中国人2型糖尿病的基因分型和定位

李丙蓉,女,博土(在读);重庆,重庆医科大学附属第一医院内分泌科(400016)邓华聪,男,教授,博士生导师(通讯地址同上)·专题笔谈·2型糖尿病的病理生理机制李丙蓉　邓华聪重庆医科大学附属第一医院内分泌科　重庆　400016 2型糖尿病是一种异质性疾病,其发病受遗传和环境的影响。

2型糖尿病的病理生理机制主要包括胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗(insulin resis 2tance ,IR )。

新分型中对2型糖尿病仅是从病理生理学角度进行定义,即2型糖尿病是“自胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足至胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗”的糖尿病。

对2型糖尿病高危人群的前瞻性调查显示在葡萄糖耐量受损之前他们已经有胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌的缺陷。

因此,究竟是胰岛素敏感性降低还是胰岛素分泌的改变是原发因素一直有争论。

现有的大多数证据支持2型糖尿病是一种异质性疾病,胰岛β细胞功能受损是主要的先天性因素,而IR 是主要的获得性因素。

在胰岛β细胞功能受损的基础上加上IR 就会导致糖耐量受损或2型糖尿病。

1　β细胞功能受损胰岛β细胞分泌胰岛素受血浆中的葡萄糖浓度和胰岛素敏感性的调节。

正常人胰岛素第一相分泌峰值在静脉注射葡萄糖后2～4min 出现,6～10min 后消失;若糖负荷持续存在,随后出现胰岛素的第二相分泌,直至葡萄糖被清除。

2型糖尿病患者及其高危人群具有各种胰岛素分泌异常[1]:1)在2型糖尿病早期,第一相胰岛素分泌延迟或消失。

已有证据表明,胰岛素第一相分泌缺陷参与了胰岛素抵抗的发生。

在糖耐量减低患者和血糖正常的2型糖尿病的一级亲属中亦观察到胰岛素第一相分泌缺陷。

因此这种缺陷很可能是原发性损害,而不是继发于高血糖(葡萄糖毒性)。

2)2型糖尿病患者糖耐量试验时早期胰岛素分泌障碍,并出现高峰延迟。

3)在2型糖尿病中,胰岛素的分泌谱紊乱,正常的间隔13min 脉冲消失,出现高频(5～10min )脉冲。

糖尿病分型及诊断标准一、糖尿病分型1. 1型糖尿病1型糖尿病是指胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对不足，多发于年轻人，通常起病急，症状明显。

2. 2型糖尿病2型糖尿病以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素相对不足，或胰岛素分泌缺陷，或不伴胰岛素抵抗。

多发于中老年人，通常起病缓慢，症状较轻。

3. 妊娠糖尿病妊娠糖尿病是指妊娠期间发生的糖尿病，其诊断标准和治疗方法与一般糖尿病有所不同。

4. 特殊类型糖尿病特殊类型糖尿病是指由于基因突变、药物反应或其他特殊原因引起的糖尿病，如青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）、线粒体基因突变糖尿病等。

二、糖尿病诊断标准1. 空腹血糖受损（IFG）空腹血糖≥6.1mmol/L，但<7.0mmol/L。

2. 糖耐量异常（IGT）口服75g葡萄糖耐量试验（OGTT），餐后2小时血糖≥7.8mmol/L，但<11.1mmol/L。

3. 糖尿病空腹血糖≥7.0mmol/L或OGTT中2小时血糖≥11.1mmol/L。

三、糖尿病前期诊断标准1. 空腹血糖受损（IFG）或糖耐量异常（IGT）的个体。

2. 有糖尿病家族史的个人。

3. 肥胖或体重过重的个体。

4. 有高血脂、高血压、心血管疾病等代谢异常的人群。

5. 年龄≥45岁，性别因素对糖尿病发病也有一定影响。

四、糖尿病并发症诊断标准1. 心血管疾病：有高血压、冠心病等心血管疾病表现，同时血糖控制不稳定。

2. 眼部病变：出现视网膜病变、白内障等眼部病变表现，血糖控制不稳定。

3. 肾脏病变：出现蛋白尿、肾功能不全等肾脏病变表现，血糖控制不稳定。

4. 神经病变：出现感觉异常、疼痛等神经病变表现，血糖控制不稳定。

5. 感染：出现各种感染，如皮肤感染、泌尿系统感染等，血糖控制不稳定。

6. 其他并发症：如脑血管疾病、肢体坏死等，血糖控制不稳定。

五、糖尿病治疗目标糖尿病治疗的主要目标是控制血糖，使其达到或接近正常水平，以减轻或延缓并发症的发生与发展，提高患者的生活质量。

糖尿病分型诊断标准1、胰岛素受体基因异常胰岛素受体缺失或突变,其范围可以从高胰岛素血症和轻度的血糖到严重的糖尿病,可能有黑棘皮症,包括A型胰岛素抵抗。

2、内分泌疾病包括皮质醇增多症、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、醛固酮瘤、甲状腺功能亢进症等。

