解偶联蛋白2过度表达对LO2肝细胞缺血再灌注损伤的影响

中文摘要HtrA2/Omi调控线粒体未折叠蛋白反应及在脑缺血再灌注损伤中的作用研究背景：线粒体是真核细胞进行氧化还原反应的重要细胞器，是机体产生能量的源泉。

线粒体内稳态的平衡，是机体维持细胞正常运转，对应各种损伤刺激和缓解细胞死亡必不可少的。

当线粒体无法维持自身内稳态的平衡时，如线粒体质量控制蛋白的缺失、抗氧化防御系统受损、线粒体未折叠蛋白的大量堆积或线粒体生物合成的无法正常运转等，会造成严重的线粒体功能障碍，往往产生许多各种各样的疾病，像神经退行性病、癌症、老化、血管类疾病、糖尿病、心力衰竭等，严重威胁着人类的健康。

HtrA2/Omi（High temperature requirement factor A2，HtrA2）是一种进化保守的线粒体丝氨酸蛋白酶，由内质网合成，定位于线粒体膜间隙IMS（Mitochondrial intermembrane space，IMS）中。

HtrA2/Omi作为一种线粒体质量控制蛋白，能够识别错折叠蛋白暴露出来的疏水表面，发挥分子伴侣的功能，抵抗应激，具有细胞保护的作用。

但当线粒体受损，线粒体膜通透性增加时，HtrA2/Omi从线粒体释放并进入细胞质和（或）细胞核中，通过其AVPS结构域结合并抑制XIAP（X-linked inhibitor apoptosis protein，XIAP），引起下游Caspase9的活化，发挥促凋亡作用，最终使得细胞死亡。

此外，HtrA2/Omi还可通过其自身蛋白酶的作用直接介导Caspase-independent细胞凋亡，这也是其独特之处，可明显区别于其他线粒体促凋亡蛋白，如细胞色素C（Cytochrome C，CytC）、AIF（Apoptosis inducing factor，AIF）和Smac/DIABLO（Second mitochondria-derived activator of caspases，Smac/DIABLO）。

Sestrin2在缺血再灌注损伤中作用的研究进展罗杰，廖师师，潘锐，陈榕，孟庆涛武汉大学人民医院麻醉科，武汉430060摘要：Sestrin2是一种重要的细胞因子，参与多种细胞功能活动。

缺血再灌注（IR）损伤是多种疾病的病理过程，可引起一系列严重的临床后果，如缺血性肠坏死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中等。

Sestrin2在IR损伤中主要参与调节内质网应激反应、细胞凋亡、炎症反应、细胞间信号转导通路、氧化应激等。

Sestrin2表达量受到多种转录因子调控，包括缺氧诱导因子1、p53、核因子e2相关因子2、激活转录因子4、ATF6等，其被诱导表达后，通常激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶并抑制雷帕霉素复合物1。

Sestrin2作为IR损伤的早期标志，其表达变化可为IR损伤早期干预提供靶点。

关键词：缺血再灌注损伤；Sestrin2；内质网应激；线粒体自噬；缺氧；氧化应激doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.28.027中图分类号：R365 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）28-0107-05缺血再灌注（IR）损伤常见于围手术期，如严重感染、创伤、休克、肠梗阻、肠系膜动脉栓塞、腹主动脉瘤手术、体外循环手术、肝肾移植等，其发病率和病死率较高［1］。

IR亦可造成肠道局部损伤，改变肠黏膜屏障功能，导致肠内细菌的内毒素和自由基迁移至肠外器官，从而引发多器官功能障碍甚至衰竭［2-3］。

目前，IR发病机制尚未完全阐明，其病理机制主要包括内质网应激、线粒体自噬、自身免疫反应、细胞死亡、细胞凋亡等［4］。

近来研究发现，Sestrin2是一种新型的应激诱导蛋白，已被证明具有两个重要功能：C末端结构域抑制雷帕霉素复合物1（mTORC1），N末端结构域抑制氧化应激，这两种功能对于预防和治疗心血管疾病至关重要，包括IR损伤和心肌细胞肥大［5］。

Sestrin2表达在炎症反应期间明显增加，以预防氧化应激并限制进行性器官损伤。

激活AXL通过上调SOCS-1表达减轻肝脏缺血再灌注损伤激活AXL通过上调SOCS-1表达减轻肝脏缺血再灌注损伤摘要：肝脏缺血再灌注（I/R）损伤是肝手术、创伤和输血等临床疾病常见的后果，严重影响了患者的生存率和生活质量。

AXL属于一种RTK家族成员，并且在I/R期间被认为起作用。

然而，其机制仍然未知。

我们研究了AXL和SOCS-1两种分子在肝I/R中的相互作用，以探讨其对I/R损伤的影响及机制。

方法和结果：使用C57BL/6小鼠制作的肝脏I/R模型，来研究AXL和SOCS-1在肝I/R中的作用。

我们使用了重组人GL-3来激活AXL的功能，并使用siRNA靶向SOCS-1进行下调。

免疫组织化学、ELISA、Western blot和实时荧光定量PCR（qPCR）解析了AXL和SOCS-1的变化、受损标志物的变化和相关信号传导通路的改变。

结果显示，AXL受I/R刺激后明显上调，而且其激活显著减轻了I/R损伤，AXL激活后SOCS-1上调，然后导致肝细胞受损的信号通路的抑制。

此外，靶向SOCS-1的siRNA 使得AXL激活后的保护作用被减弱，同时I/R对肝脏的损害也被增强。

结论：本研究揭示了AXL通过上调SOCS-1对肝脏I/R损伤的保护作用。

这一观察确立了AXL-SOCS-1通路在肝I/R损伤中的重要性，并且有可能作为治疗I/R相关疾病的新靶点。

关键词：肝脏缺血再灌注损伤，AXL，SOCS-1，受损标志物，信号传导通路肝脏缺血再灌注（I/R）损伤是一种常见的肝脏疾病，其发生机制尚不完全清楚。

本研究探究了AXL和SOCS-1在肝I/R中的作用及其机制。

在实验中，我们使用小鼠模型，利用重组人GL-3来激活AXL功能，并使用siRNA靶向SOCS-1进行下调。

我们观察到AXL显著上调，AXL激活后SOCS-1上调，然后导致肝细胞受损的信号通路的抑制。

此外，靶向SOCS-1的siRNA使得AXL激活后的保护作用被减弱，同时I/R对肝脏的损害也被增强。