L—精氨酸/一氧化氮通路与心血管疾病作者：汲淼关键词：L—精氨酸; 一氧化氮; 心血管疾病1980年Furchgatt等发现血管内皮依赖性舒张现象，提出了内皮依赖性舒张因子（EDRF）的概念。
1986年Ignarro等基于EDRF与NO的化学药理学行为的相似性作出了EDRF与NO系为同一物质的论断，1987年Palmer等根据该舒张因子在药理学上与硝酸甘油类血管扩张剂具有相似性指出为NO。
一年后，他又证实L—精氨酸（L—arginine）为NO的生物学前体，从而基本上明确了内皮舒张因子的化学本质。
1991年NO合成酶（NOS）提纯并克隆成功。
近年来大量研究表明动脉粥样硬化、血栓形成、高血压、高胆固醇血症等心血管疾病中存在L—Arg /NO通路异常。
L—Arg在NOS作用下转化为NO这一通路的明确，有可能为预防治疗这些疾病带来新的思路和启示，本文就L—Arg/NO通路及与心血管功能的关系做一综述。
L—精氨酸/一氧化氮通路的特点：NOS以L—Arg和分子氧作为底物，还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作为辅助因子提供电子，由黄素单核苷酸（FMN）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和四嘌呤传递电子，生成中间体对羟基L—Arg最终形成NO和L—胍氨酸，其中NOS是NO生成的限速酶，NOS的Km值大约在0.1～1.0mmol/L。
NO是一种自由基气体（分子体积30D）。
带有不成对电子，即具有“顺磁性”，很易溶于脂质中，易于跨膜扩散。
在生理介质（包括血液）中半衰期为10～20秒，体内活性浓度为1nmol/L～100 nmol/L。
NO的化学性质非常活泼，能迅速与分子氧、超氧阴离子以及铁、铜、镁等发生反应。
细胞内作用靶点为鸟苷酸环化酶（GC）的亚铁原卟啉上的铁离子[1]，NO与铁离子结合形成NO—heme—GC复合物使cGTP生成cGMP, cGMP浓度升高作为细胞内放大器及第二信使作用，激活一系列蛋白激酶，调节二酯酶及离子通道而呈现各种生理功能。
cGMP浓度升高又迅速降低细胞内游离钙浓度而使血管平滑肌松驰，血管扩张，血压下降。
在细胞外，NO与亚铁血红素和—SH键结合而失活，NO氧化生成的最终代谢产物是亚硝酸盐和硝酸盐，二者量大致相等。
现已证明细胞内L—Arg浓度是内皮细胞中限制NOS的关键，同样血管平滑肌诱导性NOS的限速步骤也是L—Arg的浓度。
增加血液中L—Arg可诱导NO释放。
Gold等[2]证明L—Arg对正常犬主动脉无松驰作用，但如先用A23187之后，L—Arg可使其舒张，可能先用A23187消耗了内皮中的L—Arg，使L—Arg向NO转变的第一步成为限率性，再补充L —Arg后可使NO的合成增加。
在培养内皮细胞中也观察到只有实验前将培养液中去除L—Arg 24小时后再加入L—Arg才能使NO的释放增加，只加大培养液中L—Arg浓度并不能使NO释放增加。
另有研究表明，在内源性NO前体L—Arg不足情况下供给外源性L—Arg 有增强大鼠胸主动脉内皮细胞合成、释放NO的作用[3] 。
Castillo等人[4]研究表明口服L —Arg可以补充肝细胞因尿素循环而丧失的L—Arg以供组织和末梢循环合成NO。
除外源性L—Arg来源外，体内还可以由胍氨酸再合成L—Arg，主动脉内皮细胞中胍氨酸可以再循环转化为L—Arg，这一作用不依赖细胞外L—Arg的浓度。
这一通路的存在对于内皮细胞保持充分的L—Arg浓度而持久地合成NO具有重要意义。
L—精氨酸/一氧化氮通路与动脉粥样硬化动脉粥样硬化（AS）的发生与内皮功能紊乱，内皮一单核细胞相互作用，血小板功能及其内皮相互作用有关。
单核白细胞对血管壁粘附及渗透是AS观察到的最早形态学变化，L—Arg在动物和细胞培养研究中具有抑制单核细胞对血管壁的粘附作用[5]。
血管中膜的平滑肌细胞增殖及渗透是AS及血管成形术后血管再狭窄的最关键病变。
有研究表明渗透入血管壁的巨噬细胞是刺激平滑肌细胞增殖与迁移的重要因子[6]，L—Arg则能抑制巨噬细胞浸润血管壁及平滑肌细胞增殖[7]。
血清总胆固醇浓度升高与AS发生率呈正相关。
高胆固醇血症严重损害内皮依赖的舒张血管反应，诱发血小板聚集及活性物质的释放，并损伤内皮细胞的结构和功能[8]。
L—Arg可以改善高胆固醇血症病人的内皮功能及动脉舒张功能[5]，其长期作用可以减少AS的进展（或甚至使其消退）。
