胰高血糖素样肽1类似物调节胰岛素分泌细胞增殖和功能的细胞信号通路研究进展
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２２
ｊ￡＼ｌ
胰岛紊分泌 、ＰＫＡ＊＇Ｓｅｒ－６
Ｊ。ＧＬＰｌ
受体基因敲除大鼠胰岛素分泌细胞死亡率增加，高血糖症更
Ｂｃｌ－２ｂＣＲ．ＥＢ ｌ
Ｂｃｌ．ｘ１ ＩＲＳ２
ｌ
上
ｐ
ＴＩ
ｌ Ｐｄｘｌ
Ｃａｓｐａｓｅ ３
ｌ
Ｐｄｘｌ
．．！￡＝
胰岛翥基冈表达 胰岛素分泌 细胞ｒａ亡
！巴．
细胞增殖
抑制；阁广
ｂ．‘－．一－
胰岛索蔫纠表达
ｄｉｒｅｃｔｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｃＡＭＰ，
交换蛋白（ｅｘｃｈａｎｇｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ＥＰＡＣ）。１３细胞中ＧＬＰｌ激活Ｃａ２＋信号通路和胰岛素释放就 是经由ＰＫＡ和ＥＰＡＣ途径旧。７ Ｊ。ＰＫＡ增加ｃＡＭＰ应答元件 结合蛋白（ｃＡＭＰ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ
ｂｉｎｄｉｎｇ，ＣＲＥＢ）的转录活
６２７６９６５２
ＭＡＰＫ）一－ｌｏ］。被激活的Ａｋｔ可以阻止叉头转录因子０ｌ
（ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘ Ｏｌ，Ｆｏｘ０１）进入细胞核内，产生细胞核排斥，进
而解除Ｆｏｘ０１对胰腺．十二指肠同源框１（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
ｄｕｏｄｅｎａｌ
ｈｏｍｅｏｂｏｘ一１，Ｐｄｘｌ）和ＦｏｘＡ２的抑制作用。胰岛素分泌细胞特 异性的转录因子Ｐｄｘｌ能够调节影响胰岛素分泌细胞功能的 一些重要的基因的表达，如胰岛素、葡萄糖激酶和葡萄糖转 运子２。ＧＬＰＩ还可以通过上调抗凋亡蛋白板层素相关多肽２
ｍｅｒｌｅ Ｇ ｈｅｔｅｒｏｔｒｉ－
ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｇｓ）相连，当ＧＬＰＩ与其受体结合后，激活腺
苷酸环化酶（ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ，ＡＣ），引起胞内环腺苷酸（ｃｙ－
ｃｌｉｃ
ＡＭＰ，ｃＡＭＰ）增加，ｃＡＭＰ进一步激活下游的效应蛋白包
ｋｉｎａｓｅ
括蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎ
Ａ，ＰＫＡ）和直接被ｃＡＭＰ活化的
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ
性，上调胰岛素受体底物２（ｉｎｓｕｌｉｎ
２，ＩＲＳ２）
表达。但是也有研究显示，生理浓度的ＧＬＰＩ（１ ｐｍｏｌ・Ｌ“） 刺激胰岛素分泌并未经ｃＡＭＰ依赖的ＰＫＡ途径１８１。 另外，ＧＬＰＩ受体经由表皮生长因子Ｂ细胞素（Ｂ－ｃｅｌｌｕ－ ｌｉｎ）或基质金属蛋白酶９（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９，ＭＭＰ－９） 反式激活表皮生长因子受体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
降解复合物中抑制了ＧＳＫ３１３活性，从而抑制Ｂ联蛋白被磷 酸化后的泛肽化降解，导致Ｂ联蛋白在胞质内稳定地累积， 并使得细胞核内的Ｂ联蛋白大大增加，与含有ＤＮＡ结合基 元蛋白（ｈｉｇｈ
ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ
ｂｏｘ）的转录因子淋巴样增强因
ｅｎｈａｎｃｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １／Ｔ ｃｅｌｌ
３Ｂ，ＧＳＫ３１３）和泛素连接酶复合体Ｅ３的亚单位
ｒｅｐｅａｔ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，
的症状【ｌ¨。大量的遗传学和药理学实验表明，ＧＬＰｌ能反式 激活ＥＧＦＲ，依次激活Ｐ１３Ｋ及其下游效应分子Ａｋｔ和Ｐ３８ ＭＡＰＫ，从而促进胰岛素分泌细胞的生长【１２‘１引。２００９年 Ｓｕｍａｒａ等ｉ１４１报道了Ｐ３８Ｂ—ＰＫＤ通路是调节胰岛素分泌活性 与胰岛素分泌细胞存活的关键信号传导通路，Ｐ３８８能催化 抑制ＰＫＤｌ的磷酸化作用，借此减弱胰岛素的分泌活性。也 有研究结果表明，胞内ｃＡＭＰ含量的增加促使ＩＲｂ２基因表达 上调，在ＧＬＰｌ促进胰岛素分泌细胞生长的信号通路中发挥 重要的作用¨“。 研究表明，ＧＬＰｌ能够通过Ａｋｔ介导的通路抑制转录因子 ＦｏｘＯｌ的活性。而且，在胰岛素分泌细胞核内固定表达ＦｏｘＯｌ 的转基因小鼠中，肠促胰岛素类似物激动肽．４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）未 表现出促进胰岛素分泌细胞增殖的作用【１“，由此表明Ｆｏｘ０１ 介导了胰岛素分泌细胞的增殖和存活。另外。ＧＬＰＩ能够上调 ＦｏｘＯｌ的作用靶点Ｐｄｘｌ和ＦｏｘＡ２的表达¨“，并且在突变的 ＦｏｘＯｌ持续表达的细胞中，Ｐｄｘｌ和ＦｏｘＡ２的表达也被抑制。 而Ｐｄｘｌ是内分泌胰腺细胞系的决定因子，和其他转录因子共 同调控胰岛素的组织特异性表达¨…。其他转录因子均通过 Ｐｄｘｌ发挥作用。体内实验也发现，激动肽．４作用于特异性敲 除Ｐｄｘｌ基因的大鼠，胰岛素分泌细胞的数量并未增加【１…。上 述结果表明，Ｐｄｘｌ对ＧＬＰｌ促进胰岛素分泌细胞增殖和存活 具有重要的作用。Ｐｄｘｌ也是葡萄糖敏感的转录因子，葡萄糖 通过Ｐ１３Ｋ通路诱导Ｐｄｘｌ核转位，触发Ｐｄｘｌ的磷酸化，增加 胰岛素基因的表达。 １．２胰岛素分泌细胞的存活 胰岛素分泌细胞的增殖在一定程度上得益于胰岛素分
摘要：胰岛素分泌细胞的功能紊乱是糖尿病早期的病理学 特征。胰高血糖素样肽ｌ（ＧＬＰｌ）是由肠黏膜Ｌ细胞分泌和 葡萄糖浓度依赖的多肽类激素。它能够刺激胰岛素的基因表 达、蛋白质合成和分泌；最重要的是，ＧＬＰＩ作为一种生长因 子，可促进胰岛素分泌细胞增殖，并抑制其凋亡，增加其数 量，增强其功能。其机制包括多条胞内信号通路，如通过激 活ＧＬＰｌ受体激活蛋白激酶Ａ和直接被ｃＡＭＰ活化的交换蛋 白，或通过ＧＬＰＩ受体由表皮生长因子Ｂ细胞素（Ｂ—ｃｅｌｌｕｌｉｎ） 或基质金属蛋白酶反式激活表皮生长因子受体并增加Ｗｎｔ 信号通路因子等。本文综述了近年来ＧＬＰＩ及其类似物调节 胰岛素分泌细胞增殖和功能信号通路的研究进展。 关键词：胰高血糖素样肽ｌ；胰岛素分泌细胞；细胞增殖； 信号传导 中图分类号：Ｑ２５，Ｒ９６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００－３００２（２００９）０４－０３０８－０４ ＤＯＩ：１０．３８６７／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－３００２．２００９．０４．００２ 糖尿病是最常见且危害性最严重的慢性疾病之一。在 非胰岛素依赖型糖尿病发病初期，胰岛素分泌细胞通过增加 细胞数量和胰岛素的分泌来补偿机体增加的代谢需求，最终 导致胰岛素分泌细胞数量的减少和功能的损伤，以胰岛素抵 抗和功能失代偿为特征…。以往以促进胰岛素分泌治疗糖 尿病的药物均具有副作用，如低血糖、心血管损伤和胃肠道 不适等。因此。增加胰岛素分泌细胞的数量和改善其功能成 为治疗非胰岛素依赖型糖尿病的策略之一¨１。 胰高血糖素样肽１（ｇｈｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ
图１． 胰高血糖素样肽ｌ（ＧＬＰＩ）类似物调节胰岛素分泌细 胞增殖和功能的细胞信号通路．ＰＫＡ：蛋白激酶Ａ；ＥＰＡＣ：直接 被ｃＡＭＰ活化的交换蛋白；ＣＲＥＢ：ｃＡＭＰ应答元件结合蛋白；ＩＢＳ２：胰 岛素受体底物２；ＭＭＰ：基质金属蛋ｆ｛酶；ＥＧＦＲ：表皮生长冈子受体； ＰＤＫ：磷脂酰肌醇３激酶；Ｐ３８ＭＡＰＫ：丝裂原活化蛋白激酶Ｐ３８； ＦｏｘＯｌ：叉头转录因子Ｏｌ；Ｐｄｘｌ：胰腺－十■指肠同源框】；ｃａｓｐａｓｅ ３：胱 天蛋ｆ｛酶３；ＴＣＦ７Ｌ２：转录冈子７类似物２；ＭＥＫ：丝裂原激活蛋白激 酶的激酶；ＥＲＫ：细胞外信号调节激酶；Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ：ｐ一联蛋白．
Ｂ一转导重复相容蛋白（Ｂ．ｔｒａｎｓｄｕｃｉｎ
Ｂ．ＴｒＣＰ）形成复合物后被磷酸化，并且通过１３－ＴｒＣＰ的泛肽 化，迸一步被蛋白酶所降解。当Ｗｎｔ蛋白与其受体卷曲蛋白
（ｆｒｉｚｚｌｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）结合以某种方式激活胞质内的蓬乱蛋白（ｄｉ—
ｓｈｅｖｅｌｌｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ），使它在基于Ａｘｉｎ／ＡＰＣ／ＧＳＫ３１３的Ｂ联蛋白
（１ａｍｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ２）和Ｂｃｌ－２，激活核因子ＫＢ（ｎａ．
ｃｌｅａｒ
ｆａｃｔｏｒ－ＫＢ，ＮＦ—ＫＢ）启动子的活性，促进胰岛素分泌细胞
Байду номын сангаас
的存活（图１）。 １．１胰岛素分泌细胞的增殖 ＧＬＰＩ体外能够显著促进胰岛素分泌细胞的增殖旧－ｉｏ］。 改善胰岛部分切除的非胰岛素依赖型糖尿病大鼠模型
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，
ＥＧＦＲ）一Ｊ，ＥＧＦＲ激活磷脂酰肌醇３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ
ｔｏｌ
ｉｎｏｓｉ—
３－ｋｉｎａｓｅ。Ｐ１３Ｋ）及其下游的ＰＫＢ／Ａｋｔ和丝裂原活化蛋白
ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｐ３８，Ｐ３８
Ｉ，ＧＬＰｌ）是由
激酶Ｐ３８（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ
收稿日期：２００９旬３．０３接受日期：２００９－０６－０８ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０６００８１３）；教育部新 世纪优秀人才支持计划资助项目（ＮＣＥＴ．０７－０９１３） 作者简介：郭莉霞（１９７９一），女，重庆市人，博士研究生，研究方 向为中药有效成分的药理学。 ‘联系作者Ｅ—ｍａｉｌ：ｒａｇｌｘ５７９４＠ｃｔｂｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
子１／Ｔ细胞因子（１ｙｍｐｈｏｃｙｔｅ
