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血清可溶性Klotho蛋白与终末期肾脏病患者认知功能的关系血清可溶性Klotho蛋白与终末期肾脏病患者认知功能的关系摘要：随着人口老龄化的加剧，终末期肾脏病（End-stage kidney disease，ESKD）患者也越来越多。
已知终末期肾脏病会影响患者的认知功能，而最近的研究表明，血清可溶性Klotho蛋白（sKlotho）对于维持大脑健康起到重要作用。
本文的目的是探究血清sKlotho与终末期肾脏病患者认知功能之间的关系。
通过检索PubMed、Web of Science等数据库，并应用包括“sKlotho”、“cognitive function”、“renal failure”等词语进行筛选，我们共获得了14篇文献。
其中9篇文献得出了血清sKlotho与认知功能之间的负相关，这说明血清sKlotho水平降低可能导致认知功能下降。
另外5篇文献的结果并未发现血清sKlotho与认知功能之间的相关性。
结论：本次综述调查发现血清sKlotho与终末期肾脏病患者认知功能呈现负相关。
由此，sKlotho可能成为预测和改善终末期肾脏病患者认知功能的新指标。
关键词：血清可溶性Klotho蛋白，认知功能，终末期肾脏病。
终末期肾脏病是一种常见疾病，患者存在着严重的肾功能损伤，需要通过透析或肾移植等治疗手段来维持生命。
除了肾功能受损之外，很多患者还存在认知功能的下降，这就直接影响其生活质量和生存期。
血清sKlotho蛋白是一种来自肾脏的多功能细胞因子，最近的研究表明，sKlotho可能通过多种途径对大脑健康起到重要作用。
因此，研究血清sKlotho与终末期肾脏病患者认知功能之间的关系，对于我们认识终末期肾脏病的机制、提高患者生活质量及寿命有着重要的指导意义。
本次综述共筛选出14篇文献，其中9篇文献得出了血清sKlotho与认知功能之间的负相关，而另外5篇文献则未找到两者之间的关系。
这说明血清sKlotho水平下降可能与认知功能下降密切相关。
Klotho蛋白对RAAS系统影响的机制研究进展
刘清妍;孙丽娟;王令令;解佳惠
【期刊名称】《海南医学》
【年(卷),期】2024(35)8
【摘要】肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是调节血压、体液平衡和电解质平衡的重要生理机制。
Klotho蛋白最初在小鼠的肾脏中被发现,随后发现在人类内分泌器官、神经系统、肌肉组织等多个组织中都有表达。
Klotho缺失和RAAS激活是不同原因导致的内皮损伤及组织纤维化过程常见病理表现。
近年来的研究表明,Klotho蛋白与RAAS系统密切相关,但是RAAS与Klotho蛋白相互作用的机制尚未完全了解。
本文主要对Klotho蛋白影响RAAS系统潜在通路进行综述,以期为未来的疾病研究及防治提供指导。
【总页数】4页(P1209-1212)
【作者】刘清妍;孙丽娟;王令令;解佳惠
【作者单位】滨州市人民医院全科医学科
【正文语种】中文
【中图分类】R33
【相关文献】
1.替米沙坦对小鼠抗衰老klotho蛋白表达的影响及机制
2.银杏叶提取物对衰老小鼠脑组织Klotho蛋白表达的影响及机制
3.束缚应激对小鼠血浆α-klotho蛋白及
肾脏α-klotho mRNA表达的影响4.Klotho蛋白对氧化应激的影响及可能机制5.Klotho蛋白在脓毒症性急性肾损伤发病机制及诊治中研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
•综述.己酮可可碱保护肾脏作用的临床研究进展郑刚I,任广翔2,赵智勇$(1.天津市第三中心医院分院心内科，天津300250；2.石药集团欧意药业有限公司，河北石家庄050051)摘要：近年来，慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)发病率不断上升。
CKD患者病情无法得到有效控制，最终将发展为终末期肾病，严重影响生活质量，甚至威胁生命。
己酮可可碱具有改善血液流变学指标、抗炎、抗纤维化及抑制增生等作用，或能有助于治疗或预防CKDo本文围绕己酮可可碱肾脏保护作用相关研究进展作一综述，以期为临床应用提供参考。
关键词：己酮可可碱；肾功能；慢性肾脏病；糖尿病肾病中图分类号：R692；R971文献标志码：A文章编号：1672-9188(2020)12-0993-05DOI：10.13683/j.w ph.2020.12.015Clinical research progress of pentoxifylline in protecting kidneyZHENG Gang1,REN Guang-xiang2,ZHAO Zhi-yong2(7.Department of C ardiology,Tianjin Third Central Hospital Branch,Tianjin300250,China;2.Shijiazhuang Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Shijiazhuang050051,Hebei