药设终极版

一、必考： 1、发现先导化合物的方法： （1）合理药物设计：①基于靶点（以生命科学为基础）②基于性质（计算机辅助为手段）③基于结构（有效富集于靶点为目的） （2）筛选途径：从化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。包括：通过天然物合成物，发现新的化学实体，然后通过随机筛选得到先导物；运用组合化学得到化合物组合库，然后通过高通量筛选获取先导物。 2、Lipinski的类五倍率是什么？什么情况下该方法不适用。 答：（1）预测化合物生物利用度的五倍律：①相对分子质量<500（5*100）；②氢键供体数<5个（5*1）；③氢键受体数<10个（5*2）；④lgP<5（若使用ClgP）或<4.15（若使用MlgP）（5*1）。当违反上述任意两个或多个规则时，化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就很大（大于90%）；⑤分子内可旋转键数目RB≤8，或分子中环的数目rings≤4；⑥PSA≤120A²。 （2）五倍律仅适用于被动转运的情况，不适用于抗生素、抗真菌药、维生素及强心苷等具有主动转运特征的药物。 二、三套试卷中两套含有： 1、药物-靶点相互作用力有哪些类型？哪种作用力具有方向性和饱和性？ 答：类型：共价键、范德华力、疏水键、氢键、静电作用（包括离子键、离子—偶极键、偶极—偶极、离子—诱导偶极作用力、偶极—诱导偶极作用力）、电荷转移作用、螯合作用。共价键和氢键具有方向性和饱和性。 三、名解 1、组合化学：是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合库。（运用数学组合法，采用均匀和混合交替轮作的条形码标记方式，顺序同步的共价连接相关化学结构碎片，批量合成结构未确定，但可推断的不同分子单体或混合物的化学合成方法）。 2、高通量筛选（HTS）：运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定，称为高通量筛选。 3、高内涵筛选（HCS）：在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获得多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性，称为高内涵筛选。 4、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 5、合理药物设计分类：基于靶点的药物设计（TBDD）、基于性质的药物设计(PBDD)、基于结构的药物设计(SBDD)。 6、TBDD：以生命科学为基础，根据疾病特异功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及预防相关的调控过程，据此设计药物称为基于靶点的药物设计。 7、PBDD：运用计算机辅助软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性，是基于性质的药物设计的研究手段和方法。 8、SBDD：以计算机辅助药物设计（CADD）为手段，其方法分为基于靶点（受体）的直接药物设计和基于配体的间接药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有的药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目的。 9、A（吸收）：药物从用药部位进入体循环的过程。 10、D（分布）：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。 11、M（代谢）：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的pH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程。此过程也叫生物转化。 12、E（排泄）：指药物或其代谢物排出体外的过程。 13、药物作用的靶点：也称靶标，是指具有重要生理或病理功能，能够与药物相互结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点，这些生物大分子主要是蛋白质，也有一些是核酸或其他物质。 14、被动扩散：顺浓度梯度转运，不需要转运体参与，不消耗能量，不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。 15、促进扩散：顺浓度梯度扩散，不消耗能量，需要载体参与，具有结构选择性和饱和现象，扩散速度比单纯扩散的速度快得多。 16、主动转运：转运体对药物分子的作用通常有一定的选择性；可逆浓度梯度转运；需要消耗能量；其速率及转运量与载体的量及活性有关；结构类似物能产生竞争性抑制作用，影响药物的透膜转运过程；受代谢抑制剂的影响；由于转运体表达的部位差异，主动转运存在部位特异性。 17、膜动转运：是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程。是细胞摄取物质的一种转运形式，与生物膜的流动性特征有关，存在部位特异性。包括胞饮和吞噬。 18、序列分析：对蛋白质序列进行分析的方法的统称。 19、前药：药物经化学结构修饰得到的化合物，在体外没有活性，在生物体或人体内转化为原来的药物而发挥药效，称原药为母体药物，经过修饰后的化合物为前体药物，简称前药。 20、软药：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。 21、前药原理：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，经结构修饰后的药物称前体药物，简称前药。采用这种方法改善药物的生物活性的理论成为前药原理。 22、拼合原理：将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。 23、肽拟似物：生物活性肽经模拟结构修饰获得的化合物。 24、虚拟筛选（VS）：即在进行生物活性筛选之前，在计算机上对化合物分子进行预筛选，以降低实际筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率。 25、药效基团：为一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定性作用的结构特征及其在三维空间位置的排布。 26、药效基团单元：组成药效基团的活性化合物结构共有的一组原子或官能团。 27、定量构效关系（QSAR）：是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在 生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。 四、问答 1、先导物优化原则。 答：①最小修饰原则；②准确运用与先导物相关的生化知识；③经济学评估；④非手性改造。