ｆａｃｔｏｒ）家族成员结合，进一步影响下游基因的转录调控。 Ｗｎｔ信号途径对胰腺细胞的发育和功能的影响尚未阐 明。目前已经明确，Ｗｎｔ信号通路中的蛋白及其受体卷曲蛋 白基因在胰腺间质细胞和上皮细胞中表达。敲除胰腺上皮 细胞中的Ｂ联蛋白基因导致胰腺细胞数量减少；如果抑制Ｂ 联蛋白的降解，使其在细胞内稳定的积累，可以促进早期胚 胎胰腺的形成，并可使出生后胰腺增大，促进机体器官发 育ⅢＪ。体外实验中，加入Ｗｎｔ３ａ培养胰岛素分泌细胞，控制 条件使１３联蛋白过度表达，则胰岛素分泌细胞的增殖增 加陋】。研究还报道，ｗｎｔ信号通路和Ｇ蛋白耦连受体信号 通路之间是有交叉的旧“。直接用鸟苷５’一Ｏ一（１一硫）三磷酸 四锂盐激活Ｇ蛋白受体会破坏ＧＳＫ３１３・Ａｘｉｎ２复合物，稳定Ｂ 联蛋白的活性ｉ嚣Ｊ。甲状旁腺素可以经由ｃＡＭＰ／ＰＫＡ途径激 活Ｗｎｔ信号通路四’。另外，Ｗｎｔ信号途径中的转录因子７ 类似物２（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ
ｐｅｐｔｉｄｅ
尿病的一种新型药物。因此，阐明其促进胰岛素分泌细胞存 活和增殖的细胞信号通路具有重要意义。
１胰岛素分泌细胞ＧＬＰｌ受体信号通路
ＧＬＰｌ受体选择性地定位在胰腺组织中。在正常大鼠和 小鼠的胰腺组织中，ＧＬＰＩ受体ｍＲＮＡ仅存在于胰岛素分泌 细胞中，ＧＬＰｌ受体蛋白的分布几乎与胰岛素分布相同。人 胰腺中也存在相似的分布，但是ＧＬＰＩ受体的表达更多受到 不同人群自身胰岛素免疫反应的影响”１。ＧＬＰＩ受体属于Ｇ 蛋白耦联受体亚家族，与激动型Ｇ蛋白（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ
ｊ￡＼ｌ
胰岛紊分泌 、ＰＫＡ＊＇Ｓｅｒ－６
Ｊ。ＧＬＰｌ
受体基因敲除大鼠胰岛素分泌细胞死亡率增加，高血糖症更
Ｂｃｌ－２ｂＣＲ．ＥＢ ｌ
Ｂｃｌ．ｘ１ ＩＲＳ２
ｌ
上
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ＴＩ
ｌ Ｐｄｘｌ
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胰岛翥基冈表达 胰岛素分泌 细胞ｒａ亡
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细胞增殖
抑制；阁广
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胰岛索蔫纠表达
ｄｉｒｅｃｔｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｃＡＭＰ，
交换蛋白（ｅｘｃｈａｎｇｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ＥＰＡＣ）。１３细胞中ＧＬＰｌ激活Ｃａ２＋信号通路和胰岛素释放就 是经由ＰＫＡ和ＥＰＡＣ途径旧。７ Ｊ。ＰＫＡ增加ｃＡＭＰ应答元件 结合蛋白（ｃＡＭＰ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ
ｂｉｎｄｉｎｇ，ＣＲＥＢ）的转录活
６２７６９６５２
ＭＡＰＫ）一－ｌｏ］。被激活的Ａｋｔ可以阻止叉头转录因子０ｌ
（ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘ Ｏｌ，Ｆｏｘ０１）进入细胞核内，产生细胞核排斥，进
而解除Ｆｏｘ０１对胰腺．十二指肠同源框１（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
ｄｕｏｄｅｎａｌ