Province,China)Abstract:In recent years,the incidence rate of chronic kidney disease(CKD)has been increasing.The patients with CKD can not be effectively controlled,will finally develop into end-stage renal disease,seriously affect the quality of life, and life-threatening.Pentoxifylline has the effects of improving hemorheology,anti inflammation,anti fibrosis and inhibiting proliferation,which may help to treat or prevent the occurrence and development of CKD.This review summarized the research progress of pentoxifylline on renal protection,in order to provide reference for clinical application.Key words:pentoxifylline;renal function;chronic kidney disease;diabetic kidney disease 2020 V6L41 N o ・1 22017年全球慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者人数达6.975亿例，而中国患病人数达1.323亿例。
血管内皮生长因子、Klotho蛋白与2型糖尿病肾病的研究进展李爽;李子玲【摘要】糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一。
近年来研究表明血管内皮生长因子（VEGF）的异常表达与糖尿病肾病的发生发展密切有关，而klotho蛋白作为一种新发现的基因，也参与其过程，且二者相互作用可以加速糖尿病的发展。
深入认识VEGF、klotho蛋白将为预防和治疗糖尿病肾病提供新的思路。
%Diabetic nephropathy is one of the serious complication of diabetes. Recent studies show that the abnormal expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) is closely related with the development of diabetic nephropathy,while klotho protein,a newly discovered gene, is also involved in that process.The interaction between the two can accelerate the development of diabetes. Deeply understanding of VEGF and klotho will provide us a new way to prevent and treat Diabetic nephropathy.【期刊名称】《北方药学》【年(卷),期】2014(000)003【总页数】2页(P56-57)【关键词】VEGF;klotho蛋白;2型糖尿病;糖尿病肾病【作者】李爽;李子玲【作者单位】内蒙古医科大学第三附属医院包钢医院内分泌科包头 014010;内蒙古医科大学第三附属医院包钢医院内分泌科包头 014010【正文语种】中文【中图分类】R587.1糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一种常见的代谢性疾病，患病率呈逐年上升的流行趋势，患者预计到2025年将增加55%，达到3.8亿，据美国糖尿病协会在2010年的统计数据显示，糖尿病病史3年以上的患者出现并发症的几率在46%以上；5年以上在61%以上；10年以上高达98%，其并发症严重影响患者的生活质量，带来经济负担。
Klotho蛋白与疾病的研究进展
孙昕;陈林;董晓慧;王利苹;姜玉;陈丰原;谢和辉
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2014(30)2
【摘要】Klotho基因是一种主要在肾脏和脑组织表达的基因,其表达产物有膜结合型和分泌型两种蛋白,二者分别是膜结合受体和体液调节因子,能通过如调节维生素D和钙、磷代谢,保护心血管系统等途径,对衰老等多种疾病进行调节.进一步的研究表明,Klotho蛋白与人类心血管疾病、癌症、肾损伤以及多种代谢疾病有着密不可分的联系.该文综述了Klotho蛋白调控上述疾病的分子机制研究进展.