3、胰腺疾病任何一种引起弥漫性胰岛损伤的病变,均可引起高血糖,这些病变包括纤维钙化胰腺病、胰腺炎、外伤或胰腺切除、肿瘤或肿瘤浸润、囊性纤维化、血色病等。

4、药物或化学制剂所致烟酸、肾上腺糖皮质激素、甲状腺素、α-肾上腺素能拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、噻嗪类利尿剂、钙离子通道阻滞剂(主要如硝苯吡啶)、苯妥英钠、戊双眯、灭鼠剂Vacor(N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素)及α-干扰素等。

5、一型糖尿病发病年龄轻,大多<30岁,起病突然,多饮多尿多食消瘦症状明显,血糖水平高,不少患者以酮症酸中毒为首发症状,血清胰岛素和C肽水平低下,ICA、IAA或GAD抗体可呈阳性。

单用口服药无效,需用胰岛素治疗。

6、二型糖尿病常见于中老年人,肥胖者发病率高,常可伴有高血压,血脂异常、动脉硬化等疾病。

起病隐袭,早期无任何症状,或仅有轻度乏力、口渴,血糖增高不明显者需做糖耐量试验才能确诊。

血清胰岛素水平早期正常或增高,晚期低下。

糖尿病的病理病因1、糖尿病遗传因素Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病均存在明显的遗传异质性。

糖尿病存在家族发病倾向,1/4～1/2患者有糖尿病家族史。

临床上至少有60种以上的遗传综合征可伴有糖尿病。

Ⅰ型糖尿病有多个DNA位点参与发病,其中以HLA抗原基因中DQ位点多态性关系最为密切。

2、糖尿病基因因素在Ⅱ型糖尿病已发现多种明确的基因突变,如胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、线粒体基因等。

3、糖尿病自身免疫因素Ⅰ型糖尿病患者存在免疫系统异常,在某些病毒如柯萨奇病毒,风疹病毒,腮腺病毒等感染后导致自身免疫反应,破坏胰岛素β细胞。

4、糖尿病环境因素进食过多,体力活动减少导致的肥胖是Ⅱ型糖尿病最主要的环境因素,使具有Ⅱ型糖尿病遗传易感性的个体容易发病。

糖尿病的诊断、分型及三级预防 糖尿病是一组由遗传因素和环境因素相互作用而引起的临床综合征。当胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞（即被胰岛素作用的效应细胞，如脂肪、肝脏和骨骼肌的细胞等）对胰岛素敏感性降低时，即会引起以高血糖为主要标志的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，发生糖尿病。临床表现为血糖升高、尿糖阳性及糖耐量降低，典型症状为“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减少。但并非血糖升高就是糖尿病，只有血糖升高到符合诊断标准时才能诊断为糖尿病。目前我国采用世界卫生组织（WTO）1999年公布的糖尿病诊断标准。 长期糖尿病可引起多个系统损害（糖尿病肾脏病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、心脑血管病变等）。糖尿病病情严重或患者处于应激（如外伤、手术、严重感染、其他疾病等）情况时，可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒等。