ｈｏｍｅｏｂｏｘ一１，Ｐｄｘｌ）和ＦｏｘＡ２的抑制作用。胰岛素分泌细胞特 异性的转录因子Ｐｄｘｌ能够调节影响胰岛素分泌细胞功能的 一些重要的基因的表达，如胰岛素、葡萄糖激酶和葡萄糖转 运子２。ＧＬＰＩ还可以通过上调抗凋亡蛋白板层素相关多肽２
ｍｅｒｌｅ Ｇ ｈｅｔｅｒｏｔｒｉ－
ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｇｓ）相连，当ＧＬＰＩ与其受体结合后，激活腺
苷酸环化酶（ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ，ＡＣ），引起胞内环腺苷酸（ｃｙ－
ｃｌｉｃ
ＡＭＰ，ｃＡＭＰ）增加，ｃＡＭＰ进一步激活下游的效应蛋白包
ｋｉｎａｓｅ
括蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎ
Ａ，ＰＫＡ）和直接被ｃＡＭＰ活化的
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ
性，上调胰岛素受体底物２（ｉｎｓｕｌｉｎ
２，ＩＲＳ２）
表达。但是也有研究显示，生理浓度的ＧＬＰＩ（１ ｐｍｏｌ・Ｌ“） 刺激胰岛素分泌并未经ｃＡＭＰ依赖的ＰＫＡ途径１８１。 另外，ＧＬＰＩ受体经由表皮生长因子Ｂ细胞素（Ｂ－ｃｅｌｌｕ－ ｌｉｎ）或基质金属蛋白酶９（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９，ＭＭＰ－９） 反式激活表皮生长因子受体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
降解复合物中抑制了ＧＳＫ３１３活性，从而抑制Ｂ联蛋白被磷 酸化后的泛肽化降解，导致Ｂ联蛋白在胞质内稳定地累积， 并使得细胞核内的Ｂ联蛋白大大增加，与含有ＤＮＡ结合基 元蛋白（ｈｉｇｈ
ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ
ｂｏｘ）的转录因子淋巴样增强因
ｅｎｈａｎｃｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １／Ｔ ｃｅｌｌ
３Ｂ，ＧＳＫ３１３）和泛素连接酶复合体Ｅ３的亚单位
ｒｅｐｅａｔ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，
的症状【ｌ¨。大量的遗传学和药理学实验表明，ＧＬＰｌ能反式 激活ＥＧＦＲ，依次激活Ｐ１３Ｋ及其下游效应分子Ａｋｔ和Ｐ３８ ＭＡＰＫ，从而促进胰岛素分泌细胞的生长【１２‘１引。２００９年 Ｓｕｍａｒａ等ｉ１４１报道了Ｐ３８Ｂ—ＰＫＤ通路是调节胰岛素分泌活性 与胰岛素分泌细胞存活的关键信号传导通路，Ｐ３８８能催化 抑制ＰＫＤｌ的磷酸化作用，借此减弱胰岛素的分泌活性。也 有研究结果表明，胞内ｃＡＭＰ含量的增加促使ＩＲｂ２基因表达 上调，在ＧＬＰｌ促进胰岛素分泌细胞生长的信号通路中发挥 重要的作用¨“。 研究表明，ＧＬＰｌ能够通过Ａｋｔ介导的通路抑制转录因子 ＦｏｘＯｌ的活性。而且，在胰岛素分泌细胞核内固定表达ＦｏｘＯｌ 的转基因小鼠中，肠促胰岛素类似物激动肽．４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）未 表现出促进胰岛素分泌细胞增殖的作用【１“，由此表明Ｆｏｘ０１ 介导了胰岛素分泌细胞的增殖和存活。另外。ＧＬＰＩ能够上调 ＦｏｘＯｌ的作用靶点Ｐｄｘｌ和ＦｏｘＡ２的表达¨“，并且在突变的 ＦｏｘＯｌ持续表达的细胞中，Ｐｄｘｌ和ＦｏｘＡ２的表达也被抑制。 而Ｐｄｘｌ是内分泌胰腺细胞系的决定因子，和其他转录因子共 同调控胰岛素的组织特异性表达¨…。其他转录因子均通过 Ｐｄｘｌ发挥作用。体内实验也发现，激动肽．４作用于特异性敲 除Ｐｄｘｌ基因的大鼠，胰岛素分泌细胞的数量并未增加【１…。上 述结果表明，Ｐｄｘｌ对ＧＬＰｌ促进胰岛素分泌细胞增殖和存活 具有重要的作用。Ｐｄｘｌ也是葡萄糖敏感的转录因子，葡萄糖 通过Ｐ１３Ｋ通路诱导Ｐｄｘｌ核转位，触发Ｐｄｘｌ的磷酸化，增加 胰岛素基因的表达。 １．２胰岛素分泌细胞的存活 胰岛素分泌细胞的增殖在一定程度上得益于胰岛素分