【总页数】3页(P153-155)
【作者】孙昕;陈林;董晓慧;王利苹;姜玉;陈丰原;谢和辉
【作者单位】第二军医大学药理学教研室,上海,200433;第二军医大学药理学教研室,上海,200433;第二军医大学药理学教研室,上海,200433;第二军医大学药理学教研室,上海,200433;第二军医大学药理学教研室,上海,200433;第二军医大学药理学教研室,上海,200433;第二军医大学药理学教研室,上海,200433
【正文语种】中文
【中图分类】R-05;R341;R339.38;R54;R589;R692;R73
【相关文献】
1.Klotho蛋白与肾脏疾病的研究进展 [J], 赵颖丹
2.Klotho蛋白在肾脏疾病中研究进展 [J], 车琳;戴慧莉;严玉澄
3.klotho蛋白与疾病的研究进展 [J], 孙俊;周丁华;
4.klotho蛋白与疾病的研究进展 [J], 孙俊;周丁华
5.终末期肾病患者血清Klotho蛋白水平与心血管疾病发生的关系 [J], 郭莉;李建东;郭珊珊;李晶;龚幼兰;陈航
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Klotho 蛋白对RAAS 系统影响的机制研究进展刘清妍，孙丽娟，王令令，解佳惠滨州市人民医院全科医学科，山东滨州256600【摘要】肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是调节血压、体液平衡和电解质平衡的重要生理机制。
Klotho 蛋白最初在小鼠的肾脏中被发现，随后发现在人类内分泌器官、神经系统、肌肉组织等多个组织中都有表达。
Klotho 缺失和RAAS 激活是不同原因导致的内皮损伤及组织纤维化过程常见病理表现。
近年来的研究表明，Klotho 蛋白与RAAS 系统密切相关，但是RAAS 与Klotho 蛋白相互作用的机制尚未完全了解。
本文主要对Klotho 蛋白影响RAAS 系统潜在通路进行综述，以期为未来的疾病研究及防治提供指导。
【关键词】Kltoho 蛋白；肾素-血管紧张素-醛固酮系统；通路；机制【中图分类号】R33【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2024）08—1209—04Research progress on the mechanism of Klotho protein's impact on the renin-angiotensin-aldosterone system.LIU Qing-yan,SUN Li-juan,WANG Ling-ling,XIE Jia-hui.Department of General Practice,Binzhou People's Hospital,Binzhou 256600,Shandong,CHINA【Abstract 】The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)is an important physiological mechanism to regu-late blood pressure,fluid balance,and electrolyte balance.Klotho protein was first discovered in the kidneys of mice,and subsequently found to be expressed in a variety of human tissues,including endocrine organs,nervous system,and muscle tissue.Klotho deficiency and RAAS activation are common pathological manifestations of endothelial injury and tissue fibrosis caused by different causes.Recent studies have shown that Klotho protein is closely related to the RAAS system,but the mechanism of interaction between RAAS and Klotho protein is not fully understood.This paper mainly reviews the potential pathway of Klotho protein's influence on the RAAS system,in order to provide guidance for dis-ease research and prevention in the future.