脂蛋白a[LP(a)]与冠心病关系甚为密切，是AS程度的预报因子[9]，L—Arg对血清LP(a)有显著影响[10]，可降低血清LP(a)，起到预防冠心病的作用，越来越多资料提示强化L—Arg/NO通路可能是治疗AS的新途径。
L—精氨酸/一氧化氮通路与血栓形成正常情况下血小板不会粘附于完整的血管内皮,聚集形成血栓。
血栓形成的因素有三点:1、心血管内膜的损伤。
2、血小板粘附、聚集性增高及凝血系统的激活。
3、血流状态的改变及血粘度增高。
90年代后补充外源性L—Arg用于改善内皮细胞功能进入了临床试验阶段。
Adams等[11]报道口服L—Arg可以明显增强健康人L—Arg/NO通路活性，导致体外血小板聚集功能减弱。
推测是由于增强了内皮细胞合成、释放NO的功能，从而增加NO对血小板的调节作用所至。
除了内皮产生的NO对血小板的功能有调节作用外，血小板自身的L—Arg/NO系统也参与了血小板功能的调节，血小板可经载体成高亲和方式摄取L—Arg，进入血小板的L—Arg 在NOS催化下生成NO，具有抑制血小板粘附和聚集的作用[12]。
血小板聚集后也可以产生NO，后者反过来又可以抑制血小板的功能。
体外试验显示[13]超过生理浓度的L—Arg可以增加血小板释放NO的量，同时办有cGMP的升高，从而证明血小板亦存在L—Arg/NO通路。
1994年Taso等[14]首次证明在高胆固醇血症动物的饮食中提供L—Arg可以抑制血小板的聚集性，其机制是通过NO实现的，NO通过刺激细胞内鸟苷酸环化酶使血小板粘附和聚集。
1997年Wolf等[15]亦报道口服L—Arg可以持续抑制高胆固醇血症患者体外血小板的聚集功能。
以上研究揭示L—Arg具有抗血栓形成及调节血小板功能的作用，这一作用是通过NO实现的。
L—精氨酸/一氧化氮通路与高血压高血压的发病机制目前仍不十分清楚，近来认为血管内皮细胞功能异常在其发病中有重要作用，高血压与内皮依赖的血管扩张障碍有关，应用L—Arg能改善内皮功能可使升高的血压下降[16]。
健全的血管内皮细胞是维持血管张力，调节血压的基础。
基础状态下，血管阻力由EDRF/NO控制，NO弥散进入血管平滑肌细胞与其受体结合，活化鸟苷酸环化酶，激活的酶使三磷酸鸟苷转变为环磷酸鸟苷，后者升高时细胞内钙增多，影响Na+—Ca+交换，使血管平滑肌细胞松驰，血管扩张。
生理条件下内皮细胞持续释放NO，保持血管中等程度的扩张，如基础释放停止或不足，血管收缩，可致血压升高。
而高血压患者存在基础和药理刺激NO生物利用度降低，以致血压上升，实验显示L—Arg对高血压及正常血压大鼠离体主动脉血管有不同程度舒张作用，且有剂量依赖性和内皮依赖性[17]；给予自发性高血压大鼠（SHR）和EDRF合成抑制剂一左旋硝基精氨酸（L—NNA）诱导的高血压大鼠及高血压患者，静脉滴注L—Arg可产生明显的降压作用[18]；给犬冠脉内灌注NOS竞争抑制剂N—单甲基左旋精氨酸可使犬平均主动脉压升高[19]，以上提示补充L—Arg可通过L—Arg/NO 通路增加NO的合成、释放，产生有效降压作用。
还有研究表明，给予高血压病人静脉滴注L—Arg，可引起明显的血流动力学改变[20]，使病人血压下降，心率增快，心输出量、每搏输出量、射血分数增加，总外周阻力降低，NO标志物cGMP升高。
更多资料表明供给L—Arg，改善L—Arg/NO通路为治疗高血压提供了一条新的途径，但对其疗效及安全性尚需作进一步研究。
L—精氨酸/一氧化氮通路与高胆固醇血症高胆固醇血症的早期，NO水平就已降低，推测这是由于L—Arg/NO通路异常而致NO的基础释放减少，后者使高胆固醇家兔白细胞粘附于冠脉内皮增加。
已有研究资料说明L —Arg可以改善高胆固醇病人内皮功能[5]，减弱因高胆固醇血症引致的家兔内皮粘附性，Wlof等人[15]发现高胆固醇血症使血小板及内皮产生的NO的活性及合成受影响，推测NO 活性减弱是高胆固醇血症病人血小板聚集增加的原因，通过供给L—Arg可使病人血小板聚集恢复正常。
此外L—Arg对氧化型低密度脂蛋白所致的血管内皮损伤有保护作用[21]。
这些研究提示改善L—Arg/NO通路，提高内源性NO活性可能是治疗高胆固醇血症的一个新思路。
总结：越来越多的研究资料提示，动脉粥样硬化、血栓形成、高血压、高胆固醇血症等许多心血管疾病的发病中，内皮L—Arg/NO的通路不正常可能起明显作用，补充L—Arg 可能克服L—Arg/NO通路不正常。
进一步阐明L—Arg/NO通路紊乱的机制可望使许多心血管疾病获得新的治疗方针。
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