一 糖尿病的诊断与分型 【一】糖尿病的诊断 患者有无糖尿病，属哪一种类型的糖尿病，是首先要解决的问题。过去依靠症状、尿糖及空腹血糖，现已不够充分。因为有的患者起病缓慢无明显症状。尿糖出现也可能由于多种原因所致，尤其在老年患者中因肾糖阈升高，故血糖已高时尿糖定性可为阴性。由于血糖持续增高是各种并发症的基础，因此，糖尿病的临床诊断，目前国内外都采用静脉血浆血糖及与血糖有关的一些检查，以诊断糖尿病并预测其并发症，而不是毛细血管血的血糖检测结果。 近几年对HbAIc用于糖尿病诊断指标的研究很多，并得到了广泛的关注。HbAIc作为反映平均血糖和评价血糖控制的金标准已经被广泛应用。流行病学和循证医学研究证明HbAIc能稳定和可靠地反映患者的预后。2010年美国糖尿病学会（ADA）已经把HbAIc≥6.5%作为糖尿病的首要诊断标准，最近WHO也建议在条件成熟的地方采用HbAIc作为诊断糖尿病的工具，并建议HbAIc>6.5%作为诊断糖尿病的切点。然而由于我国HbAIc诊断糖尿病切点的相关资料相对不足，尤其是我国HbAIc测定的标准化程度不够，这包括测定仪器和测定方法的质量控制存在着明显的地区差异。因此，在我国应用HbAIc诊断糖尿病为时尚早，可能会导致糖尿病诊断上的混乱。 糖尿病的诊断内容有： （1）询问现病史：发病以来的详细情况。 （2）调查既往史及家族史：包括糖尿病史、异常妊娠、感染史、肥胖史等。 （3）临床症状：①口干口渴 ②多饮多尿 ③多食消瘦 ④疲乏无力 ⑤肥胖或体重明显减轻 ⑥其它。 （4）糖尿病的重要并发症：①微小血管病变 ②大动脉硬化 ③神经系统病变 ④视力减退等 （5）实验室检查：①尿糖定性、定量检查 ②测定空腹、餐后2小时血糖 ③可疑者作葡萄糖耐量试验 ④胰岛素释放试验 ⑤C肽测定。 血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症和糖尿病发生风险的关系来确定。 目前常用的诊断标准和分类有世界卫生组织WHO（1999年）标准和美国糖尿病学会ADA（2003）年标准。我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准、糖代谢状态分类标准（表1、表2）和糖尿病的分型体系，空腹血浆葡萄糖或75g葡萄糖OGTT后2hPG值可以单独用于流行病学调查或人群筛查。但我国资料显示仅查空腹血糖，糖尿病的漏诊率较高，理想的调查是同时检查空腹血糖及OGTT后2hPG值。 建议已达到糖调节受损的人群，应行OGTT检查，以降低糖尿病的漏诊率。 附 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)方法 （引自中国高血压防治指南2010年版） 1．晨7～9时开始，受试者空腹（8～10小时）后口服溶于300 ml水内的无水葡萄糖粉75 g，如用1分子水葡萄糖则为82.5g。儿童则予每公斤体重1.75 g，总量不超过75 g。糖水在5 分钟之内服完。 2．从服糖第一口开始计时，于服糖前和服糖后2小时分别在前臂采血测血糖。 3．试验过程中，受试者不喝茶及咖啡，不吸烟，不做剧烈运动，但也无须绝对卧床。 4．血标本应尽早送检。 5．试验前3天内，每日碳水化合物摄入量不少于150 g。 6．试验前停用可能影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂或苯妥英钠等3～7 天。 表1 糖代谢状态分类（WHO 1999） （引自2010年版《中国2型糖尿病防治指南》）

最新：2020版中国2型糖尿病防治指南（全文）将HbA“纳入糖尿病诊断标准在有严格质量控制的实验室，采用标准化检测方法测定的HbAxn 6.5%可以作为糖尿病的补充诊断标准。

糖尿病的综合控制目标要个体化新增了个体化HbAic控制目标设定的主要影响因素，HbAic控制目标应遵循个体化原则，并将个体化目标的原则应用彩图表示。

年龄较轻、病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的T2DM患者在没有低血糖及其他不良反应的情况下,可采取更严格的HbAy控制目标；反之，则采取相对宽松的HbA“控制目标。

降糖药物的选择和治疗流程图近几年，国内上市了多种具有新的降糖机制的药物，本版指南对这些药物在中国人群中的临床证据做了及时更新，并在附录中全部列入。

药物的有效性、安全性和卫生经济学指标仍然是本版指南中制定降糖药物治疗流程图的重要参考依据。

对使用时间长、经过大型临床试验和其他循证医学硏究证明有良好疗效及安全性的药物放在优先选用的位置上。

关于糖尿病高血糖治疗流程图，分为单药治疗、二联治疗(分为口服类和注射类)、三联治疗和胰岛素多次注射。

二联治疗时可以选择多种药物，并根据有或无动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease , ASCVD )及高危因素、心力衰竭或慢性肾脏病选择合适的药物。

