慎重的选择 论文

慎重的选择—谈FDA关于新药什审批的策略2007级学位班：一背景乔治·海勒斯博士，诺贝尔医学奖的获得者，估计西普翘（一种抗菌药剂）延误5年导入美国市场导致在这一国家“杀死了10万，也许100万人”。

相似，一种叫做B阻断的药品（用于医治心脏病和高血压患者）在美国面市的时间比欧洲晚了近10年。

根据几个研究者的研究成果，FDA在批准这些药品上的延误以至少25万美国人的生命为代价。

由此我们可以看得出，美国批准新药面世的程序相当繁琐，时间也相当长，耽误了很多病人的治疗。

与此同时，FDA药物评价和研究中心（CDER）进行了民意调查，66%的人对上市药物的安全监测没有信心。

有媒体称目前美国公众对药物安全的质疑是空前的，甚至很多人怀疑FDA的决策过程和能力，对评价药品安全性和风险平衡评价与监测的能力产生了很大的质疑。

二FDA新药审批的具体流程美国的新药审批可以说是世界上最严格和规范的，作为一个公司通常需要花费5亿美元资金，用12到15年的时间才能将一个新药从试验室走入市场。

在5000个临床前化合物中大约只有5个化合物可以进入临床试验（Clinical Trials），而这5个化合物中只有一个才能被批准用于临床治疗病人，成为真正的药物。

从一个实验室发现的新化合物发展成为一个治疗疾病的药物，需要经过如下开发阶段：一、临床前试验将一个新发现的化合物经过实验室和动物试验，证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，并且要评估该化合物的安全性。

二、新药临床研究申请（Investigationa New Drug Application，IND）当一个化合物通过了临床前试验后，需要向FDA提交新药临床研究申请，以便可以将该化合物应用于人体试验。

如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。

新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；投药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。

所有临床方案必须经过机构审评委员会（Institutional Revuew Board，IRB）的审查和通过。

每年必须向FDA和IRB 汇报一次临床试验的进程和结果。

三、一期临床试验这一阶段的临床试验一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者进行试验研究。

试验的主要目的是提供该药物的安全性资料，包括该药物的安全剂量范围。

同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料。

四、二期临床试验这一期的临床试验通常需要征集100－500名相关病人进行式验。

其主要目的是获得药物治疗有效性资料。

五、三期临床试验这一期的临床试验通常需1000－5000名临床和住院病人，多在多个医学中心进行，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。

该阶段试验一般采取多中心，安慰剂（或/和有效对照剂）对照和双盲法试验。

第三期临床试验是整个临床试验中最主要的一步。

六、新药申请（New Drug Application，NDA）在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向FDA提交新药申请。

新药申请需要提供所有收集到的科学资料。

通常一份新药申请材料可多达100000页，甚至更多！按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。

但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。

1999年对于单个化学分子药的审评时间平均为12.6个月。

七、批准上市一旦FDA批准新药申请后，该药物即可正式上市销售，供医生和病入选择。

但是还必须定期向FDA呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。

对于有些药物FDA还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。

当我们了解了FDA的新药审批流程后，知道了新药审批的严谨性，每一个流程，每一个阶段的试验都是必须和必要的。

归根究底，就是要把握面世药品的安全。

三药品安全的概念药品安全是一个相对的概念。

（1）上市前药品质量评价的局限性。

一个被国家批准上市的安全药品的结论只是基于上市前这段时间内在规定适应证下得出的药品对目标人群的收益大于风险的阳性结果（即治疗收益大干预期的风险）。

由于上市前药品临床试验的受试目标人群少且目标人群在年龄、性别和种族上存在局限性，有限的并发症、联合用药信息及适用条件和相对短的暴露时间、针对复杂产出相关联统计分析方法的缺乏，都使得人们对药品安全信息的了解存在局限性。

因此，不是所有实际的或潜在的药品风险均能在上市前这段时间内被发现，药品上市前是安全的并不表示上市后这个药品对所存的人群起安全的，有时，某一特异质人群对这一药品的风险度高于总体人群。

（2）药品风险与收益量化的艰难性。

对风险/收益的评估是一个复杂的过性，受到社会、卫生服务和患者个体化的影响。

不同的人群和不同衡量方法就会有不同的风险/收益结论。

在衡量风险/收益的过程中，FDA就指出应考虑如下的一些因素：是群体还是个体的风险/收益比；是否与患者特异质相关；是否存在别的治疗选择，如果不治疗或采取替代治疗的风险程度；在严重不良反应发生时最少人群的收益情况如何；治疗疾病的严重程度；个体对风险与收益的理解等。

四解决对策在认识了FDA对于新药审批的流程以及药品安全的概念以后，对比之前的民众抱怨新药面世速度过慢的事例，我们对于在两者间的取舍应当谨慎。

我们论文的目的就是要使创新医药技术和药品更快问世，同时又要提高药品安全的标准。

在“太多谨慎”和“太少谨慎”间做出最佳选择。

以下就是我在解决新药面世速度和药品风险管理之间矛盾的对策：1 加强FDA与药品制造商的合作与沟通。

在公司进行费钱、耗时的临床试验(有可能不符合FDA申请和批准标准)之前给予更早和更明确的指导。

为达到此目的，应该在三个主要方面采取新的行动，即在可能的情况下，避免FDA多周期评审以缩短时间耽搁和降低可避免的产品开发成本，通过早期交流和其它步骤提高新产品申请的质量、采用一个高质量药品评审系统以提高评审质量和效率、对具体疾病和新兴技术提出最新和更明确的指导以促进新产品开发。