【Key words 】Kltoho;Renin-angiotensin-aldosterone system;Pathway;Mechanism·综述·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2024.08.032第一作者：刘清妍(1990—)，女，主治医师，主要研究方向：慢性肾脏病。
Klotho与肾脏疾病马振勇;田玖玲;刘克祥【摘要】Klotho基因是一种与衰老相关的基因,多种因素可调控其表达.Klotho通过基因表达,产生两种蛋白物质:一种是膜结合型蛋白,即膜结合受体;二种是分泌型蛋白,即体液调节因子.Klotho参与多种疾病的发生发展,Klotho基因对肾病、心血管疾病、癌症、高血压、神经系统疾病、代谢性疾病有重要意义.近年研究发现,Klotho与肾病关系密切,通过多种生物学功能保护肾脏.Klotho基因在急性肾损伤、高血压肾损害、糖尿病肾病、慢性肾脏病中起重要作用,且Klotho基因对慢性肾脏病的心血管损伤具有保护作用.研究证明,慢性肾脏病正是一种Klotho缺乏的状态,本文探讨Klotho对肾脏的保护作用.【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2017(039)020【总页数】4页(P3150-3153)【关键词】Klotho;急性肾损伤;高血压肾损害;糖尿病肾病;慢性肾脏病【作者】马振勇;田玖玲;刘克祥【作者单位】050800 河北省正定县,中国人民解放军白求恩国际和平医院256临床部;河北医科大学;050800 河北省正定县,中国人民解放军白求恩国际和平医院256临床部【正文语种】中文【中图分类】R692Klotho基因是一种与衰老相关的基因，是1997年日本人Kuro-o等在小鼠模型上发现的，Klotho 蛋白主要在肾脏及脑组织中脉络膜、甲状旁腺等组织中表达，尤其是肾皮质小管上皮细胞[1]。
大量研究证实，多种因素调控Klotho的表达。
通过基因表达，产生两种蛋白物质：一种是膜结合型蛋白，即膜结合受体；二种是分泌型蛋白，即体液调节因子，后者的表达明显高于前者。
Klotho 参与多种疾病的发生发展，Klotho基因对肾病、心血管疾病、癌症、高血压、神经系统疾病、代谢性疾病有重要意义。
Klotho基因缺陷可表现与慢性肾脏病、衰老相近的症状,如生长迟缓、生殖器官萎缩、免疫功能异常、骨质疏松、异位钙化、皮肤萎缩、动脉硬化、肺气肿、耳聋和角膜混浊、糖代谢异常等[2]。
重庆医学２０１５年５月第４４卷第１５期 ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１１， ２４（２）：１７７—１８４． ［１９］Ｋｉｍ ＪＹ，Ｂａｅ ＹＨ，Ｂａｅ ＭＫ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｓｆａｔｉｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓＴＡＴ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ＩＬ—－６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｈａｔ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｅｎｄｏ—— ｔｈｅｌｉａｌ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００９，１７９３ （１１）：１７５９—１７６７． ［２Ｏ］Ｗａｎｇ Ｐ，Ｘｕ ＴＹ，Ｇｕａｎ ＹＦ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓ— ｓｕｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｖｉｓｆａｔｉｎ ｉｓ ａ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ［Ｊ］． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ，２００９，８１（２）：３７０—３８０． ［２１］Ａｄｙａ Ｒ，Ｔａｎ ＢＫ，Ｐｕｎｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｓｆａｔｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ＶＥＧＦ ａｎｄ ＭＭＰ一２／９ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｖｉａ ＭＡＰＫ ａｎｄ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌ ｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ：ｎｏｖｅｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｖｉｓｆａｔｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ，２００８， ７８（２）：３５６－３６５． ｒ２２］Ｌｏｖｒｅｎ Ｆ，Ｐａｎ Ｙ，Ｓｈｕｋｌａ ＰＣ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｓｆａｔｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｅＮＯＳ ｖｉａ Ａｋｔ ａｎｄ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃ— ｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ：ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｉｍｐｌｉ— ｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００９，２９６（６）：Ｅ１４４０—１４４９． ［２３］Ｂｏｒｒａｄａｉｌｅ ＮＭ，Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ ＪＧ．Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏ— ｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｍｐａｒｔｓ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｅｘ— ｔｅｎｄｅｄ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ ｌｉｆｅｓｐａｎ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃａｐａｃ— ｉｔｙ ｉｎ ａ ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ，２００９，８ （２）：１００—１ｌ２． ・综 述・ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—８３４８．２０１５．１５．０４７ ２１３９ ［２４］Ｌｏｅｆｆｌｅｒ Ｉ，Ｌｉｅｂｉｓｃｈ Ｍ，Ｗｏｌｆ Ｇ．ＣｏｌｌａｇｅｎⅧｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｅｐ— ｉｔｈｅｌｉａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｅ— ｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ￣．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１２，３０３（５）： Ｆ７３３一Ｆ７４５． ［２５］Ｒｏｍｅｒｏ Ｍ，Ｏｒｔｅｇａ Ａ．Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ｉｎ ｐｏｄｏｃｙｔｅｓ ｖｉａ ＴＧＦ ｂｅｔａ（１） ａｎｄ ｐ２７（Ｋｉｐ１）：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］． Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１０，２５（８）：２４４７—２４５７． ［２６］王学智，邢冰，柴国禄．糖尿病肾病患者血清内脂素与肾 素血管紧张素系统的关系［Ｊ］．黑龙江医药杂志，２０１１，３４ （３）：４５—４６． ［２７］Ｓａｒｉｓ ＪＡ，Ｋｒｏｏｎ Ｆ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎｇｌｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎ ｓｉｔｕ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｇｅｎ— ｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｆｏｒｅａｒｍ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０００，３５ （１）：８６—８９． ［２８］Ｓｅｇａｗａ Ｋ，Ｆｕｋｕｈａｒａ Ａ，Ｈｏｓｏｇａｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｓｆａｔｉｎ ｉｎ ａｄｉ— ｐｏｃｙｔｅｓ ｉｓ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ ｔｈｒｏｕｇｈ ＨＩＦＩ ａｌｐｈａ—。ｄｅ—。 ｐｅｎｄｅｎｔ ｍｉｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２００６，３４９（３）：８７５—８８２． ［２９］Ｒｅｖｏｌｂ ＪＲ，Ｇｒｉｍｍ ＡＡ，Ｉｍａｉ Ｓ．Ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎ— ａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏ—ｔｉｄｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｎａｍｐｔ／ ＰＢＥＦ／ｖｉｓｆａｔｉｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２００７，２３（２）：１６４ １７Ｏ．
（收稿日期：２０１４—０９—２８修回日期：２０１５－０２—１７）
Ｋｌｏｔｈｏ在肾脏损伤疾病中的作用研究进展 赵洪刚综述，张遵城审校 （天津医科大学第二医院核医学科３００２１０）
［关键词］Ｋｌｏｔｈｏ；急性肾损伤；慢性肾脏病；高磷血症；血管钙化 ［中图分类号］ Ｒ６９２ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］
虽然经过长期的发展，目前急慢性肾脏病的肾脏替代治疗 有了很大的提高，挽救很多人的生命，但是对疾病进展的研究 却收效甚微。在积极对肾脏病进行一级、二级预防的同时，也 不断增加对肾脏保护性的研究。肾脏保护性因子Ｋｌｏｔｈｏ基因 最初在小鼠模型中被发现。因其表达增高能够延缓衰老，延长 生命，所以就用希腊神话中掌管人生命女神Ｋｌｏｔｈｏ的名字命 名。在对Ｋｌｏｔｈｏ的研究过程中人们逐渐发现，其在调整机体 磷代谢中也起到重要作用。特别是近几年的研究发现，血磷和 病死率之间存在密切的关系，钙磷失衡导致的血管钙化是心血 管疾病独立的强危险因素［１］，甚至认为磷在循环过程中可能对 机体起到毒性作用。而Ｋｌｏｔｈｏ的作用也逐渐得到人们的重 视。近年发现，Ｋｌｏｔｈｏ不仅能作为肾损伤的标志物，减缓肾脏 损伤促进修复，而且可能在软组织钙化中起到保护性作用。目 前的研究更倾向于认为，膜外的磷对细胞有毒性作用，而尿磷 的排泄减少可能会导致机体的早熟和衰老［２３。本文将对其在 磷代谢、减缓肾损伤和减少软组织钙化中的作用进行综述。 １成纤维细胞生长因子一２３（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－２３。ＦＧＦ－ ２３）和Ｋｌｏｔｈｏ在机体磷代谢中的作用 高血磷现象普遍存在于慢性肾脏病终末期，由其所带来的 并发症严重影响患者的生活质量。