摘要：胰岛素分泌细胞的功能紊乱是糖尿病早期的病理学 特征。胰高血糖素样肽ｌ（ＧＬＰｌ）是由肠黏膜Ｌ细胞分泌和 葡萄糖浓度依赖的多肽类激素。它能够刺激胰岛素的基因表 达、蛋白质合成和分泌；最重要的是，ＧＬＰＩ作为一种生长因 子，可促进胰岛素分泌细胞增殖，并抑制其凋亡，增加其数 量，增强其功能。其机制包括多条胞内信号通路，如通过激 活ＧＬＰｌ受体激活蛋白激酶Ａ和直接被ｃＡＭＰ活化的交换蛋 白，或通过ＧＬＰＩ受体由表皮生长因子Ｂ细胞素（Ｂ—ｃｅｌｌｕｌｉｎ） 或基质金属蛋白酶反式激活表皮生长因子受体并增加Ｗｎｔ 信号通路因子等。本文综述了近年来ＧＬＰＩ及其类似物调节 胰岛素分泌细胞增殖和功能信号通路的研究进展。 关键词：胰高血糖素样肽ｌ；胰岛素分泌细胞；细胞增殖； 信号传导 中图分类号：Ｑ２５，Ｒ９６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００－３００２（２００９）０４－０３０８－０４ ＤＯＩ：１０．３８６７／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－３００２．２００９．０４．００２ 糖尿病是最常见且危害性最严重的慢性疾病之一。在 非胰岛素依赖型糖尿病发病初期，胰岛素分泌细胞通过增加 细胞数量和胰岛素的分泌来补偿机体增加的代谢需求，最终 导致胰岛素分泌细胞数量的减少和功能的损伤，以胰岛素抵 抗和功能失代偿为特征…。以往以促进胰岛素分泌治疗糖 尿病的药物均具有副作用，如低血糖、心血管损伤和胃肠道 不适等。因此。增加胰岛素分泌细胞的数量和改善其功能成 为治疗非胰岛素依赖型糖尿病的策略之一¨１。 胰高血糖素样肽１（ｇｈｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ
图１． 胰高血糖素样肽ｌ（ＧＬＰＩ）类似物调节胰岛素分泌细 胞增殖和功能的细胞信号通路．ＰＫＡ：蛋白激酶Ａ；ＥＰＡＣ：直接 被ｃＡＭＰ活化的交换蛋白；ＣＲＥＢ：ｃＡＭＰ应答元件结合蛋白；ＩＢＳ２：胰 岛素受体底物２；ＭＭＰ：基质金属蛋ｆ｛酶；ＥＧＦＲ：表皮生长冈子受体； ＰＤＫ：磷脂酰肌醇３激酶；Ｐ３８ＭＡＰＫ：丝裂原活化蛋白激酶Ｐ３８； ＦｏｘＯｌ：叉头转录因子Ｏｌ；Ｐｄｘｌ：胰腺－十■指肠同源框】；ｃａｓｐａｓｅ ３：胱 天蛋ｆ｛酶３；ＴＣＦ７Ｌ２：转录冈子７类似物２；ＭＥＫ：丝裂原激活蛋白激 酶的激酶；ＥＲＫ：细胞外信号调节激酶；Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ：ｐ一联蛋白．
Ｂ一转导重复相容蛋白（Ｂ．ｔｒａｎｓｄｕｃｉｎ
Ｂ．ＴｒＣＰ）形成复合物后被磷酸化，并且通过１３－ＴｒＣＰ的泛肽 化，迸一步被蛋白酶所降解。当Ｗｎｔ蛋白与其受体卷曲蛋白
（ｆｒｉｚｚｌｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）结合以某种方式激活胞质内的蓬乱蛋白（ｄｉ—
ｓｈｅｖｅｌｌｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ），使它在基于Ａｘｉｎ／ＡＰＣ／ＧＳＫ３１３的Ｂ联蛋白
