源消耗，降低生产成本，具有明显优势。

1生物反应器培养动物细胞的优势1.1扩大病毒产量生物反应器的推广能改变动物细胞的培养方式，在增加动物细胞密度的基础上，有效提高病毒滴度，利于扩大病毒产量。

PAＲK等在200L生物反应器中悬浮培养BHK-21细胞，第3天即得到每毫升7．65×106个细胞的活细胞密度。

该细胞为口蹄疫病毒疫苗制造的连续细胞系，充分提升了口蹄疫疫苗的生产潜力。

1.2降低成本生物反应器的推广推动了口服疫苗的进程，有利于在确定的培养条件下快速、重复性地展开生产，发挥更高的成本效益。

LESELLIEＲ等为降低英国牛结核病发病率，选择对携带传染源牛分枝杆菌的欧洲獾进行结核病的疫苗接种。

在广阔的地理范围内，采用口服方式能充分发挥疫苗的最佳疗效。

但口服减毒卡介苗的常规生产多基于液体培养基表面的薄膜生长，利用生物反应器开展培养，所得浓度能远远超过同条件下的薄膜生长，在简化制作工序的同时，更加强了操作的循环性，实现成本节约。

动物细胞培养生物反应器的操作模式(总7页)--本页仅作为文档封面，使用时请直接删除即可----内页可以根据需求调整合适字体及大小--动物细胞培养生物反应器的操作模式米力第四军医大学细胞工程中心，国家863西安细胞工程基地陕西西安，710032动物细胞培养工艺的选择首先考虑的重要一点是该产品所涉及的生物反应器系统。

选择反应器系统也就是选择产品的操作模式，操作模式选择将决定该产品工艺的产物浓度、杂质量和形式、底物转换度、添加形式、产量和成本，工艺可靠性等。

与许多传统的化学工艺不同，动物细胞反应器设备占整个工艺资金总投入的主要部分（＞50%），也就是说动物细胞培养工艺的选择主要部分是生物反应器系统的选择。

选择反应器系统及培养工艺时，必须对工艺的整体性进行全面考虑，主要包括以下几个方面：细胞株及生长形式、产物表达量和稳定性，培养基质及代谢物，产物分离和纯化难度等。

动物细胞大规模培养的生物反应器操作模式，一般分为分批式操作（batch）、流加式操作（Fed-batch）、半连续式操作（semi-continuous）、连续式操作（continuous）和灌流式操作（perfusion）五种操作模式。

1. 批式操作（batch culture）批式操作是动物细胞规模培养发展进程中较早期采用的方式，也是其它操作方式的基础。

该方式采用机械搅拌式生物反应器，将细胞扩大培养后，一次性转入生物反应器内进行培养，在培养过程中其体积不变，不添加其它成分，待细胞增长和产物形成积累到适当的时间，一次性收获细胞、产物、培养基的操作方式。

该方式的特点:(1) 操作简单。

培养周期短，染菌和细胞突变的风险小。

反应器系统属于封闭式，培养过程中与外部环境没有物料交换，除了控制温度、pH值和通气外，不进行其他任何控制，因此操作简单，容易掌握；(2)直观的反应细胞生长代谢的过程。

由于培养期间细胞的生长代谢是在一个相对固定的营养环境，不添加任何营养成分,因此可直观的反应细胞生长代谢的过程,是动物细胞工艺基础条件或"小试"研究常用的手段；(3)可直接放大。

动物细胞大规模培养用生物反应器（bioreactor）简介动物细胞培养技术能否大规模工业化、商业化，关键在于能否设计出合适的生物反应器（bioreactor）。

由于动物细胞与微生物细胞有很大差异，传统的微生物反应器显然不适用于动物细胞的大规模培养。

首先必须满足在低剪切力及良好的混合状态下，能够提供充足的氧以供细胞生长及细胞进行产物的合成。

一、生物反应器分类目前，动物细胞培养用生物反应器主要包括：转瓶培养器、塑料袋增殖器、填充床反应器、多层板反应器、螺旋膜反应器、管式螺旋反应器、陶质矩形通道蜂窝状反应器、流化床反应器、中空纤维及其它膜式反应器、搅拌反应器、气升式反应器等。

按其培养细胞的方式不同，这些反应可分为以下三类：1.悬浮培养用反应器：如搅拌反应器、中空纤维反应器、陶质矩形通道蜂窝状反应器、气升式反应器；2.贴壁培养用反应器：如搅拌反应器（微载体培养）、玻璃珠床反应器、中空纤维反应器、陶质矩形通道蜂窝状反应器；3.包埋培养用反应器：如流化床反应器、固化床反应器。

二、搅拌罐生长反应器这是最经典、最早被采用的一种生物反应器。

此类反应器与传统的微生物生物反应器类似，真对动物细胞培养的特点，采用了不同的搅拌器及通气方式。

通过搅拌器的作用使细胞和养分在培养液中均匀分布，使养分充分被细胞利用，并增大气液接触面，有利于氧的传递。

现已开发的有：笼式通气搅拌器、双层笼式通气搅拌器、桨式搅拌器、海般式搅拌器等。

三、气升式生物反应器1979年首次应用气升式生物反应器成功的进行了动物细胞的悬浮培养。

气升式生物反应器的话优点：罐内液体流动温和均匀，产生剪切力小，对细胞损伤较小；可直接喷射空气供氧，因而氧传递率较高；液体循环量大，细胞和养分都能均匀分布于培养液中；结构简单，利于密封并降低了造价。

常用的气升式反应器有三种：内循环式气升式、外循环式气升式、内外循环式气升式生物反应器。

一次性软膜生物反应器在动物细胞培养中的应用研
究的开题报告
一、研究背景
动物细胞培养作为生物制药工业中重要的一环，近年来发展迅速。

传统的动物细胞培养大多采用的是玻璃或塑料制成的生物反应器，但这
些反应器存在着工艺复杂、污染难以消除、重复使用成本高等问题。

有
一种全新的、一次性使用的软膜反应器被广泛应用于生物制药工业中。

相比传统反应器，它具有生产成本低、反应器无污染、更便捷的优势。

目前，这种反应器已经广泛应用于细胞培养、基因表达等领域。

因此，
将其应用到动物细胞培养中，也是非常具有前景和挑战性的研究。

二、研究目的
本研究的目的是针对一次性软膜生物反应器在动物细胞培养中的应
用进行探究，以期在解决动物细胞培养过程中的治疗工艺难题的同时，
成为推进生物工艺学科发展的创新点。

三、研究内容
1、文献综述：阐述一次性软膜生物反应器在动物细胞培养中的应用现状。

2、模型搭建：选取常见的哺乳动物细胞作为模拟对象，通过一次性软膜生物反应器进行培养实验。

3、实验设计：设计不同温度、培养时间、基质种类等影响因素对一次性软膜生物反应器在动物细胞培养中的影响，并探究其最优传质系数、最优流量等参数。

4、参数分析：使用多因素分析法、序列试验设计等方法对实验结果进行回归分析和优化。

四、研究意义
1、实现一次性软膜生物反应器在动物细胞培养中的应用，并通过对该模型的探究，为生物制药工业提供新的解决方案。

2、为动物细胞培养过程中的治疗问题提供可靠的基础数据和实验结果。

3、推进生物工艺的发展，以及激励生物工艺学科更为深入的研究与应用。

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