对于高血磷一种可能的解 释为矫枉过正（ｔｒａｄｅ－ｏｆｆ ｔｈｅｏｒｙ）理论，即随着肾功能的下降， 导致磷潴留，最终导致低钙血症和甲状旁腺激素（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ，ＰＴＨ）增高。ＦＧＦ＿２３在磷代谢中起到重要作用，并 可以作用于１ ａ羟化酶，影响血钙的代谢。在慢性肾脏病进展 的过程中，血磷的调节不仅依靠ＦＧＦ－２３，还需要Ｋｌｏｔｈｏ的参 与，二者不可或缺。故在钙磷代谢研究中常把二者结合起来。 ＦＧＦ－２３来自成纤维细胞生长因子（ＦＧＦｓ）家族。ＦＧＦｓ家 族由包括１２０个高保守氨基酸残基和多变的Ｎ末端和Ｃ末端 残基组成。通过分析得知，人类的ＦＧＦｓ有７个亚家族。其中 的ＦＧＦ－２３主要调节血磷和１，２５（ＯＨ）２ＶｉｔＤ３在体内的平衡。 ＦＧＦ－２３主要由成骨细胞和骨细胞合成。共有２５１个氨基 酸，相对分子质量为２６×１０。。ＦＧＦ－２３包括氨基末端信号肽
作者简介：赵洪刚（１９７３一），硕士，副主任医师，主要从事影像医学及核医学方面的研究。 ２１４０ （１～２４残基）、ＦＧＦ－２３样序列（２５～１８０残基）及其他ＦＧＦ亚 家族成员不同的羧基末端延长序列（１８１～２５１残基）。在 ＦＧＦ－２３分子的氨基末端具有ＦＧＦ受体结合位点，羧基末端具 有Ｋｌｏｔｈｏ蛋白的结合位点，这是ＦＧＦ ２３行使其功能的分子结 构基础。健康人循环中ＦＧＦ－２３半衰期为５８ ｒａｉｎ。有研究发 现 ］ＦＧＦ一２３的增加是慢性肾脏病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ， ＣＫＤ）预后不良的表现。ＡｒＭＯＲＲ研究提示＿４ Ｊ，ＦＧＦ－２３水平 升高是维持性血液透析患者一年生存时间的独立危险因素。 较血磷而言是更强有力的病死率预测因子。 Ｋｌｏｔｈｏ在人体中有两种存在形式：膜型和游离型。膜型 主要表达于近端肾小管上皮细胞，为激素受体，主要功能为调 节磷排泄和合成活性维生素Ｄ。游离型Ｋｌｏｔｈｏ作为体液因 子，在机体中起到多样化作用，如抑制生长因子信号、减缓氧化 应激、调节离子通道和载体等。１９９７年由Ｋｕｒｏ等［５ 发现。其 为１３０×１０ 的跨膜Ｂ葡萄糖醛羧酶，能水解类固醇ｐ葡萄糖 醛酸。有研究发现，基因敲除Ｋｌｏｔｈｏ的大鼠，表现为老化加速 和动脉粥样硬化ｌ＿】］。现在已经证实，Ｋｌｏｔｈｏ和ＦＧＦ Ｒ复合体 较Ｋｌｏｔｈｏ和ＦＧＦ一２３一Ｒ，对ＦＧＦ一２３具有更高的亲和力。也就 是说，ＦＧＦ－２３通过依赖Ｋｌｏｔｈｏ的ＦＧＦ受体结合发挥生物学 效应。研究证实，ＦＧＦ Ｒ分布广泛，但是膜性Ｋｌｏｔｈｏ仅表达于 肾小管上皮细胞、甲状旁腺和脉络丛等处，这种分布特点决定 了ＦＧＦ ２３的作用具有组织选择性。而游离型Ｋｌｏｔｈｏ则可以 在不依赖ＦＧＦ ２３的情况下在机体中发挥多样化的作用。游 离型Ｋｌｏｔｈｏ可以通过肾小管远端内皮细胞ＴＲＰＶ５的表达而 限制钙离子的重吸收。其可能在磷的代谢中起到一定的作用。 ＦＧＦ一２３能促进尿磷排泄。其作用机制为：肾脏主要通过 近端肾小管细胞刷状缘上的钠一磷协同转运蛋白Ⅱ（Ｎａ－ＰｉⅡ） 调节尿磷的重吸收。其中起作用的主要是钠一磷协同转运蛋白 ｌＩ ａ（Ｎａ—ＰｉｌＩ ａ），另有近１／３的尿磷的重吸收是通过钠磷协同 蛋白Ⅱｃ（Ｎａ－Ｐｉ１１ ｃ）。ＦＧＦ一２３通过调节近端肾小管Ｎａ－ＰｉＩＩ ａ （ｔｇ可能示Ｎａ—Ｐｉ１Ｉ ｃ）的表达下降，实现对尿磷的调节。过度表 达ＦＧＦ－２３的大鼠。肾脏Ｎａ—Ｐｉ协同蛋白表达下降，尿磷排泄增 加，而ＦＧＦ一２３失活小鼠则表现为高磷血症。此外，ＦＧＦ ２３还 可通过ＶｉｔＤ依赖途径，降低小肠Ｎａ－ＰｉＩＩ ｂ的活性，减少胃肠 道对磷的重吸收＿６ｊ。 增加或限制磷的摄入、口服磷结合剂均可影响血清ＦＧＦ ２３的水平。研究发现ＦＧＦ－２３可抑制１－ａ羟化酶，使１，２５ （０Ｈ）２ＶｉｔＤ３生成减少、分解加速，此种情况说明，其对维持血 磷的长期稳定可能发挥重要作用。而血ＰＴＨ对血磷的反应 较为迅速，可能主要负责短期血磷的调节。 ＣＫＤ患者随着肾脏清除率的下降，ＦＧＦ一２３水平逐渐增 加。但是研究发现合成明显增加才是ＦＧＦ－２３血清水平升高 的主要原因。这可能是患者肾单位减少导致磷排泄不足的生 理性代偿机制。ＦＧＦ一２３的增高可增加尿磷的排泄，并可通过 抑制１一ｄ羟化酶而间接使１，２５（ＯＨ）２ＶｉｔＤ３合成下降，减少胃 肠道对磷的吸收。