寻求建立能反映生物医学和风险管理科学最新进展的法规标准和过程。

分析产品批准需要一个以上评审周期的根本原因，并将加强FDA和产品申请承办人之间的沟通，通过指导、相互促进和澄清一些定义含混的领域(如合并产品或药物基因组学试验)，以提高提交产品申请的质量。

在可能的情况下避免多周期评审将有助于产品供应和成本改善，而更好的沟通和指导则可帮助产品开发商更有效地设计临床试验，这方面的节省可用于其它创新产品开发和减少病人的经济负担。

建立一个连续的、机构整体的改进/高质量产品评审系统，包括加强评审人员的培训，使他(她)们在其专业领域中处于最新科学和技术的前沿。

并将实施一项包括评审人员业绩评价的质量保障计划，以保证评审人员在产品评价中保持一流水准，和进一步制订评审过程标准。

特定的疾病和新兴技术提供一份最新的、更明确的指南，以帮助创新者开发新产品、成功提出销售许可申请和改进对新技术的评审过程。

这些将包括基因治疗、药物基因组学/药物遗传学和新药物输送系统。

使研究人员能更清晰地了解临床试验中涉及的关键评审问题、要求的科学证据和为确定疗效而设计的临床评价终点，以及产品申请中要提交的文件等。

通过此协调，所要求提供的证据和评价重点应能反映最新的科学知识。

2 降低部分新药面世的门槛2.1 判定新药的标准指标必须有所变化，允许类似“替代指标”。

传统的审批要求在获批前必须证明临床疗效，而替代指标则可以是某些实验室的研究结果。

例如，在审批治疗癌症的新药时，标准不再是能否延长病人的生命，而是能否导致肿瘤收缩变小。

2.2 接受实验性药物对那些已经确定无法被传统疗法治愈的癌症患者，在患者及其家属同意的情况下，可以使用实验性药物。

研发一种治疗癌症的药物通常需要十年时间，而现在他们能较为迅速地从这些绝症患者身上，看到试验性药物是否能够达到预期效果，通过这样的方式，也可以把药物研发时间缩短一半。

2.3 允许某些药品制造工艺的改进不再需FDA批准对待药品的管理可以适当地放宽限制，使生物工程制药的改进变得较容易，这将鼓励制造商使用最好、最新的的制造工艺和方法。

不能在管理上太死板，在终端上控制好药品的质量，制造流程的改革只要不影响到药品的疗效，可以不用经过繁琐的FDA的批准。

避免出现一些药品制造商因为繁琐的药品制造工艺改革审批流程而放弃的情况。

2.4 很多在其它国家已经上市很久的药品可以减少审批流程。

在其它国家和地区面世很久的药品，应该特殊对待，不要一味地与其它新药“一视同仁”。

可以通过收集此类药品在这些国家和地区的使用信息，在审批的时候可以适当地减少一些临床试验的程序。

3 在新药的审批上借助外部力量3.1允许借助FDA以外的专家审评新药申请和提出其它意见，以提高审评的及时和质量。

FDA在新药审批上有几十年的历史，其中齐聚了各个方面的药品专家，但是不可能面面具到。

例如，中药药品，由于文化差异，FDA的专家接触的都是西药，中药对于他们都是新领域，新课题。

因此，借助外部力量，聘请外部专家显得尤为重要。

3.2建立交流平台，加强与其它国家及地区的药品审批机构交流与沟通，实行药品试验数据数据共享，避免重复试验，利用别国的资源和力量，加快药品评审的速度。

4 药品风险管理药品风险管理是一系列的预警活动和干预被设计，用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险，包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。

FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内，一个反复持续的管理过程被设计用于优化药品的风险/收益比。

药品风险管理模式总体上分为上市前和上市后管理两阶段。

上市前包括研发者的药品风险/收益评估、FDA上市前的风险/收益评估、FDA对药品使用标签的管理；上市后包括FDA的审批、对上市后药品风险/收益的再评估、对患者的风险交流（如发布不良反应报告、患者信息、网上交流）、对医师的风险交流（给医师的信、注意事项、改变药品的标签包装）、采取风险干预措施(出台正式管制制度或实践指南、发出药品警示信息、更改药品标签说明书、限制使用或撤销药品)等。

上市前的风险评估和上市后的药物警戒指南是药品生命周期内即上市前和上市后药品风险确认与性质界定的循证评价过程。

我们可以通过以下措施进行药品面世后的风险管理，加强面世药品的监督工作：1）借助IT,通过自动化系统，收集来自医疗专家的副作用的报告，及时有效的组织上市后药品安全监测，从而发布警告信息。

上市后安全性数据的收集和风险评估基于可观察的数据，并通过评价和分析药品风险的性质形成风险最小化的决策。