指南中强调了高血糖药物治疗要点，生活方式干预和二甲双呱是T2DM 患者高血糖的一线治疗。

生活方式干预是T2DM的基础治疗措施，应贯穿于治疗的始终。

若无禁忌证，二甲双弧应一直保留在糖尿病的治疗方案中。

冶疗要点包括：(1 )米用1种降糖药治疗而血糖不达标者,米用2 种甚至3种不同作用机制的药物联合治疗，也可加用胰岛素治疗。

(2 ) 合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA〔c是否达标,只要没有禁忌证都应在二甲双肌的基础上加用具有ASCVD获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonist , GLP-1RA )或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors , SGLT2i )。

糖尿病的分型及鉴别诊断糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，其主要特征是血糖升高和胰岛功能异常。

根据病因、发病机制、临床表现和治疗方案的不同，糖尿病可分为不同的类型。

鉴别糖尿病的类型对于选择合适的治疗方法和管理策略至关重要。

本文将详细介绍糖尿病的分型及鉴别诊断。

一、糖尿病的分型1.1 第一型糖尿病第一型糖尿病又称为胰岛素依赖型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）。

该类型的糖尿病主要由胰岛β细胞的自身免疫破坏引起，导致胰岛素分泌不足或完全缺乏。

第一型糖尿病多发生于青少年和儿童，并呈迅速发展的趋势。

患者需要依靠外源性胰岛素治疗来控制血糖水平。

1.2 第二型糖尿病第二型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）。

该类型的糖尿病主要由胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不全引起。

第二型糖尿病是最常见的糖尿病类型，多发生于成年人，但近年来也有增加的趋势。

初期常通过饮食控制、运动和口服降糖药物来进行管理，随着病情进展可能需要注射胰岛素。

1.3 妊娠糖尿病妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）发生在妊娠期间，通常在妊娠20周后被诊断。

妊娠期间，女性激素水平升高，导致胰岛素抵抗。

如果胰岛β细胞无法适应这种抵抗，就会导致妊娠糖尿病的发生。

妊娠糖尿病通常在分娩后自行消退，但患者患有妊娠糖尿病的妇女将来发展为第二型糖尿病的风险增加。

1.4 特殊类型糖尿病除了上述三种主要类型之外，还有一些少见的糖尿病类型，如遗传性糖尿病综合征、糖尿病与其他基因突变相关的病例、胰岛素分泌过剩等。

这些特殊类型糖尿病通常是由基因突变或遗传因素引起的，并会对胰岛素分泌和糖代谢产生明显的影响。

二、糖尿病的鉴别诊断2.1 临床特征不同类型的糖尿病在临床上有一些特征性表现，可以通过这些特征进行初步的鉴别。

比如，第一型糖尿病患者常出现瘦弱、多饮多尿，且短时间内血糖明显升高；而第二型糖尿病患者通常有超重或肥胖的特征，血糖升高较为缓慢。

糖尿病分型鉴别诊断标准一、1型糖尿病1型糖尿病（Type 1 diabetes）也被称为自身免疫性糖尿病（Autoimmune diabetes），是一种由自身免疫反应导致的糖尿病。

它通常在青少年和年轻人中发生，可能是由于遗传、环境、免疫等多种因素的综合作用。

1型糖尿病的症状包括多饮、多尿、体重下降等，胰岛素分泌不足是其重要的病理生理特点。

二、2型糖尿病2型糖尿病（Type 2 diabetes）是一种与胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足有关的糖尿病。

它通常在成年人中发生，尤其是那些有家族遗传史、肥胖、缺乏运动、高血压、血脂异常等危险因素的人群。

2型糖尿病的症状包括多饮、多尿、体重增加等，胰岛素分泌相对不足是其重要的病理生理特点。

三、妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus, GDM）是一种在妊娠期间发生的糖尿病，可能与遗传、胰岛素抵抗等因素有关。

妊娠期糖尿病的症状包括多饮、多尿、体重增加等，血糖升高是其重要的病理生理特点。

妊娠期糖尿病对母体和胎儿的健康都有潜在的影响，需要及时诊断和治疗。

四、特殊类型糖尿病特殊类型糖尿病包括许多其他原因引起的糖尿病，如胰腺疾病、内分泌疾病、药物或化学物质引起的糖尿病等。

这些类型的糖尿病需要根据患者的具体情况进行鉴别诊断。

五、继发性高血糖性糖尿病继发性高血糖性糖尿病是由于其他疾病或使用药物引起的血糖升高。

这些疾病包括库欣综合征、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进等。

继发性高血糖性糖尿病的治疗需要针对原发病进行治疗，同时控制血糖水平。

六、其他类型糖尿病除了上述几种类型的糖尿病外，还有一些其他类型的糖尿病，如单基因遗传性糖尿病等。

这些类型的糖尿病需要根据患者的具体情况进行鉴别诊断。

七、空腹血糖受损（IFG）空腹血糖受损（Impaired fasting glucose, IFG）是指空腹血糖高于正常范围但未达到糖尿病诊断标准的情况。

IFG是糖尿病的前期状态，需要积极干预和治疗以预防糖尿病的发生。

2型糖尿病人群中TCF7L2基因多态性与代谢综合症
的相关性研究的开题报告
研究背景和意义：
2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢疾病，其发病率逐年增加。

代谢综合症（MetS）是一组代谢紊乱的临床综合征，包括肥胖、高血压、血脂异常和高血糖。

它是T2DM的一个重要的危险因素。

越来越多的研究表明，TCF7L2基因多态性是T2DM的一个重要易感基因。

然而，目前对于TCF7L2基因多态性与MetS的相关性的研究仍不十分清楚。

因此，通过研究TCF7L2基因多态性与MetS的关系，可以深入了解T2DM和MetS之间的关系，并为二者的治疗提供新的思路。

研究内容：
本研究的目的在于探究TCF7L2基因多态性与代谢综合症的相关性。

采用PCR-RFLP、DNA测序等分子生物学技术，对200名T2DM患者的TCF7L2基因进行基因分型，并对其MetS相关指标进行检测和分析，包括体重、腰围、血压、血脂和空腹血糖等。

通过对基因分型和MetS指标之间相关性的分析，探讨TCF7L2基因多态性与MetS的相关性。

研究意义：
本研究可以深入探讨TCF7L2基因多态性与MetS之间的关系，为
T2DM和MetS的防治提供科学依据和临床指导。

另外，在理论上，本研究可为生物信息学的发展提供新的思路；在实践中，该研究也为T2DM 患者的诊疗提供新思路，以进一步降低其复杂性和发病率。

1糖尿病的分型Classification of Diabetes Mellitus#糖尿病的诊断标准参考WHO(1999)标准；血糖值为静脉血浆葡萄糖值*高血糖所导致的多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现注：儿童的糖尿病诊断标准与成人一致中国2型糖尿病防治指南2017年版①随机血糖≥11.1mmol/L + 糖尿病症状*②空腹血糖≥7.0mmol/L③葡萄糖负荷后2h 血糖≥11.1mmol/L 满足一条，即可诊断糖尿病#若无糖尿病症状者，需改日重复检查明确诊断2011年WHO 建议在条件具备的国家和地区采用HbA1cHbA1c≥6.5%1. 血浆血糖是诊断糖尿病的依据，而尿糖检测不能作为诊断依据2. 指血血糖可监测患者的血糖水平3.在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一复测核实。

如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确。

尿糖或血糖过高的鉴别诊断肾性尿糖：因肾糖阈降低所致。

虽尿糖阳性，但血糖及OGTT正常。

大量VitC，水杨酸盐，丙磺舒等可引起尿糖假阳性反应。

急性应激、心梗、脑血管病、创伤、手术，胰岛素对抗激素升高，出现一过性血糖升高，尿糖阳性，应激过后可恢复正常。

I. Type 1 diabetes•Immune mediated•IdiopathicII. Type 2 diabetesIII. Gestational Diabetes mellitus (GDM) IV. Other specific types临床分型特点临床常见1型糖尿病β细胞数量显著减少或消失所致胰岛素分泌显著下降或缺失2型糖尿病胰岛素抵抗和/或胰岛β细胞功能缺陷所致胰岛素分泌减少妊娠糖尿病在妊娠期间被诊断的糖尿病，不包括糖尿病合并妊娠临床不常见其他特殊类型糖尿病病因学相对明确一些的高血糖状态，如胰岛β细胞功能/胰岛素作用的基因缺陷，胰腺外分泌病、内分泌病等中国2型糖尿病防治指南2017年版采用WHO(1999年)的糖尿病病因学分型体系中国2型糖尿病防治指南2017年版1型糖尿病分为两类：免疫介导性和特发性发病年龄通常小于30岁，三多一少症状明显，以酮症或酮症酸中毒起病，体型非肥胖，空腹或餐后的血清C肽浓度明显降低，出现或不出现自身免疫标记，如GADA、ICA、IA-2A、ZnT8A。