（１ａｍｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ２）和Ｂｃｌ－２，激活核因子ＫＢ（ｎａ．
ｃｌｅａｒ
ｆａｃｔｏｒ－ＫＢ，ＮＦ—ＫＢ）启动子的活性，促进胰岛素分泌细胞
Байду номын сангаас
的存活（图１）。 １．１胰岛素分泌细胞的增殖 ＧＬＰＩ体外能够显著促进胰岛素分泌细胞的增殖旧－ｉｏ］。 改善胰岛部分切除的非胰岛素依赖型糖尿病大鼠模型
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，
ＥＧＦＲ）一Ｊ，ＥＧＦＲ激活磷脂酰肌醇３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ
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ｉｎｏｓｉ—
３－ｋｉｎａｓｅ。Ｐ１３Ｋ）及其下游的ＰＫＢ／Ａｋｔ和丝裂原活化蛋白
ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｐ３８，Ｐ３８
Ｉ，ＧＬＰｌ）是由
激酶Ｐ３８（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ
收稿日期：２００９旬３．０３接受日期：２００９－０６－０８ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０６００８１３）；教育部新 世纪优秀人才支持计划资助项目（ＮＣＥＴ．０７－０９１３） 作者简介：郭莉霞（１９７９一），女，重庆市人，博士研究生，研究方 向为中药有效成分的药理学。 ‘联系作者Ｅ—ｍａｉｌ：ｒａｇｌｘ５７９４＠ｃｔｂｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
子１／Ｔ细胞因子（１ｙｍｐｈｏｃｙｔｅ
ｆａｃｔｏｒ）家族成员结合，进一步影响下游基因的转录调控。 Ｗｎｔ信号途径对胰腺细胞的发育和功能的影响尚未阐 明。目前已经明确，Ｗｎｔ信号通路中的蛋白及其受体卷曲蛋 白基因在胰腺间质细胞和上皮细胞中表达。敲除胰腺上皮 细胞中的Ｂ联蛋白基因导致胰腺细胞数量减少；如果抑制Ｂ 联蛋白的降解，使其在细胞内稳定的积累，可以促进早期胚 胎胰腺的形成，并可使出生后胰腺增大，促进机体器官发 育ⅢＪ。体外实验中，加入Ｗｎｔ３ａ培养胰岛素分泌细胞，控制 条件使１３联蛋白过度表达，则胰岛素分泌细胞的增殖增 加陋】。研究还报道，ｗｎｔ信号通路和Ｇ蛋白耦连受体信号 通路之间是有交叉的旧“。直接用鸟苷５’一Ｏ一（１一硫）三磷酸 四锂盐激活Ｇ蛋白受体会破坏ＧＳＫ３１３・Ａｘｉｎ２复合物，稳定Ｂ 联蛋白的活性ｉ嚣Ｊ。甲状旁腺素可以经由ｃＡＭＰ／ＰＫＡ途径激 活Ｗｎｔ信号通路四’。另外，Ｗｎｔ信号途径中的转录因子７ 类似物２（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ
ｐｅｐｔｉｄｅ
尿病的一种新型药物。因此，阐明其促进胰岛素分泌细胞存 活和增殖的细胞信号通路具有重要意义。
１胰岛素分泌细胞ＧＬＰｌ受体信号通路
ＧＬＰｌ受体选择性地定位在胰腺组织中。在正常大鼠和 小鼠的胰腺组织中，ＧＬＰＩ受体ｍＲＮＡ仅存在于胰岛素分泌 细胞中，ＧＬＰｌ受体蛋白的分布几乎与胰岛素分布相同。人 胰腺中也存在相似的分布，但是ＧＬＰＩ受体的表达更多受到 不同人群自身胰岛素免疫反应的影响”１。ＧＬＰＩ受体属于Ｇ 蛋白耦联受体亚家族，与激动型Ｇ蛋白（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ
