[增塑剂,研究进展,毒性]浅谈增塑剂DEHP生物毒性及控制策略的研究进展

塑化剂DEHP的微生物降解研究进展
刘治廷;孟利强;于德水;牛彦波;陈静宇;王向向;张烨;李萌;曹旭
【期刊名称】《农业科学》
【年(卷),期】2022(12)8
【摘要】DEHP作为塑料制品中含有的塑化剂,经过多种途径进入人们生活,但其危害还不为大多数人所知。

本文系统性介绍DEHP对农田土壤、农业作物和人体健康的伤害,希望引起公众对DEHP作为内分泌干扰物危害的重视。

同时,本文介绍几种先进的微生物降解DEHP手段,并对目前降解研究的不足之处进行补充讨论。

【总页数】6页(P698-703)
【作者】刘治廷;孟利强;于德水;牛彦波;陈静宇;王向向;张烨;李萌;曹旭
【作者单位】黑龙江省科学院微生物研究所哈尔滨
【正文语种】中文
【中图分类】TS2
【相关文献】
1.豆类植物接种微生物对土壤DEHP的降解效果研究
2.生物炭对土壤中DBP和DEHP微生物降解的影响
3.DEHP的微生物降解性研究
4.DEHP的污染现状及生物降解研究进展
5.植物叶际微生物的分离及对DEHP降解条件的初探
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

增塑剂DEHP的神经和行为发育毒性杨艳玲;徐晓虹【期刊名称】《心理科学进展》【年(卷),期】2013(21)6【摘要】增塑剂邻苯二甲酸二乙基己酯(Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP)是一种具有拟雌激素和抗雄激素活性的环境内分泌干扰物,人类和野生动物可通过不同途径终生暴露于DEHP。

母体摄入的DEHP可通过胎盘和乳汁转入子代体内并进入脑组织。

围生期DEHP暴露性别特异性地改变子代大鼠下丘脑视前区芳香酶活性而影响雌激素合成,并通过改变雌激素受体活性干扰雌激素对脑发育的调节作用。

DEHP及其代谢产物可以影响神经细胞的增殖分化和突触形成,干扰性激素调控发育过程中的下丘脑氨基酸递质系统对促性腺激素释放激素分泌的刺激作用,影响中脑多巴胺递质系统发育而诱导自发性多动症。

DEHP对脑发育的作用最终影响动物的早期行为、学习记忆和情感等行为发育。

【总页数】7页(P1007-1013)【关键词】邻苯二甲酸二乙基己酯;神经发育毒性;环境内分泌干扰物【作者】杨艳玲;徐晓虹【作者单位】浙江师范大学化学与生命科学学院【正文语种】中文【中图分类】B845【相关文献】1.食品包装中增塑剂DEHP毒性特点及迁移研究进展 [J], 徐毅;薛山;贺稚非;李洪军2.增塑剂DEHP的发育和神经毒性研究进展 [J], 徐晓虹;沈超;周易;秦泽旭;梅成龙;施剑3.邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)对神经系统发育的毒性研究 [J], 王蛟;董越;袁琴;逯晓波4.增塑剂DEHP暴露对青春期小鼠社会行为的影响 [J], 李季穗;仇军辉;陈寒青;王倩倩;姚凯旺;张其臻;胡一中;徐晓虹5.增塑剂DEHP生物毒性及控制策略的研究进展 [J], 朱奉敏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

DEHP对环境和机体影响的研究现状综述摘要：全球约有60～70 种环境化学污染物具有抗雄激素效应，其中就包括有邻苯二甲酸二乙基己酯(2-ethylhexylphthalate,DEHP)。

以前一直认为DEHP的毒性很低，在生物体中代谢性良好，因而无限制地生产和使用，最终导致DEHP 大量进入环境中，广泛存在于大气、土壤、水体以及生物体内，逐渐成为一类重要的全球性的污染物。

本文就DEHP对环境和机体影响进行综述。

关键词：DEHP 环境机体影响1、DEHP概述邻苯二甲酸二乙基己酯，属于邻苯二甲酸酯类化合物，增塑效率高，一般作为增塑剂应用于食品包装材料、容器、医疗用品及人造革等方面，还可作为原料用于香味剂、化妆品和冷凝器领域，其中用量最大、对人体影响最重要的是作为增塑剂使用。

在塑料制品大量应用的年代，DEHP作为主要的增塑剂，使塑料软化，且随着经济和社会的快速发展，其使用量逐年增加，DEHP不断地从各种塑料中释放出来，挥发至大气、土壤和水域中，造成对环境的污染，并可在生物体内富集，从而对环境和生物体造成损害。

2、DEHP对环境的污染DEHP易从材料中转移至外界环境，造成对空气、水、土壤和植物等污染。

柏林环境署采集了550户家庭灰尘进行了分析，发现每公斤灰尘中含有数百毫克的DEHP物质，有的竟可以克来计算。

而美国环境部门规定的标准是，每公斤体重每天吸入量不超过20毫克[1]。

由此可见，人们对DEHP摄入量可能远超过标准量。

在蔬菜种植方面，研究表明，冬瓜累积DEHP的能力最强(可达75.5 mg/kg 鲜重)，蕹菜、胡萝卜有较强的累积能力(可达20 mg/kg干重)，蕃茄、大白菜有一定的累积能力(可达标3-5 mg/kg干重)，且叶内累积最多，其次为茎和果中，根和花中累积较少[2,3]。

DEHP进入土地，从土地转移至植物中，尤其是对蔬果的累积，长期食用必然会在人体内富集，危害人体健康。

3、DEHP对人类健康的危害王心等[4]研究发现，DEHP可诱导人早孕绒毛细胞滋养细胞凋亡增加，并通过调控Bcl-2和bax表达，诱导绒毛细胞滋养细胞发生凋亡，最终导致不良妊娠结局的发生。

邻苯二甲酸二乙基己酯降解邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）是一种常用的塑料增塑剂，广泛应用于塑料制品生产中。

然而，随着对环境和健康问题的关注不断增加，DEHP的降解和去除成为了研究的热点之一。

本文将探讨DEHP 的降解过程及相关研究进展。

DEHP的降解主要有生物降解和化学降解两种途径。

生物降解是利用微生物对DEHP进行降解，通过微生物的代谢作用将DEHP分解成无害物质。

目前已经发现多种微生物具有降解DEHP的能力，包括细菌、真菌和酵母等。

其中，一些细菌如铜绿假单胞菌、假单胞菌等被广泛应用于DEHP的生物降解研究中。

此外，一些真菌如木霉菌、白色念珠菌等也显示出对DEHP具有较高的降解能力。

这些微生物通过酶的作用将DEHP降解为邻苯二甲酸二乙酯（DEP）等中间产物，最终转化为无毒的邻苯二甲酸二乙酯（DEP）。

化学降解是利用化学方法将DEHP降解为无毒物质。

常用的化学降解方法包括光催化降解、高级氧化技术等。

光催化降解是利用光催化剂如二氧化钛（TiO2）对DEHP进行降解，通过光生电子和空穴对DEHP进行氧化分解。

高级氧化技术包括臭氧氧化、过氧化氢氧化等，通过氧化剂对DEHP进行氧化反应，将其分解为无毒物质。

这些化学降解方法具有高效、快速的特点，能够有效降解DEHP，但也存在一定的成本和操作难度。

近年来，对DEHP降解的研究不断深入，涌现出许多新的降解方法。

例如，利用纳米材料如纳米铁、纳米金、纳米银等对DEHP进行降解，这些纳米材料具有较大的比表面积和活性，能够提高降解效率。

此外，还有研究利用电化学降解、超声波降解、等离子体降解等新技术对DEHP进行降解，这些新技术具有高效、环保的特点，有望在实际应用中得到推广。

总的来说，DEHP的降解是一个复杂的过程，涉及生物学、化学等多个领域的知识。

目前已经取得了一些进展，但仍然存在许多挑战和待解决的问题。

未来的研究应该进一步探索降解机理，开发更高效、经济的降解方法，以解决DEHP对环境和健康造成的潜在风险。

邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯中毒机制研究进展李欣洋【摘要】邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯是使用十分广泛的塑化剂,为人类内分泌干扰物. 目前对其致病机制尚不清楚. 现有研究认为,其可能具有内分泌干扰、氧化损伤、免疫紊乱和遗传物质改变等多系统、多途径的毒性. 其内分泌干扰主要表现为可能通过多途径干扰雄性生殖系统发育及功能,对雌性生殖系统也可能有影响,表现出拟雌激素作用;氧化损伤主要可能的靶器官为肝脏;由于其体内代谢分布特性,免疫干扰表现在多器官中,表现多样;对神经毒性的相关研究发现,邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯可上调或下调多种神经因子,可能有多器官的广泛毒性.%Di-(2-ethylhexyl) phthalate,a ubiquitous plasticizer,is an endocrine disruptor with its patho-logical mechanism unclear yet.Studies have proposed that it is likely to have the toxicities of endocrine dis-ruption,oxidativedamage,immunological disorders and genetic changes,which may have certain pathways and target organs.Endocrine disruption may refers to certain pathways contributing to the development and functions of male reproductive systems,as well as the development and functions of female reproductive sys-tems, which indicates that di-( 2-ethylhexyl ) phthalate acts like estrogens;oxidative damage targets livers;immunological disorders appear at multi-organs in various ways due to the metabolism of di-(2-ethylhexyl) phthalate;and certain neural factors may be up-regulated or down-regulated by di-(2-ethylhexyl) phthalate. Above all, di-(2-ethylhexyl)phthalate may have extensive toxicities in many organs.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)009【总页数】4页(P1581-1584)【关键词】邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯;毒性;病理机制【作者】李欣洋【作者单位】四川大学华西公共卫生学院,成都 610041【正文语种】中文【中图分类】R595.9邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯[di-(2-ethylhexyl)phthalate，DEHP]是使用最为广泛的塑化剂，被世界卫生组织确定为环境内分泌干扰物之一，甚至被列为人类可能致癌物(IARC分类为Group 2B)[1]。

097　医用塑料增塑剂DEHP 安全性研究及对策宋晓峰综述　魏光辉审校(重庆医科大学附属儿童医院泌尿外科,重庆　400014)摘要:　DEHP 作为广泛使用的通用型增塑剂,大量应用于塑料制品中,包括医用塑料制品。

研究证实DEHP 可通过多种途径进入人体,对机体多个系统均有毒性作用,被认为是一种环境内分泌干扰因子。

PVC 医疗器械中的DEHP 释放到患者体内,对患者具有更大的危害性,尤其是处于发育早期和分化发育敏感阶段的儿童和孕妇。

世界各国针对性地制定了相关的环保战略。

本文就DEHP 的理化性状、体内代谢、对机体损害、安全性评估及各国相关的环保政策作一综述。

关键词:邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯;增塑剂;环境内分泌干扰因子中图分类号:R99416;T Q41411 文献标识码:　A 文章编号:　100121226(2005)0620358204收稿日期:2005-06-06;修回日期:2005-09-29基金项目:国家自然科学基金(30371475)作者简介:宋晓峰(1970-),男,博士研究生,研究方向:小儿泌尿生殖系统先天性畸形。

审者简介:魏光辉,男,教授,研究方向:小儿泌尿生殖系统先天性畸形。

医用塑料消耗量大,全世界每年约为180万吨,其中以PVC 塑料应用最多,超过50万吨。

PVC 是一种硬性材料,添加增塑剂后变得柔软、有弹性,具可塑性,而且有光泽、透明、高度透氧,耐低温、耐划伤,价格低廉实用,因此应用广泛。

医用PVC 塑料大多是加有增塑剂的软塑料,常用于血袋、静脉输液袋、输血器、输液器、肠道营养给药袋、腹膜透析袋、鼻饲管、心肺分流术用软管、体外膜式氧合用软管、血液透析管等。

应用最多的增塑剂是邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯[di (2-ethylhexyl )phthalate ,DEHP ],在塑料里的含量可达40%～50%。

研究证实,DEHP 可以经口、呼吸道、静脉输液、皮肤吸收等多种途径进入人体,危害人体健康。

有关邻苯二甲酸酯类增塑剂毒性数据有关邻苯二甲酸酯类增塑剂毒性数据有关邻苯二甲酸酯类增塑剂毒性数据注：Y - 有；N –无。

DOP（邻苯二甲酸二（2-乙基己）酯）因其增塑效率高，挥发性低，迁移性小，柔软性和电性能等综合性能优良，一直以来是PVC增塑剂的首选，在PVC加工行业有着不可代替的重要地位。

但随着DOP在食品、医药工业上应用越来越广泛，人们对它的毒性也越来越重视。

有人发现，邻苯二甲酸酯类能引起所谓肺部休克现象，美国在越南战争时曾发现，使用PVC输血袋长期保存的血液后，伤员出现呼吸困难，严重的还会导致死亡。

[1]在人体内，特别是肺部内发现有DOP 存在。

1982年，权威的美国国家癌症研究所对DOP的致癌性进行了生物鉴定，其结论是：DOP是大鼠和小鼠的致癌物，能使啮类动物的肝脏致癌。

于是，关于DOP的毒性引起了全球的注意。

尽管是否会使人致癌的说法仍争论不休，但由于其存在潜在的致癌嫌疑，各国都采取了相应的措施。

随着近年来人们对健康的关注和对传统PVC邻苯二甲酸酯类增塑剂的研究进展，对DOP等邻苯二甲酸酯类增塑剂的毒害性有了更深的认识。

研究证实，DOP可以经口、呼吸道、静脉输液、皮肤吸收等多种途径进入人体，对机体多个系统均有毒害作用，被认为是一种环境内分泌干扰因子。

PVC医疗器械中的DOP释放到患者体内，对患者具有更大的危害性，尤其是处于发育早期和分化发育敏感阶段的儿童和孕妇。

2005年，德国埃尔根大学的研究人员就发现，DOP对人体的危害比预期要高得多。

研究人员进行的动物实验表明，该物质会影响人体激素系统，特别是成长中的青少年，对男孩睾丸生长和发育十分不利。

为此，DOP被欧盟归类为生殖毒性，并标记为有毒。

2002年，瑞典一实验室提交的研究报告指出，化妆品中的DEHP 会通过女性的呼吸系统和皮肤进入她们体内，有可能会影响她们生育的男婴的生殖系统健康。

20世纪末，随着女性化妆品的增多，男婴生殖系统畸形的发生率已经较世纪初翻了10倍。

邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)污染及其毒性研究进展王晓南;张瑜;王婉华;余若祯;刘征涛;曹宇;陈丽红;孙东燕【期刊名称】《生态毒理学报》【年(卷),期】2017(012)003【摘要】邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)作为重要的增塑剂被广泛应用于涂料、食品包装、医疗器材、儿童玩具等产品中.研究表明DEHP在水、土壤、空气等各个环境要素以及食物、饮用水中已被普遍检出,并对环境产生潜在的危害.本文通过分析国内外DEHP的环境暴露和毒性效应的研究成果,总结了DEHP在室外大气、室内空气、土壤、地表水、地下水、食品和饮用水中的污染现状,并对DEHP的替代产品进行总结;此外,本文深入探讨了DEHP对水生生物和陆生生物的生态毒性效应,以及对生殖发育、肝脏、呼吸系统和神经系统等的健康毒性效应.最后,结合DEHP 在环境暴露调查和毒性效应研究方面的不足,指出需要进一步加强我国DEHP的环境暴露调查,制定相关环境基准值与标准限值,开展慢性生态毒性效应和人体健康毒性效应等方面的研究.【总页数】16页(P135-150)【作者】王晓南;张瑜;王婉华;余若祯;刘征涛;曹宇;陈丽红;孙东燕【作者单位】中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室,北京100012;中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室,北京100012;中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室,北京100012;中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室,北京100012;中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室,北京100012;中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室,北京100012;中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室,北京100012;中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室,北京100012【正文语种】中文【中图分类】X171.5【相关文献】1.邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)毒理与健康效应研究进展 [J], 王佳;董四君2.邻苯二甲酸二乙基己酯体内代谢和毒性机制研究进展 [J], 蒋磊;徐维平;芮贝贝;陈昊3.邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯致雄性生殖毒性及其机制的研究进展 [J], 刘殊;戴红4.邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)\r对大型溞的生殖毒性及跨代效应 [J], 魏杰;申晨晨;赵文;王媛;班艳丽;申祺;王天艺;谢玺5.邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)对大型溞的生殖毒性及跨代效应 [J], 魏杰;申晨晨;赵文;王媛;班艳丽;申祺;王天艺;谢玺;因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

增塑剂DEHP的性能、合成、检测方法及其对人体健康的影响作者：张文广来源：《湖北农业科学》 2012年第22期张文广（上饶师范学院化学化工学院，江西上饶３３４００１）摘要：因ＰＶＣ塑料在人类生活中被广泛应用，增塑剂邻苯二甲酸二－２－乙基己酯（ＤＥＨＰ）在环境中无处不在，已成为一种公认的环境污染物。

讨论了ＤＥＨＰ的组成、结构、性质、用途、合成原理、检测方法及其进入人体的途径和对人体健康的影响。

指出人们可以通过改变生活习惯来降低人体对ＤＥＨＰ的吸收，减少其危害。

关键词：邻苯二甲酸二－２－乙基己酯（ＤＥＨＰ）；增塑剂；性能；合成；人体健康中图分类号：ＴＱ４１４．１；Ｒ９９４．６文献标识码：Ａ文章编号：0439－８114（２０12）22－5171-03Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄ Detection ｏｆＰｌａｓｔｉｃｉｚｅｒＤＥＨＰ and Its ＩｍｐａｃｔｏｎＨｕｍａｎＨｅａｌｔｈＺＨＡＮＧＷｅｎ－ｇｕａｎｇ（ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｈａｎｇｒａｏ Nｏｒｍａｌ Uｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｒａｏ３３４００１，Ｊｉａｎｇｘｉ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓａｒｅｕｓｅｄｔｏｉｍｐａｒｔｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｐｏｌｙｖｉｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＰＶＣ）ｐｌａｓｔｉｃｓ．Ｄｉ（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ（ＤＥＨＰ）ｉｓｔｈｅｍｏｓｔｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｉｎＰＶＣｐｌａｓｔｉｃｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ＤＥＨＰｌｅａｋｓｏｕｔｆｒｏｍＰＶＣｉｔｅｍｓ，ａｎｄｈａｓｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙｂｅｃｏｍｅａｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｃｏｎｔａｍｉｎａｎｔ． Tｈｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｕｓｅｓ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｉｎｃｉｐｌｅ，ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓ，ｗａｙｓｏｆｇｏｉｎｇｉｎｔｏ human ｂｏｄｙａｎｄｉｍｐａｃｔｓｏｎｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ of DEHP was discussed．Ｉｔ was ｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｗｅｓｈｏｕｌｄｍｏｄｉｆｙｌｉｖｅｈａｂｉｔｔｏｌｏｗａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｈａｒｍｏｆＤＥＨＰ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｄｉ（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ（ＤＥＨＰ）；ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ；ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ近年来国际上食品安全事件频频发生，如１９８６年英国的“疯牛病”事件，１９９９年比利时的“二噁英”事件，２００５年欧盟国家的“苏丹红”事件，２００８年中国的“三聚氰胺”事件，等等。

环境污染物DEHP增塑剂暴露诱导肥胖分子毒理代谢组学研究近年来，人们对环境污染物越来越重视，因为它们带来的健康危害日益显著。

其中，DEHP增塑剂是一种常见的环境污染物，也被证实与肥胖疾病存在关联。

因此，研究DEHP暴露诱导肥胖分子、毒理和代谢组学变化的机制，对于深入了解其危害、预防和治疗肥胖疾病具有积极意义。

一、DEHP增塑剂及其危害DEHP是常用的一种增塑剂，广泛应用于塑料制品、医疗用品、食品包装等领域。

它可以增强塑料的柔软性、抗刮性和耐热性，但同时也存在着一定的危害。

DEHP可以被人体摄入、吸入和经皮肤吸收，进入血液循环系统，累积在脂肪组织和肝脏等部位。

科学研究证实，DEHP会影响内分泌系统、肝脏和肾脏功能，引起生殖系统、免疫系统、神经系统和心血管系统等多个方面的损伤。

此外，DEHP还被发现与肥胖疾病存在密切关联。

二、DEHP增塑剂暴露诱导肥胖分子关于DEHP增塑剂暴露诱导肥胖分子的机制，研究者们已经做出了不少探索。

其中，最为关键的是，DEHP可能通过下调脂肪酸氧化和线粒体能力、促进脂质积累和胰岛素抵抗和提高脱新陈代谢作用而引发肥胖。

在这个过程中，脂肪细胞的分化和功能调控也发生了改变。

举例而言，DEHP增塑剂会导致成年雄性大鼠的脂肪组织量增加，脂肪细胞的大小和数量也增加，同时脂肪细胞中的脂肪酸合成和转运等胰岛素敏感性生物过程也受到影响。

三、DEHP增塑剂暴露诱导毒理和代谢组学变化随着研究的不断深入，越来越多的研究表明，DEHP增塑剂暴露不仅会引起肥胖，还会导致毒理和代谢组学变化，对机体健康造成不良影响。

例如，在DEHP暴露后，大鼠血液中的肝酶和血脂水平发生了变化，多种抗氧化物质的水平也下降了。

此外，代谢组学分析发现，DEHP暴露导致了脂类、氨基酸和葡萄糖代谢的改变，提示了其在脂肪代谢和细胞能量代谢等方面的作用。

四、结论与展望综上所述，DEHP增塑剂暴露诱导的肥胖及其代谢组学和毒理变化，对人体健康带来极大的威胁，需要高度关注。

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯毒性作用作者:null 来源:预防医学论坛邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)作为聚氯乙烯(PVC)等塑料制品的增塑剂,可增加塑料的弹性和韧性,被广泛应用于塑料工业。

DEHP在塑料中是以游离的形式存在的,在重量上可达30%～50%,很容易进入环境。

作为环境污染物,可以在地表水、地下水、饮用水、空气、土壤及动、植物体内广泛检测到。

目前的研究发现其毒性作用主要是作为内分泌干扰物,表现为生殖生长毒性、肝肾毒性及血液和生化方面的改变。

随着DEHP产量的逐年增加,其在环境中的浓度也逐渐升高,对人体的毒性作用也越来越受到人们的关注。

目前对其健康效应方面的评价尚处于实验室动物研究阶段,本文仅就国内外DEHP的毒性研究作一综述。

理化特性↓邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(C24H38O4)常温下为澄清的液态油性化合物,分子量为390156 ,熔点255℃,沸点在大气压为760mmHg时为387℃,在5mmHg时为230℃,200℃时的蒸汽压为1.2mmHg,密度为0.9861,难溶于水,易溶于有机溶剂。

代谢和分布↓1、吸收DEHP可经胃肠道、肺和皮肤吸收,通常以胃肠道为主要吸收途径。

从DEHP代谢物在大鼠的排泄过程可知,经口给予的DEHP90%以上在胃肠道被吸收。

DEHP进入胃肠道后,受胰腺酶和肠道内一些酶的作用,大部分迅速由双酯转化为单酯(MEHP),然后被吸收。

Teirlynck和Belpaire发现经口给予大鼠2.8g/kg的DEHP 3h后,血液中双酯的浓度为8.8mg/ml,而单酯的浓度则为63.2mg/ml。

2、分布经口给予DEHP经消化吸收后,DEHP及其代谢产物主要分布于血液、肝脏、肾脏、胃肠道以及脂肪组织,其中在大鼠的睾丸组织中浓度相对较高。

Oishi 和Hiraga发现将溶于植物油的DEHP以9.8g/kg的剂量经口给药,经6～24h后DEHP与其单酯代谢产物在血液和各组织中达到峰浓度。

食品科技1　增塑剂简介增塑剂又称塑化剂，能够以非键和的形式与塑料的高分子聚合基团结合，降低聚合基团之间的作用力，从而增加塑料制品的塑性和韧性，为此增塑剂在塑料制品中得到了广泛使用。

但是增塑剂与塑料分子基团之间的结合较弱，在一定条件下，能够从塑料制品中迁出，通过多种途径进入食品，进而进入人体，对人体产生一定的 危害[1]。

2　增塑剂的毒性增塑剂是一种环境激素，在人体内具有蓄积性。

可以作为一种内分泌干扰物，通过产生假性激素信号从而影响人体内性激素含量。

其通过类雌激素和抗雄激素作用，能够产生较大的生殖毒性和发育毒性。

在小鼠和大鼠的腹腔注射试验中，LD50的剂量较大，表明增塑剂的急性毒性较小。

但是增塑剂具有潜在的生殖毒性，还可作用于人体肺部、中枢神经、胃肠道等，甚至与哮喘病相关。

由于增塑剂的毒性作用并不明显，并没有得到人们的广泛关注。

增塑剂的毒性表现在多种方面：在DEHP、DBP和TBAC对牙鲆鳃细胞FG和斑马鱼胚胎的毒性作用研究中发现，这3种增塑剂具有一定的细胞毒性和胚胎毒性，并且具有剂量-时间效应；在较高剂量的DIDP诱导下，小鼠肺组织可以产生过量的ROS，破坏自身的氧化与抗氧化平衡，从而造成小鼠的肺部组织损伤；此外，青春期小鼠情绪和社会行为的改变也可能与较低剂量DEHP有关[2]。

增塑剂对人体的影响是多方面的，但是在达到一定量后才会具体体现，为此应持续关注增塑剂的检测限量。

3　增塑剂相关的法规我国在增塑剂方面的标准较少，GB 9685-2016中标明了各类增塑剂的添加限量，此外GB 5009-271-2016和GB 31604.30-2016中标明了食品接触材料中邻苯二甲酸酯类增塑剂的检测方法。

与欧盟和美国相比，我国目前多是增塑剂的检测方法标准，限量标准较少。

随着新型增塑剂的出现，如增塑剂类似物等，相关法规方面也需要完善[3]。

4　增塑剂的研究进展张玉才,武婷敏，邓美林等人[4]在增塑剂的检测中用的是GC-MS检测方法，这是目前我国增塑剂检测的主要方法。

China &Foreign Medical Treatment 中外医疗邻苯二甲酸(2-乙基)己酯[Di(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]是邻苯二甲酸酯类(Phthalatic—acid esters,PAEs)化合物的代表物,作为聚氯乙烯(Poly vinyl chloride,PVC)、驱虫剂、化妆品等物质的生成原料广泛应用于合成化工生产和生活中。

DEHP 与塑料基质间以非共价键结合,易于从塑料中溶出,致使其与酒精、油脂等成分接触,尤为加热的情况下极易逸出并转移至外环境,是空气、水体、土壤中邻苯二甲酸酯类污染物的主要成分,DEHP 的人类暴露通常以经口暴露为主,以食用含DEHP 较高的脂类食物为特征:如婴儿配方奶粉、鱼、肉、以及食用油,高剂量暴露则主要发生在职业人群和医疗过程中,职业人群暴露以呼吸道吸入为主要途径,剂量可达0.7mg/(kg ·d);血液透析病人医疗过程暴露可达0.457mg/(kg ·d),除此,DEHP 还能通过胎盘和乳汁作用于子代[1]。

国内外大量研究表明,DEHP 能够引起机体各组织器官损伤,具有一般毒性、致哮喘作用、“三致”效应和生殖毒性。

作为环境内分泌干扰物,其生殖毒性受到人们的广泛关注,该综述主要就DEHP 致雄性生殖毒性及其机制进行综述。

1DEHP 的雄性生殖毒性生殖系统是DEHP 毒作用的重要靶器官。

生殖系统的结构和功能完整是保持正常生殖的重要条件。

DEHP 作用于雄性动物主要表现为生殖结构的异常、睾丸发育障碍以及精子生成障碍,从而影响雄性生殖过程。

1.1DEHP 对雄性生殖系统结构和功能的影响DEHP 在发育的各个阶段均能作用于雄性生殖系统,导致雄性动物的生殖结构和功能异常。

孕期暴露于DEHP 能引起仔鼠睾丸萎缩、睾丸下降不足,睾丸引带发育障碍和睾丸组织学改邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯致雄性生殖毒性及其机制的研究进展刘殊,戴红内蒙古医科大学公共卫生学院环境·职业卫生学教研室,内蒙古呼和浩特010110[摘要]邻苯二甲酸二乙基己基酯(DEHP)是邻苯二甲酸酯类化合物(PAEs)代表物,作为增塑剂和增加剂广泛应用于合成化工生产和生活中。

邻苯二甲酸二乙基己酯体内代谢和毒性机制研究进展蒋磊;徐维平;芮贝贝;陈昊【摘要】塑化剂被广泛用于各种塑料制品当中，其中以邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）最为典型。

随着食品中添加塑化剂的新闻不断被曝光，塑化剂对人体健康的危害逐渐引起大众关注。

塑化剂及其体内代谢物在体内的蓄积可导致多个器官的损伤。

塑化剂生殖器官蓄积可造成生殖系统明显的损伤，在肝脏累积可导致氧化应激而引发肝细胞凋亡，同时塑化剂又能作为佐剂影响免疫系统。

该文将就DEHP 的生殖毒性、肝脏毒性和免疫毒性及其有关机制进行了系统阐述。

%Plasticizer, especially di-2-ethyl hexyl phthalate ( DEHP ) , is widely used in various types of plastic product. With the news of adding plasticizer in food continually exposed, the harm of plasticizer to human health has attracted public attention gradually. The in vi-vo accumulation of plasticizer and its metabolites can lead to the multiple organs damage. The reproductive organs accumulation of plas-ticizer can contribute to significant reproductive system damage and its accumulation in liver can lead to the oxidative stress and cause the liver cell apoptosis. In addition, plasticizer can be used as an adjuvant to affect the immune system. This review systematically elab-orates the reproductive toxicity, liver toxicity and immune toxicity of DEHP, and the relevant mechanisms.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】4页(P1-3,4)【关键词】塑化剂;邻苯二甲酸二乙基己酯;代谢;毒性【作者】蒋磊;徐维平;芮贝贝;陈昊【作者单位】安徽中医药大学，安徽合肥 230031;安徽省立医院，安徽合肥230026;安徽医科大学临床药理研究所，安徽合肥 230032;安徽医科大学临床药理研究所，安徽合肥 230032【正文语种】中文【中图分类】R927.11;TQ460塑化剂又称增塑剂，大量应用于各种塑料制品，以邻苯二甲酸酯类（PAEs）最常用。

邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)毒理与健康效应研究进展王佳，董四君【摘要】摘要:邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)作为重要的聚氯乙烯塑料增塑剂在工业上应用广泛。

目前，DEHP在海洋、大气、饮用水及动植物体内均被不同程度检出，对生态环境造成日益严重的污染。

结合国内外毒理学研究成果，概述DEHP的人体暴露及代谢途径;并从肝脏、心脏、生殖发育系统和呼吸系统等方面详细探讨DEHP对动物健康的危害及其可能的毒性机制，以及对人体健康潜在的影响;在此基础上，对目前存在的问题及进一步研究的方向进行了探讨和展望。

【期刊名称】生态毒理学报【年(卷),期】2012(007)001【总页数】10【关键词】关键词:邻苯二甲酸二乙基己酯;生殖发育;呼吸系统;健康效应邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)是典型的邻苯二甲酸酯类(phthalates acid esters，PAEs)有机化合物，在工业生产中主要用作聚氯乙烯(PVC)塑料增塑剂，提高塑料的可塑性和易弯曲性［1］。

各种医疗器材及PVC塑料制品中均含有DEHP，如人工心脏瓣膜、子宫避孕器、输液管、血袋、透析器材、一次性外科消毒手套、假牙、儿童玩具、食品包装材料、吸管、桌布和浴室门帘等［2，3］。

在塑料中，DEHP与塑料分子以氢键或范德华力连接，并非以共价键形式牢固结合，因此很容易通过淋洗、迁移或蒸发等方式进入室内空气、大气、食品、饮用水及其他物质中，也可以在塑料生产或燃烧过程中通过烟尘沉降释放到环境中［4-5］。

许多动物实验研究结果显示，DEHP具有生殖发育毒性、免疫毒性、胚胎毒性、肝脏毒性及致癌性等多种毒性，并具有引起甲状腺素代谢改变的类雌激素活性［6-7］。

1997年，美国环保局将包括DEHP在内的6种PAEs 列为优先控制的有毒污染物［8］。

中国环境监测总站也将DEHP列为优先控制的污染物［9］。

2008年12月，欧盟委员会在其官方网站上刊登了RoHS指令修订版草案，将DEHP、BBP和DBP列入优先管控名单。

生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第17卷第2期2022年4月V ol.17,No.2Apr.2022㊀㊀基金项目:河北省自然科学基金资助项目(H2020206584);河北省教育厅重点项目(ZD20190440)㊀㊀第一作者:王婷(1995 ),女,硕士研究生,研究方向为卫生毒理学,E -mail:*****************㊀㊀*通讯作者(Corresponding author ),E -mail:*****************.cn㊀㊀#共同通讯作者(Co -corresponding author ),E -mail:***********************DOI:10.7524/AJE.1673-5897.20210503001王婷,高星梅,郭会彩,等.增塑剂DEHP 神经毒性作用及机制的研究进展[J].生态毒理学报,2022,17(2):33-42Wang T,Gao X M,Guo H C,et al.Research progress on neurotoxic effects and mechanism of plasticizer DEHP [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2022,17(2):33-42(in Chinese)增塑剂DEHP 神经毒性作用及机制的研究进展王婷1,2,高星梅1,2,郭会彩1,2,刘诣1,2,*,王磊3,#1.河北医科大学公共卫生学院,石家庄0500172.河北省环境与人群健康重点实验室,石家庄0500173.河北医科大学药学院,石家庄050017收稿日期:2021-05-03㊀㊀录用日期:2021-08-10摘要:近年来,增塑剂邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(di -(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP)的神经毒性作用越来越受到人们的关注㊂DEHP 可通过多种途径进入脑组织并作用于中枢神经系统,导致各种损伤㊂因此,笔者系统阐述DEHP 进入脑组织的途径㊁神经毒性作用表现及其机制,为今后深入研究DEHP 的健康效应及分子机制,制定更为合理的㊁针对不同暴露人群的安全限值和暴露限值提供理论参考㊂关键词:邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯;神经毒性;阿尔茨海默症文章编号:1673-5897(2022)2-033-10㊀㊀中图分类号:X171.5㊀㊀文献标识码:AResearch Progress on Neurotoxic Effects and Mechanism of Plasticizer DEHPWang Ting 1,2,Gao Xingmei 1,2,Guo Huicai 1,2,Liu Yi 1,2,*,Wang Lei 3,#1.School of Public Health,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,China2.Hebei Key Laboratory of Environment and Human Health,Shijiazhuang 050017,China3.School of Pharmacy,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,ChinaReceived 3May 2021㊀㊀accepted 10August 2021Abstract :In recent years,the neurotoxicity of the plasticizer di -(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)has attracted more and more attention.DEHP can enter the brain tissue through a variety of routes and act on the central nervous system,causing various injuries.Therefore,this review systematically elucidates the ways that DEHP enters the brain tissue,its neurotoxic effects and underlying mechanisms so as to provide recommendations for future research on the health effects and molecular mechanisms of DEHP,and also to provide references to develop more reasona -ble safety and exposure limits for different exposed groups.Keywords :bis(2-ethylhexyl)phthalate;neurotoxicity;Alzheimer s disease34㊀生态毒理学报第17卷㊀㊀邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(di-(2-ethylhexyl) phthalate,DEHP)作为一种邻苯二甲酸酯类(phthalates,PAEs)增塑剂,在日常生活中最为常见㊂由于其本身可以聚合产品以增加塑料分子的柔韧性和延展性,因而被添加到许多食品及饮水的包装㊁玩具㊁医疗器械等产品中[1]㊂但DEHP与这些塑料制品是以非共价键范德华力结合,因此极易在加工㊁运输和使用过程中释放并进入环境介质之中[2-3],最终可通过不同途径,例如经口㊁皮肤和注射等进入机体,对人体和野生动物产生终生暴露的风险,这引起了人们对其安全性及对人体健康的潜在影响的担忧㊂目前发现,水果蔬菜㊁乳制品㊁鱼和肉等食物中都含有DEHP[4]㊂一般人群可以通过吸入空气㊁摄入食物和水接触DEHP,其中饮食是主要暴露途径[5]㊂除去非饮食摄入㊁医疗和职业暴露外,普通人群其他来源DEHP每日暴露值估计在3~30μg㊃kg-1[6]㊂儿童因吮吸或咀嚼塑料制品而接触DEHP的每日暴露值可能达到85μg㊃kg-1[7],此值已超过了美国环境保护局(US EPA)规定的供人类接触的参考剂量20μg㊃kg-1,而婴幼儿和青少年大量食用肉类和奶制品而暴露的DEHP每日可达90.6μg㊃kg-1和21.6μg㊃kg-1,也超过了这一阈值[8]㊂此外,研究发现从医疗器械中迁移出的DEHP对暴露患者具有潜在的生殖毒性影响,尤其是在敏感的亚群,如孕妇及婴幼儿等[9-10]㊂重症监护中的新生儿每日DEHP暴露量可达16mg㊃kg-1,远高于估计的安全限值,可能通过多种机制促进炎症发展,导致大多数新生儿以炎症介导为主要特征的组织损伤[11]㊂研究发现,DEHP暴露可对人体内分泌[12]㊁生殖[13]㊁肝脏[14]㊁心脏[15]和神经[16]等产生毒性作用,但目前在神经方面的研究主要集中于孕妇产前DEHP接触对胎儿生长发育[17-18]以及儿童注意力表现的影响[19],但其具体机制尚不清楚,并且对成年人体健康风险的评估也相对较少㊂新证据表明,邻苯二甲酸酯类暴露会加剧神经退行性疾病的患病风险[20]㊂多项研究表明,DEHP 暴露可以引起实验动物神经行为改变[21-23],但目前尚无对人类神经行为影响的研究报道㊂DEHP暴露可以导致大小鼠学习和记忆障碍[24-25]㊂病例对照研究表明,产前和产后DEHP暴露与注意缺陷多动障碍之间存在关联[26]㊂最新研究发现DEHP增加了自闭症儿童单核细胞的炎症转录因子以及炎性细胞因子的分子表达水平,揭示了其可能对自闭症相关的免疫功能障碍存在潜在影响[27]㊂鉴于DEHP在环境中普遍存在的潜在重大公共卫生影响,识别DEHP的神经毒性作用及其相关机制,可为揭示DEHP诱导的神经退行性疾病的可能机制提供重要的理论依据㊂1㊀DEHP进入脑的途径(How DEHP enters the brain)㊀㊀已确定人类大脑有DEHP暴露的风险,DEHP 对大脑的影响,可能涉及以下途径(图1)㊂(1)胎盘屏障㊂啮齿动物模型研究表明,DEHP可以穿过大鼠的胎盘屏障进入胎鼠血液循环[28],破坏胎盘的正常发育,从而影响神经发育并导致畸胎㊂妊娠期和产后DEHP暴露可对大鼠大脑发育和功能产生有害影响[29]㊂(2)血脑屏障㊂DEHP易通过血脑屏障,并影响大脑发育和神经系统功能,医院来源的人体母体血浆样本中检出DEHP水平为(1.15ʃ0.81)μg㊃mL-1,新图1㊀DEHP进入脑的途径注:DEHP表示邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯㊂Fig.1㊀The way that DEHP enters the brainNote:DEHP stands for di-(2-ethylhexyl)phthalate.第2期王婷等:增塑剂DEHP神经毒性作用及机制的研究进展35㊀生儿脐带血浆中DEHP水平为(2.05ʃ1.47)μg㊃mL-1,国内外的队列研究均表明孕妇产前DEHP暴露与儿童不良的认知和行为结果相关[30-31]㊂(3)肠-脑途径㊂在发育窗口期暴露于环境中的化学物质是神经发育障碍的成因[32-33],而这些障碍与微生物群失调相关㊂研究表明,DEHP可以直接改变肠道菌群,从而增加与行为异常有关的潜在神经毒性微生物代谢产物的产生[34]㊂2㊀DEHP对机体神经毒性的表现(The neurotoxic-ity of DEHP)2.1㊀对中枢神经系统的损伤(Damages to the central nervous system)㊀㊀在胚胎期和幼儿期,由于血脑屏障尚未完全成熟,因此,DEHP很容易通过血脑屏障进入到脑组织,进而产生毒性作用㊂研究表明,暴露于DEHP 会损害胎盘的发育和功能[35],例如,母体DEHP暴露后胎盘质量降低,胎盘迷宫层的血窦面积减少[36],会对胎儿的成长产生不利影响㊂50mg㊃kg-1和200 mg㊃kg-1DEHP暴露可能会通过胎盘运输干扰甲状腺激素的水平,影响小鼠发育中的大脑神经细胞的增殖和迁移[37],还可以通过干扰胎盘甲状腺激素受体信号传导导致胎儿子宫内生长受限[38]㊂DEHP进入脑组织后不仅会损害神经元的结构,还会影响其功能㊂例如,出生前DEHP暴露会影响大鼠大脑性分化区域的神经元,并随后导致神经变性[39]㊂此外,出生后暴露会引起小鼠运动亢进和多巴胺能神经元数量的大大减少[40]㊂DEHP还会对脑组织的不同部位产生不同程度的损伤㊂如产前暴露会损害小鼠新皮层的发育[41]㊂出生后16d到22d的雄性和雌性Long Evans大鼠急性DEHP暴露可以减少雄性大鼠海马CA3区远端角质层中的轴突标记,降低齿状回和CA3中未成熟和成熟神经元的细胞密度[42]㊂母体DEHP暴露后出生7㊁14和21d的雄性幼鼠的海马CA1亚区中基底树突的总长度和分支数减少[43]㊂研究还发现, 0.1mol㊃L-1和0.3mol㊃L-1的DEHP暴露还可抑制CA1锥体细胞的电压门控钾通道,进而抑制神经元的兴奋性和突触可塑性,从而损害了实验动物的空间学习和记忆能力[25]㊂越来越多的研究表明DEHP暴露与神经元破坏之间存在关联㊂DEHP不仅会破坏神经细胞的完整性,使其活力下降,还会激活凋亡信号通路使神经细胞发生凋亡㊁抑制细胞增殖等㊂研究表明,DEHP 具有细胞毒性,并可诱导神经瘤母细胞(mouse neu-roblastoma N2a cells,Neuro-2a)凋亡[44]㊂10μmol㊃L-1DEHP处理小鼠神经元和原代神经胶质细胞24 h后,钙黄绿素AM染色显示活神经元数目减少且神经胶质细胞数量增加[45],表明神经元-胶质细胞培养物由于暴露于DEHP而受到损伤,为了维持神经元环境稳态并保护神经元免受有毒化学物质影响,胶质细胞增生机制被启动[46]㊂2.2㊀对神经行为的损害(Damage to neurobehavior)DEHP作为一种环境内分泌干扰物,具有拟雌激素活性,早期暴露可能会破坏甲状腺功能,从而对儿童的神经发育产生不利影响[47]㊂队列研究表明,孕期DEHP暴露与儿童认知和神经行为改变有关,后代普遍表现出较低的认知得分,较差的内在(情绪㊁同伴关系等)和外在(多动/冲动等)行为;同时该研究还指出DEHP暴露对认知㊁心理活动和行为发展的影响存在性别差异,DEHP对男性后代神经行为的影响更为显著[48]㊂另一项为期15年的随访出生队列研究结果表明,产前和儿童时期DEHP暴露可能会影响8~14岁儿童行为综合征的发展[49]㊂DEHP影响神经系统发育可能与甲状腺激素的功能有关,而甲状腺激素在大脑发育和成熟的许多基本过程中起着必不可少的作用;DEHP还可能通过干扰脂质信号传导途径改变大脑中脂质分布,进而影响大脑发育[46,50]㊂此外,DEHP的抗雄激素特性可能会影响性腺激素介导的神经发育过程,从而导致暴露结果的性别差异[51]㊂3㊀神经毒性机制(Neurotoxicity mechanism) 3.1㊀细胞凋亡(Apoptosis)DEHP对神经毒性的研究目前主要集中在诱导神经细胞凋亡方面㊂细胞凋亡是一种受基因调控的程序性死亡过程㊂DEHP以剂量依赖的方式显著抑制细胞活力从而引起神经细胞凋亡,还可引起神经细胞半胱天冬酶3(Caspase-3)蛋白表达水平显著增加㊂Caspase-3蛋白作为Caspase家族的主要效应分子,在细胞凋亡过程中发挥重要作用,提示凋亡进入不可逆的阶段[52](图2)㊂例如,在经DEHP处理的小鼠海马神经元细胞系(hippocampal neuronal cell line, HT22)细胞中,与处理前对比,DEHP以剂量依赖的方式显著上调细胞中的Caspase-8㊁Caspase-3和促凋亡基因Bax的蛋白含量水平,同时显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2的蛋白水平,这表明DEHP可以诱导小鼠HT22细胞凋亡[53]㊂此外,长期暴露于0.1~10036㊀生态毒理学报第17卷μmol ㊃L -1DEHP ,可以激活神经母细胞瘤细胞(SHSY5Y)中的Caspase -3,导致剂量依赖性细胞凋亡[54]㊂经DEHP 处理的嗜铬细胞瘤细胞(PC12)出现p53和Caspase -3依赖性凋亡,同时Bax 蛋白表达增加且Bcl -2蛋白表达降低[55]㊂除此之外,暴露于DEHP 还会诱导小鼠神经细胞瘤细胞系(N2a)细胞凋亡,并下调脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF )㊁突触后致密蛋白95(postsynaptic density protein 95,PSD95)和突触蛋白-1(synaptophysin 1,SYN1)的表达;降低环磷腺苷效应元件结合蛋白(cyclic adenosine phosphate response element binding protein,CREB)信号通路中蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)的磷酸化水平,Ca 2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅳ(Ca 2+/calmodulin -dependent protein kinase Ⅳ,CaMK Ⅳ)㊁蛋白激酶A(protein ki -nase A,PKA)和CREB 的催化亚基的表达水平[56]㊂3.2㊀氧化损伤(Oxidative damage)研究认为DEHP 可以通过激活生物体内的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR),引起编码过氧化氢酶的基因的选择性转录,使以活性氧为主的各种自由基含量增加,导致氧化应激状态[57-58],一旦活性氧清除系统的动态平衡遭到破坏后,就会造成严重的氧化损伤[59]㊂DEHP 可以增加丙二醛的含量,降低谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性以及谷胱甘肽的含量㊂研究发现,DEHP 以剂量依赖的方式显著抑制小鼠HT22细胞活力并增加乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)从细胞中的释放;而活性氧抑制剂乙酰半胱氨酸可以拮抗DEHP 的作用[53]㊂此外,DEHP 诱导的氧化应激还可以通过小鼠海马HT22细胞中的线粒体裂变触发神经元细胞死亡㊂过氧化物酶5(peroxiredoxin 5,Prx5)是一种抗氧化酶,可以作为H 2O 2的传感器和收发器并通图2㊀DEHP 作用的潜在机制图注:P 表示磷酸化;DEHP 表示邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯;BDNF 表示脑源性神经营养因子;PSD95表示突触后致密蛋白95;SYN1表示突触蛋白-1;Akt 表示蛋白激酶B ;PKA 表示蛋白激酶A ;CREB 表示环磷腺苷效应元件结合蛋白;Caspase -3表示半胱天冬酶3;Caspase -8表示半胱天冬酶8;CaMK Ⅳ表示Ca 2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅳ;Bax 表示促凋亡蛋白;Bcl -2表示抗凋亡蛋白;Nrf2表示转录因子NF -E2相关因子2㊂Fig.2㊀Diagram of the underlying mechanism of DEHP s actionNote:P stands for phosphorylation;DEHP stands for di -(2-ethylhexyl)phthalate;BDNF stands for brain -derived neurotrophic factor;PSD95stands for postsynaptic density protein 95;SYN1stands for synapsin -1;Akt stands for protein kinase B;PKA stands for protein kinase A;CREB stands for cyclic adenosine phosphate response element binding protein;Caspase -3stands for cysteinyl aspartate specific proteinase 3;Caspase -8stands for cysteinyl aspartate specific proteinase 8;CaMK Ⅳstands for Ca 2+/calmodulin -dependent protein kinase Ⅳ;Bax stands for pro -apoptotic gene;Bcl -2stands for anti -apoptotic protein;Nrf2stands for transcription factor NF -E2related factor 2.第2期王婷等:增塑剂DEHP 神经毒性作用及机制的研究进展37㊀过细胞内氧化信号通路参与细胞信号传导[60],在此能通过抑制活性氧的产生来阻止DEHP 诱导的线粒体裂变;提示DEHP 暴露可能通过抑制Prx5的活性进而影响活性氧的活性从而引起氧化损伤[61-62]㊂暴露于1000mg ㊃kg -1的DEHP 还可通过调节线粒体动力学和生物发生激活转录因子NF -E2相关因子2(Nrf2)介导的抗氧化防御反应,触发鹌鹑的脑线粒体功能障碍和氧化应激[63](图2)㊂综上所述,DE -HP 诱发氧化应激的主要机制可能与其影响线粒体的分裂和融合㊁干扰抗氧化酶基因的表达以及抑制抗氧化酶的活性有关(图3)㊂3.3㊀表观遗传调控的改变(Changes in epigenetic regulation)㊀㊀研究表明,邻苯二甲酸酯可通过表观遗传学调控改变胎盘基因的表达,从而影响其正常活动[64]㊂表观遗传调控机制主要包括DNA 甲基化㊁非编码RNA (包括microRNA ㊁lncRNA)的表达/活性失调等[65]㊂在子宫内新生儿DEHP 暴露可能会导致基因启动子区域附近CpG 岛处的DNA 超甲基化/次甲基化㊁组蛋白修饰以及非编码RNA 的表达㊂这些表观遗传标记可以诱导基因表达的变化,而这些变化可能持续一生,并可能导致不良的结局[66]㊂microRNA 已证明在海马神经元的发育中起重要作用,例如miRNA 可以响应信号,调节海马神经元的形态和可塑性,还可调节神经突触的形成和成熟等[67]㊂DEHP 暴露会损害雄性大鼠海马突触前和突触后元素的正常发育,但对雌性大鼠海马却没有影响㊂结果表明,DEHP 暴露具有以性别特异性方式调节microRNA 的潜力,这可能会干扰雄性海马的正常发育[68]㊂此外,因参与斑马鱼大脑发育过程而闻名的保守lncRNA Cyrano [69],用浓度为2ng ㊃L -1DEHP 处理斑马鱼胚胎就能引起其表达发生变化,且当DEHP 达到一定浓度时就能引起神经发育相关基因的表达改变,这说明cyrano 参与了DEHP 引起的斑马鱼神经毒性效应㊂图3㊀DEHP 的神经毒性机制Fig.3㊀The neurotoxic mechanism of DEHP3.4㊀钙稳态失调(Calcium homeostasis disorder)神经元细胞内Ca 2+稳态失调在许多神经毒性作用中发挥了关键作用,包括损害大脑发育和行为功能障碍[70-71]㊂DEHP 可以诱导微粒体囊泡中Ca 2+的释放,可能与Ryanodine 受体介导的作用机制相关[36]㊂有研究发现,DEHP 暴露可导致离体培养的大鼠脑垂体神经末梢和嗜铬细胞瘤细胞内的Ca 2+水平升高[72]㊂离子通道研究表明100μmol ㊃L -1和300μmol ㊃L -1的DEHP 可抑制钙通道的峰值电流幅度,且可通过抑制钙通道活性调节果蝇触角中投射神经元的胆碱能小突触传递[73]㊂钙调蛋白(CaM)是钙调蛋白家族中分布最广泛且功能最全的蛋白质之一㊂当Ca 2+快速升高时,Ca 2+/CaM 依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMK Ⅱ)可以被激活㊂暴露于DEHP 后,青春期38㊀生态毒理学报第17卷2型糖尿病小鼠相较于青春期正常小鼠的CaM和CaMKⅡ磷酸化水平显著增加,表明DEHP可能导致Ca2+浓度升高,Ca2+与CaM结合,进而导致下游CaMKⅡ磷酸化水平升高,这可能是DEHP潜在的神经毒性机制之一[74]㊂基于此,表明钙稳态失调在DEHP介导的神经毒性中的潜在作用,可为进一步研究奠定基础㊂3.5㊀对神经递质的影响(Effects on neurotransmitters)神经递质在脑功能活动中起着重要的作用, DEHP暴露可对脑内的递质产生影响㊂5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT),又称血清素,被认为是一种抑制性神经递质,可从位于脑干中缝核中的神经元中释放出来,并调节认知和情绪等[75]㊂在中枢神经系统(central nervous system,CNS)中,γ-氨基丁酸(GABAergic,GABA)是主要的抑制性神经递质[76]㊂青春期雄性ICR小鼠经口DEHP(0.18㊁1.8㊁18和180 mg㊃kg-1㊃d-1)暴露3周,酶联免疫吸附试验和West-ern blot结果显示DEHP显著降低了5-HT和GABA 的含量,表明DEHP可以显著减少神经递质的释放[74]㊂此外,自妊娠开始直至断奶,雌性大鼠口服暴露于剂量为30mg㊃kg-1d-1的DEHP,其青春期雄性大鼠后代中,脑内兴奋性氨基酸天门冬氨酸的含量显著下降,而具有抑制特性的GABA的含量则显著增加[77],此变化可能涉及生殖轴的神经内分泌调节从而影响神经系统的发育㊂青春期前DEHP暴露可导致多巴胺能系统的异常发育,从而影响青春期后大鼠的神经行为功能[78]㊂慢性DEHP产后暴露可引起年轻成年雄性大鼠睾丸轴神经内分泌调节的破坏,并且这种作用与焦虑样行为相关,由于GABA 激动剂可以逆转这些作用,因此提示GABA可能参与DEHP诱导的生殖影响和行为改变[79]㊂4㊀与神经退行性疾病的关系(Relationship with neurodegenerative diseases)㊀㊀越来越多的研究表明环境因素可能是导致神经退行性疾病的主要原因之一[80-82]㊂鉴于老年人中胰岛素抵抗与阿尔茨海默氏病(Alzheimer s disease, AD)发病机理之间的潜在关系,有研究调查了围产期DEHP暴露与阿尔茨海默症发病机理之间的关系㊂结果表明,围产期暴露于DEHP可能会影响海马中胰岛素的表达和胰岛素-Akt-糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase3β,GSK-3β)信号通路[83]㊂此外,在暴露于DEHP的大鼠后代中还观察到认知能力受损和Tau磷酸化水平升高[83],由此表明围产期暴露于DEHP可能是与海马胰岛素抵抗和胰岛素代谢紊乱相关的阿尔茨海默症发病机制的潜在危险因素㊂也有研究表明早期和长期暴露于DEHP会增加秀丽隐杆线虫阿尔茨海默症模型的Aβ毒性[84]㊂进入肠道内的DEHP会改变肠道微生物群落的多样性[85]㊁结构组成和代谢产物谱[34],随后可能改变其免疫反应等[86],最终进入血液循环干预大脑的功能㊂最近的研究表明肠道菌群与神经退行性疾病有关㊂目前,尽管没有直接证据表明DEHP暴露与肠道菌群介导的神经退行性疾病相关㊂但有研究表明肠道和大脑形成 微生物群-肠-脑轴 关联[87-88],肠道菌群参与肠道和大脑之间的双向通讯,表明肠道菌群的调节对神经元途径诱导有着有益作用,从而延迟阿尔茨海默症进展[89]㊂因此,DEHP暴露引起的肠道菌群改变可能通过肠-脑轴参与阿尔茨海默症的进展㊂5㊀结语(Conclusion)DEHP已成为环境中普遍存在的污染物,越来越多的研究表明DEHP暴露对人体和动物存在潜在的危害,不得不引起我们的重视㊂目前,有关神经毒性机制的研究还有待完善,DEHP与神经退行性疾病之间的关系仍缺乏相关理论与实验依据㊂因此,加强DEHP暴露的人群流行病学调查,继续深入研究DEHP暴露的毒性效应及分子机制,以及与神经退行性疾病之间的联系和作用机制,可为疾病防治提供新的机遇,也将为今后制定更为合理的㊁针对不同暴露人群的安全限值和暴露限值提供理论参考㊂通讯作者简介:刘诣(1978 ),女,博士,教授,主要研究方向为环境毒理学和神经毒理学㊂共同通讯作者简介:王磊(1978 ),男,博士,教授,主要研究方向为药物作用的分子机制㊂参考文献(References):[1]㊀Schettler T.Human exposure to phthalates via consumerproducts[J].International Journal of Andrology,2006,29(1):134-139[2]㊀Ting K C,Gill M,Garbin O.GC/MS screening methodfor phthalate esters in children s toys[J].Journal ofAOAC International,2019,92(3):951-958[3]㊀Lai J P,Yang M L,Niessner R,et al.Molecularly imprin-ted microspheres and nanospheres for di(2-ethylhexyl)第2期王婷等:增塑剂DEHP神经毒性作用及机制的研究进展39㊀phthalate prepared by precipitation polymerization[J].Analytical and Bioanalytical Chemistry,2007,389(2):405-412[4]㊀Fierens T,Servaes K,Holderbeke M V,et al.Analysis ofphthalates in food products and packaging materials soldon the Belgian market[J].Food and Chemical Toxicolo-gy,2012,50(7):2575-2583[5]㊀Kavlock R,Boekelheide K,Chapin R,et al.NTP Centerfor the Evaluation of Risks to Human Reproduction:Phthalates expert panel report on the reproductive and de-velopmental toxicity of di(2-ethylhexyl)phthalate[J].Re-productive Toxicology,2002,16(5):529-653[6]㊀Doull J,Cattley R,Elcombe C,et al.A cancer risk assess-ment of di(2-ethylhexyl)phthalate:Application of the newUS EPA risk assessment guidelines[J].Regulatory Toxi-cology and Pharmacology,1999,29(3):327-357[7]㊀Steiner I,Scharf L,Fiala F,et al.Migration of di-(2-ethyl-hexyl)phthalate from PVC child articles into saliva andsaliva simulant[J].Food Additives&Contaminants,1998,15(7):812-817[8]㊀Serrano S E,Braun J,Trasande L,et al.Phthalates and di-et:A review of the food monitoring and epidemiologydata[J].Environmental Health:A Global Access ScienceSource,2014,13(1):43[9]㊀den Braver-Sewradj S P,Piersma A,Hessel E V S.Anupdate on the hazard of and exposure to diethyl hexylphthalate(DEHP)alternatives used in medical devices[J].Critical Reviews in Toxicology,2020,50(8):650-672 [10]㊀Villanger G D,Drover S S M,Nethery R C,et al.Associ-ations between urine phthalate metabolites and thyroidfunction in pregnant women and the influence of iodinestatus[J].Environment International,2020,137:105509 [11]㊀Mallow E B,Fox M A.Phthalates and critically ill neo-nates:Device-related exposures and non-endocrine toxicrisks[J].Journal of Perinatology:Official Journal of theCalifornia Perinatal Association,2014,34(12):892-897 [12]㊀Beg M A,Sheikh I A.Endocrine disruption:Structural in-teractions of androgen receptor against di(2-ethylhexyl)phthalate and its metabolites[J].Toxics,2020,8(4):115 [13]㊀Tassinari R,Tait S,Busani L,et al.Metabolic,reproduc-tive and thyroid effects of bis(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)orally administered to male and female juvenilerats at dose levels derived from children biomonitoringstudy[J].Toxicology,2021,449:152653[14]㊀Yu L L,Yang M,Cheng M,et al.Associations betweenurinary phthalate metabolite concentrations and markersof liver injury in the US adult population[J].Environ-ment International,2021,155:106608[15]㊀Ramadan M,Cooper B,Posnack N G.Bisphenols andphthalates:Plastic chemical exposures can contribute toadverse cardiovascular health outcomes[J].Birth DefectsResearch,2020,112(17):1362-1385[16]㊀Gaynor J W,Ittenbach R F,Calafat A M,et al.Periopera-tive exposure to suspect neurotoxicants from medical de-vices in newborns with congenital heart defects[J].TheAnnals of Thoracic Surgery,2019,107(2):567-572 [17]㊀Li J F,Qian X,Zhou Y Q,et al.Trimester-specific andsex-specific effects of prenatal exposure to di(2-ethylhex-yl)phthalate on fetal growth,birth size,and early-child-hood growth:A longitudinal prospective cohort study[J].The Science of the Total Environment,2021,777:146146 [18]㊀Al-Saleh I,Elkhatib R,Alrushud N,et al.Potential healthrisks of maternal phthalate exposure during the first tri-mester:The Saudi Early Autism and Environment Study(SEAES)[J].Environmental Research,2021,195:110882 [19]㊀Watkins D J,Meeker J D,Tamayo-Ortiz M,et al.Gesta-tional and peripubertal phthalate exposure in relation toattention performance in childhood and adolescence[J].Environmental Research,2021,196:110911[20]㊀Mesnil M,Defamie N,Naus C,et al.Brain disorders andchemical pollutants:A gap junction link?[J].Biomole-cules,2020,11(1):51[21]㊀Stroustrup A,Bragg J B,Andra S S,et al.Neonatal inten-sive care unit phthalate exposure and preterm infant neu-robehavioral performance[J].PLoS One,2018,13(3):e0193835[22]㊀Ahmadpour D,Mhaouty-Kodja S,Grange-Messent V.Disruption of the blood-brain barrier and its close envi-ronment following adult exposure to low doses of di(2-ethylhexyl)phthalate alone or in an environmentalphthalate mixture in male mice[J].Chemosphere,2021,282:131013[23]㊀Choi G,Keil A P,Richardson D B,et al.Pregnancy expo-sure to organophosphate esters and the risk of attention-deficit hyperactivity disorder in the Norwegian mother,father and child cohort study[J].Environment Interna-tional,2021,154:106549[24]㊀Dong J,Fu H,Fu Y Y,et al.Maternal exposure to di-(2-ethylhexyl)phthalate impairs hippocampal synaptic plas-ticity in male offspring:Involvement of damage to den-dritic spine development[J].ACS Chemical Neuro-science,2021,12(2):311-322[25]㊀Ran D Z,Luo Y,Gan Z J,et al.Neural mechanisms un-derlying the deficit of learning and memory by exposureto di(2-ethylhexyl)phthalate in rats[J].Ecotoxicologyand Environmental Safety,2019,174:58-6540㊀生态毒理学报第17卷[26]㊀Minatoya M,Kishi R.A review of recent studies on bis-phenol A and phthalate exposures and child neurodevel-opment[J].International Journal of Environmental Re-search and Public Health,2021,18(7):3585[27]㊀Nadeem A,Ahmad S F,Al-Harbi N O,et al.Ubiquitousplasticizer,di-(2-ethylhexyl)phthalate enhances existinginflammatory profile in monocytes of children with au-tism[J].Toxicology,2020,446:152597[28]㊀Singh A R,Lawrence W H,Autianx J.Maternal-fetaltransfer of14C-di-2-ethylhexyl phthalate and14C-diethylphthalate in rats[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,1975,64(8):1347-1350[29]㊀Lin H,Yuan K M,Li L Y,et al.In utero exposure to di-ethylhexyl phthalate affects rat brain development:A be-havioral and genomic approach[J].International Journalof Environmental Research and Public Health,2015,12(11):13696-13710[30]㊀Jankowska A,Polańska K,Koch H M,et al.Phthalate ex-posure and neurodevelopmental outcomes in early schoolage children from Poland[J].Environmental Research,2019,179(Pt B):108829[31]㊀Qian X,Li J F,Xu S Q,et al.Prenatal exposure tophthalates and neurocognitive development in children attwo years of age[J].Environment International,2019,131:105023[32]㊀Chakraborty R,Vijay Kumar M J,Clement J P.Criticalaspects of neurodevelopment[J].Neurobiology of Learn-ing and Memory,2021,180:107415[33]㊀Liu S H,Bobb J F,Lee K H,et gged kernel ma-chine regression for identifying time windows of suscepti-bility to exposures of complex mixtures[J].Biostatistics,2018,19(3):325-341[34]㊀Lei M,Menon R,Manteiga S,et al.Environmental chem-ical diethylhexyl phthalate alters intestinal microbiotacommunity structure and metabolite profile in mice[J].mSystems,2019,4(6):e00724-e00719[35]㊀Martínez-Razo L D,Martínez-Ibarra A,Vázquez-Martínez E R,et al.The impact of di-(2-ethylhexyl)phthalate and mono(2-ethylhexyl)phthalate in placentaldevelopment,function,and pathophysiology[J].Environ-ment International,2021,146:106228[36]㊀Shen R,Zhao L L,Yu Z,et al.Maternal di-(2-ethylhexyl)phthalate exposure during pregnancy causes fetal growthrestriction in a stage-specific but gender-independentmanner[J].Reproductive Toxicology,2017,67:117-124 [37]㊀Luo B B,Feng Q W,Wu D J,et al.Experimental studyon DEHP affect the neurodevelopment through interferingwith placental thyroid hormones transport[J].ChineseJournal of Industrial Hygiene and Occupational Diseases,2018,36(3):179-183[38]㊀Yu Z,Han Y,Shen R,et al.Gestational di-(2-ethylhexyl)phthalate exposure causes fetal intrauterine growth restric-tion through disturbing placental thyroid hormone recep-tor signaling[J].Toxicology Letters,2018,294:1-10 [39]㊀Dhanya C R,Indu A R,Deepadevi K V,et al.Inhibitionof membrane Na(+)-K+Atpase of the brain,liver andRBC in rats administered di(2-ethyl hexyl)phthalate(DE-HP)a plasticizer used in polyvinyl chloride(PVC)bloodstorage bags[J].Indian Journal of Experimental Biology,2003,41(8):814-820[40]㊀Tanida T,Warita K,Ishihara K,et al.Fetal and neonatalexposure to three typical environmental chemicals withdifferent mechanisms of action:Mixed exposure to phe-nol,phthalate,and dioxin cancels the effects of sole expo-sure on mouse midbrain dopaminergic nuclei[J].Toxicol-ogy Letters,2009,189(1):40-47[41]㊀Komada M,Gendai Y,Kagawa N,et al.Prenatal exposureto di(2-ethylhexyl)phthalate impairs development of themouse neocortex[J].Toxicology Letters,2016,259:69-79[42]㊀Smith C A,MacDonald A,Holahan M R.Acute postnatalexposure to di(2-ethylhexyl)phthalate adversely impactshippocampal development in the male rat[J].Neuro-science,2011,193:100-108[43]㊀You M D,Dong J,Fu Y Y,et al.Exposure to di-(2-ethyl-hexyl)phthalate during perinatal period gender-specifical-ly impairs the dendritic growth of pyramidal neurons inrat offspring[J].Frontiers in Neuroscience,2018,12:444 [44]㊀Aung K H,Win-Shwe T T,Kanaya M,et al.Involvementof hemeoxygenase-1in di(2-ethylhexyl)phthalate(DE-HP)-induced apoptosis of neuro-2a cells[J].The Journalof Toxicological Sciences,2014,39(2):217-229[45]㊀Wójtowicz A K,Sitarz-Głownia A M,Szczęsna M,et al.The action of di-(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)inmouse cerebral cells involves an impairment in aryl hy-drocarbon receptor(AhR)signaling[J].Neurotoxicity Re-search,2019,35(1):183-195[46]㊀Wu Y,Li K,Zuo H X,et al.Primary neuronal-astrocyticco-culture platform for neurotoxicity assessment of di-(2-ethylhexyl)phthalate[J].Journal of Environmental Sci-ences,2014,26(5):1145-1153[47]㊀Li N,Papandonatos G D,Calafat A M,et al.Identifyingperiods of susceptibility to the impact of phthalates onchildren s cognitive abilities[J].Environmental Research,2019,172:604-614[48]㊀Zhang Q,Chen X Z,Huang X,et al.The association be-第2期王婷等:增塑剂DEHP神经毒性作用及机制的研究进展41㊀tween prenatal exposure to phthalates and cognition andneurobehavior of children-evidence from birth cohorts[J].Neurotoxicology,2019,73:199-212[49]㊀Huang H B,Kuo P H,Su P H,et al.Prenatal and child-hood exposure to phthalate diesters and neurobehavioraldevelopment in a15-year follow-up birth cohort study[J].Environmental Research,2019,172:569-577 [50]㊀Xu Y,Agrawal S,Cook T J,et al.Di-(2-ethylhexyl)-phthalate affects lipid profiling in fetal rat brain upon ma-ternal exposure[J].Archives of Toxicology,2007,81(1):57-62[51]㊀Howdeshell K L,Wilson V S,Furr J,et al.A mixture offive phthalate esters inhibits fetal testicular testosteroneproduction in the Sprague-Dawley rat in a cumulative,dose-additive manner[J].Toxicological Sciences:An Of-ficial Journal of the Society of Toxicology,2008,105(1):153-165[52]㊀García-Argüello S F,Lopez-Lorenzo B,Cornelissen B,etal.Development of[18F]ICMT-11for imaging caspase-3/7activity during therapy-induced apoptosis[J].Cancers,2020,12(8):E2191[53]㊀Tu W,Li W F,Zhu X G,et al.Di-2-ethylhexyl phthalate(DEHP)induces apoptosis of mouse HT22hippocampalneuronal cells via oxidative stress[J].Toxicology and In-dustrial Health,2020,36(11):844-851[54]㊀Guida N,Laudati G,Galgani M,et al.Histone deacetylase4promotes ubiquitin-dependent proteasomal degradationof Sp3in SH-SY5Y cells treated with di(2-ethylhexyl) phthalate(DEHP),determining neuronal death[J].Toxi-cology and Applied Pharmacology,2014,280(1):190-198 [55]㊀Amara I,Scuto M,ZappalàA,et al.Hericium erinaceusprevents DEHP-induced mitochondrial dysfunction andapoptosis in PC12cells[J].International Journal of Mo-lecular Sciences,2020,21(6):E2138[56]㊀Qiu F,Zhou Y B,Deng Y K,et al.Knockdown of TN-FAIP1prevents di-(2-ethylhexyl)phthalate-induced neuro-toxicity by activating CREB pathway[J].Chemosphere,2020,241:125114[57]㊀胡存丽,仲来福.邻苯二甲酸(2-乙基已基)酯遗传毒性研究进展[J].大连医科大学学报,2007,29(2):185-190Hu C L,Zhong L F.Genotoxic effects of di(2-ethylbexyl)phthalate in humans and animails[J].Journal of DalianMedical University,2007,29(2):185-190(in Chinese) [58]㊀柯翔鸿.邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯对小鼠的氧化损伤和生殖毒性分子机制的研究[D].武汉:华中师范大学,2008:11Ke X H.Study on the oxidative damage and reproductivetoxicity molecular mechanism of di-(2-ethylhexyl)phthalate in mice[D].Wuhan:Central China Normal U-niversity,2008:11(in Chinese)[59]㊀Andries A,Rozenski J,Vermeersch P,et al.Recent pro-gress in the LC-MS/MS analysis of oxidative stress bio-markers[J].Electrophoresis,2021,42(4):402-428 [60]㊀Rhee S G.Overview on peroxiredoxin[J].Molecules andCells,2016,39(1):1-5[61]㊀Lee D G,Kim K M,Lee H S,et al.Peroxiredoxin5pre-vents diethylhexyl phthalate-induced neuronal cell deathby inhibiting mitochondrial fission in mouse hippocampalHT-22cells[J].Neurotoxicology,2019,74:242-251 [62]㊀Lu C J,Luo J J,Liu Y,et al.The oxidative stress respon-ses caused by phthalate acid esters increases mRNA a-bundance of base excision repair(BER)genes in vivo andin vitro[J].Ecotoxicology and Environmental Safety,2021,208:111525[63]㊀Luo Y,Li X N,Zhao Y,et al.DEHP triggers cerebral mi-tochondrial dysfunction and oxidative stress in quail(Coturnix japonica)via modulating mitochondrial dynam-ics and biogenesis and activating Nrf2-mediated defenseresponse[J].Chemosphere,2019,224:626-633[64]㊀Grindler N M,Vanderlinden L,Karthikraj R,et al.Expo-sure to phthalate,an endocrine disrupting chemical,altersthe first trimester placental methylome and transcriptomein women[J].Scientific Reports,2018,8(1):6086 [65]㊀Saul D,Kosinsky R L.Epigenetics of aging and aging-as-sociated diseases[J].International Journal of MolecularSciences,2021,22(1):401[66]㊀Singh S,Li S S L.Epigenetic effects of environmentalchemicals bisphenol A and phthalates[J].InternationalJournal of Molecular Sciences,2012,13(8):10143-10153 [67]㊀Stappert L,Klaus F,Brüstle O.microRNAs engage incomplex circuits regulating adult neurogenesis[J].Fron-tiers in Neuroscience,2018,12:707[68]㊀Luu B E,Green S R,Childers C L,et al.The roles of hip-pocampal microRNAs in response to acute postnatal ex-posure to di(2-ethylhexyl)phthalate in female and malerats[J].Neurotoxicology,2017,59:98-104[69]㊀Sarangdhar M A,Chaubey D,Srikakulam N,et al.Paren-tally inherited long non-coding RNA Cyrano is involvedin zebrafish neurodevelopment[J].Nucleic Acids Re-search,2018,46(18):9726-9735[70]㊀Latoszek E,Czeredys M.Molecular components of store-operated calcium channels in the regulation of neural stemcell physiology,neurogenesis,and the pathology of Hun-tington s disease[J].Frontiers in Cell and DevelopmentalBiology,2021,9:657337[71]㊀Kelemen K,Szilágyi T.New approach for untangling the。