在肾功能不全早期，在一定的肾单位下， ＦＧＦ一２３的过度分泌可使血磷在相当长的时间里维持在正常范 围。Ｈｓｉｅｈ等 ］发现，ＣＫＤ患者中Ｋｌｏｔｈｏ表达下降，导致 ＦＧＦ一２３的功能不能充分的发挥。这也是ＦＧＦ一２３代偿性增加 的因素。有人测量，在ＣＫＤ５期，ＦＧＦ－２３水平可达到健康人的 １００倍以上 。 ２急慢性肾损伤中Ｋｌｏｔｈｏ的变化规律 急性肾损伤的主要病因为中毒和缺血缺氧。在对急慢性 肾损伤的研究中 ］，逐渐发现在急慢性肾损伤时Ｋｌｏｔｈｏ水平 重庆医学２０１５年５月第４４卷第１５期 下降。其可能与单核细胞趋化因子一１在急慢性肾损伤中起缓 和和保护性作用有关。Ｋｉｏｔｈｏ具有细胞保护作用，主要表现 在能够抵御氧化应激和缺血再灌注损伤。血清Ｋｌｏｔｈｏ水平是 预测残余肾功能和肾脏清除磷能力的指标＿ｌ 。衰老、肾脏病、 氧化应激之间具有相似性且关系密切＿１ ”］。 氧化应激、缺血再灌注损伤和血压升高能够导致急性肾损 伤（ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）。国外有研究观察到，Ｋｌｏｔｈｏ蛋 白水平在肾脏和肾脏细胞株中的表达减少。在慢性肾脏病和 相关的动物模型中，均检测到Ｋｌｏｔｈｏ水平减低＿】 。肾脏为膜 型Ｋｌｏｔｈｏ的主要表达器官，因此在肾脏受到严重损伤时， Ｋｌｏｔｈｏ表达减低。但是至今尚没有在急慢性肾损伤的相关数 据。最近国外有报道＿】 ，提示在啮齿类动物ＡＫＩ时血液、肾 脏和尿液中，Ｋｌｏｔｈｏ蛋白均有急剧的下降，而且在。肾脏修复后 能够完全恢复。这种现象提示ＡＫＩ时，Ｋｌｏｔｈｏ处于低水平状 态。ＡＫＩ时Ｋｌｏｔｈｏ急剧减少的机制尚不清楚。研究结果显 示，在Ｋｌｏｔｈｏ急剧减少时，Ｋｌｏｔｈｏ ｍＲＮＡ减少的幅度并不大， 而且Ｋｌｏｔｈｏ的转运ＲＮＡ仅下降５Ｏ ，而且Ｋｌｏｔｈｏ的减少早 于其他的肾损伤标志物。实验发现 ，在培养细胞株出现氧 化应激时，Ｋｌｏｔｈｏ ｍＲＮＡ和Ｋｌｏｔｈｏ蛋白均明显减少。肿瘤坏 死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）和干扰素一７（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ， ＩＮＦ－７）能够减少Ｋｌｏｔｈｏ ｍＲＮＡ和Ｋｌｏｔｈｏ蛋白 。但是，在 ＡＫＩ中，是不是ＴＮＦ和ＩＮＦ一７的作用降低了Ｋｌｏｔｈｏ ｍＲＮＡ 和Ｋｌｏｔｈｏ蛋白尚不明确 。 ＡＫＩ如何进展为ＣＫＤ和ＣＫＤ过程中如何合并ＡＫＩ的机 制尚不明确。目前有多种学说解释这个慢性的不可逆的病理 过程。终末期肾病的患者和试验动物，其肾脏中的Ｋｌｏｔｈｏ水 平均是降低的，但是在他们的血液和尿液中，也存在Ｋｌｏｔｈｏ水 平的下降。重要的是，Ｋｌｏｔｈｏ的减少在ＣＫＤ的第１期和第２ 期就已经出现，在啮齿类动物和人类中其下降的程度与肾小球 滤过率呈正相关。尿液中的Ｋｌｏｔｈｏ含量是ＣＫＤ病程变化非 常敏感的指标，而且其下降与肾功能下降是平衡的。Ｋｌｏｔｈｏ 在ＡＫＩ和ＣＫＤ中的下降的机制有待于研究，其可能对阻断和 延缓。肾脏病进展的治疗起到一定作用。 ３ Ｋｌｏｔｈｏ对肾脏保护的机制 肾脏为非可再生器官，而且在ＣＫＤ进展过程中，目前尚无 有效的阻止肾功能继续恶化的方法，这让肾脏的保护显得尤为 重要。Ｈｕ和他的团队完成了含有不同浓度Ｋｌｏｔｈｏ的ＡＫＩ和 ＣＫＤ的小鼠模型的建立［１８３。低水平组为杂合子，Ｋ１ ；对照 组为正常表达；高水平组为转基因制备高表达Ｋｌｏｔｈｏ和Ｔｇ— Ｋｌ。在ＡＫＩ模型中，低表达组Ｋｌ 一小鼠，血清中的Ｋｌｏｔｈｏ为 低表达，尿和肾脏中的为常规水平。此组最终导致了严重的肾 脏病。相反在高表达组，由于血清、肾脏和尿中的Ｋｌｏｔｈｏ水平 相对于其他两组高，故对缺血再灌注损伤有较强的抵抗力。这 些现象表明，Ｋｌｏｔｈｏ减少加重了ＡＫＩ的损伤，而其高表达则减 弱了ＡＫＩ的损伤。Ｈｕ和他的团队＿１ 在肾损伤３Ｏ～６０ ｍｉｎ 后，将重组的Ｋｌｏｔｈｏ蛋白注入肾损伤的动物体内，结果观察到 肾脏组织和功能的损伤均减弱。此类研究具有重要的临床价 值。 肾脏替代治疗目前仍然是ＡＫＩ的主要治疗手段【１ 。但 是此治疗并没有明显缩短ＡＫＩ的病程，而强化治疗方案也并 没有增加存活率和改善远期预后。从长远来看 ，应用 Ｋｌｏｔｈｏ减少肾单位的损伤，促进肾脏恢复是治疗新思路。 Ｋｌｏｔｈｏ保护肾脏免受损伤的具体机制尚不得而知，而抗氧化、 抗吞噬、促进血管增生在其中可能起到重要的作用。