2、先导物优化四大策略是什么？试举例说明其中一种优化策略。 答：①前药原理；②生物电子等排原理；③拼合原理；④软药设计。 举例：前药原理。AII受体拮抗剂坎地沙坦分子中含两个酸性基团，羧基和四氮唑基，极性大难以被吸收，将其羧基制成双脂（双重前药），增加了脂溶性，口服利用度大为提高，是较好的长效降压药。

3、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面。 分类：①软类似物；②活化的软类似物；③用控释内源物设计天然软药；④活性代谢物；⑤无活性代谢物。 区别：①前药：无活性，代谢活化为有活性的药物；软药：本身具有治疗作用的药物，代谢失活为无活性的代谢物。②临床使用的绝大多数是软药，少数是前药。

4、前药设计和软药设计的目的分别是什么？ 答：前药设计的目的是改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药动学过程，提高生物利用度，提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用，改善药物的不良气味等。 软药设计的目的在于药物起效后，即可经简单代谢转变为无活性和无毒性的物质，减少药物的毒副作用，增加安全性和治疗指数，设计出更安全的化合物。 5、近代酶抑制剂的合理设计方法有哪些？ ①过渡态类似物可逆抑制剂；②作用活性位点的不可逆抑制剂；③基于机制的酶失活剂；④伪不可逆抑制剂；⑤双配体类似物抑制剂。 6、肽拟似物的设计方法主要有哪几种？试举例其中2种方法的实例进行说明。 ①构象限制的环化设计；如脑啡肽（其存在几种不同构象的平衡形式，基于多肽配基可能与不同的亚型以不同的构象而相互作用的假设），为了提高选择性，制备构象限制的拟似物，通过合成一定构象的拟似物以了解多肽分子的生物活性构象，据此可设计更为有效、选择性更强的拟似物。②限制性氨基酸的取代；如限制性氨基酸作为构象探针，可研究与特殊肽生物活性有关的局部构象。③转化肽的二级结构为非肽分子；④以酰胺类似物形式代替肽键。 7、药物设计的研究内容是什么？ 答：药物设计就是狭义的药物发现的过程。其研究的内容是药物发现的中心环节——先导物得发现途径（衍生和优化）以及所涉及的理论、技术和方法。 8、组合化学的优点和不足？ 答：优点：步骤少、操作相对简单，合成的化合物量大，尤其是在化合物的结构改造和优化方面。活性筛选的高通量化，筛选效率高。 缺点：基于母核结构大改造，多样性方面不足。 9、组合化学研究三步曲：1.分子多样性化学；2.群集筛选；3.化学库的解析，译码。 10、评价药物动力学参数（六项） 答：①速率常数（k）；②生物半衰期（t1/2）；③表观分布容积（V）；④清除率（Cl）；⑤生物利用度；⑥血浆蛋白结合律（β）。 11、目前新药研发的典型流程？其中各步骤的主要内容是什么？ 12、固相合成的优缺点。 答：优点：①产物纯化容易，一般只需过滤即可。②由于使用过量反应试剂，产物的产率、纯度较高。③容易实现自动化操作。 缺点：①固相组合合成需要寻找简便、高效的反应。并不是每一条成功的溶液合成反应路线都适用于固相组合合成。②需要比较适合的固相载体，连接分子以及将产物从固相上切割的断裂试剂选择也是重要的考虑因素。③固相组合合成在反应过程中的监控不如液相组合合成方便、及时。 13、固相混合法的不足和核心是什么？ 答：不足：产物为混合物；核心：反应产物的跟踪解释。 14、固相载体的选择满足的要求。 答：①一般为交联装高分子化合物，在反应溶剂中不溶解，但可溶胀。②化学性质应该相对稳定，在各步反应中呈惰性，在必要的时候，可以方便地与产物断开。③具有一定的机械强度，即抗磨、抗挤压性能，便于快速过滤操作。 15、液相组合化学特点。 答：优点：①不受反应类型限制，大多数文献报道的反应均适合；②无需设计连接分子和考虑裂解条件的影响；③反应过程便于跟踪检测；④无需切割裂解即可得到最终产物，比较方便，适合转化为工业化反应；⑤以确定反应终点；⑥热较易均匀扩散。 缺点：①分离纯化困难；②一次合成目标化合物的数量受限制；③反应收率要求>80%。 16、分子水平筛选特点及分类。 答：特点：作用靶点明确，应用这些分子水平的筛选模型，可以直接得到药物作用机制的信息，从而避免细胞功能测试或者动物模型测试的烦琐步骤。 分类：受体筛选模型、酶筛选模型、核酸筛选模型、离子通道筛选模型。 17、什么情况下采用细胞水平筛选？ 答：在功能蛋白或活性酶靶点难以分离，或由于靶点可能涉及较为复杂的生理过程，目前生化分析不能完成此靶点研究的情况下，选择细胞水平的筛选模型是最有效的，它适合于多成分、多靶点共同作用的药物研究，特别是中药的研究。