环氧酮肽类蛋白酶体抑制剂的研究进展
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泛素_蛋白酶体通路的研究进展
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30600754)。
3通讯作者,E 2mail:jihuihao@yahoo .com泛素—蛋白酶体通路的研究进展赵天锁,任 贺,郝继辉3(天津医科大学附属肿瘤医院,天津300060) 关键词:泛素—蛋白酶体通路;蛋白质降解;蛋白质酶体抑制剂;肿瘤 中图分类号:R730.2 文献标志码:A 文章编号:10022266X (2009)3220113202 泛素—蛋白酶体通路(UPP )是蛋白质的选择性降解中一项非常重要的机制,研究发现该通路介导的细胞蛋白降解是一个非常复杂而缜密的调控过程,是细胞调控的重要机制,通过降解细胞各通路的抑制因子和(或)激活因子发挥着上调或下调作用。
1 U PP 的组成及其调控过程泛素是一个广泛分布在真核细胞中的小分子球状蛋白质,在一系列酶的催化下,其C 2末端Gly 与靶蛋白的Lys 侧链相连,而后其他泛素分子以Gly 连接到先前结合的泛素分子的Lys 侧链上而形成多泛素化链[1]。
蛋白酶体是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶复合体,蛋白酶体沉降系数为26S,故又称26S 蛋白酶体。
它可分为一个具有调节功能的调节颗粒19S 和一个具有蛋白酶体催化活性的核心颗粒20S 。
活性的调节因子主要有两种:19S 调节复合体和11S调节复合体。
调节复合体位于20S 的两端或一端,不同的调节复合体与20S 蛋白酶体结合后功能不同,20S 219S 主要参与降解泛素化蛋白[2]。
UPP 可识别、标记,进而降解那些已经被泛素化的蛋白质。
整个降解过程需要三个步骤:①底物识别:能进行泛素化的底物可带有特殊的降解信号;②泛素与底物的共价连接:这是一个多步骤过程,需要ATP 提供能量,可将多个泛素连接到底物上,常形成多聚泛素链;③降解靶蛋白,同时释放出游离的泛素,从而完成泛素循环[3]。
UPP 降解许多蛋白,这些蛋白包括明确的降解信号或称“降解决定子”。
“降解决定子”是通过泛素系统降解蛋白的基本因素,一旦多聚泛素化链接到蛋白上,蛋白必将运送到蛋白酶体,被展开然后降解,这些步骤依赖于“降解决定子”或蛋白水解底物的特性[4]。
蛋白酶体抑制剂MG132对Raji细胞凋亡、细胞周期及UBE1基因表达的影响
蛋白酶体抑制剂MG132对Raji细胞凋亡、细胞周期及UBE1基因表达的影响刘勇;龙捷;莫祥兰;苏祖兰;邵春奎;谢晓斌【摘要】[Objective] To explore the effects of proteasome inhibitor MG132 on apoptosis,cell cycle distribution,and the expression of ubiquitin-activing enzyme 1 (UBE1) in human Burkitt's lymphoma Raji cells. [Methods] Raji cells were cultured and treated with 5 |xmol/L MG132 for 24 h, morphological changes of cells were observed under inverted microscope. Apoptosis and cell cycle distribution were assessed by flow cytometry. Expression of UBE1 mRNA and protein were determined by real-time RT-PCR and Western blot assay. [Results] Raji cells grew slowly after exposureto MG132, dead and apoptotic cells could be seen. The apoptosis rate in MG132 group was much higher than that in control group [ (26.06 ± 1.10)% vs (0.30 ± 0.26)%, P < 0.05] and the cells in G2/M phases with MG132 treatment were significantly higher than those in control group [ (33.2 ±1.2)% vs ( 12.5 ±1.1)% ,P < 0.05]. The mRNA expression of UBE1 in MG132 group remarkably reduced compar ed to the control(0.35 ± 0.05 vs 1.00 ± 0.08,P< 0.05) with inhibition ratio of 65% and UBE1 protein was also down-regulated by MG132 (0.93±0.07 vs 1.62±0.22, P<0.05) with the protein expression ratio of (58±6)%. [Conclusion] MG132 can induce apoptosisand G2/M arrest of Raji cells, it can also inhibit the expression of UBE1 mRNA and protein of Raji cells significantly, the mechanisms involved needs further investigation.%[目的]探讨蛋白酶体抑制剂MG132对人Burkitt's淋巴瘤Raji细胞凋亡、细胞周期及泛素活化酶(UBE1)基因表达的影响。
蛋白酶体抑制剂作用机制_概述说明以及解释
蛋白酶体抑制剂作用机制概述说明以及解释引言部分内容：1.1 概述蛋白酶体抑制剂是一类能够干扰细胞内蛋白酶体功能的化合物或分子。
蛋白酶体是细胞中主要负责蛋白质降解的细胞器，通过这一过程可以清除老化、变性或异常的蛋白质，并参与调控许多生物学过程。
因此，研究和理解蛋白酶体抑制剂的作用机制具有重要的理论和实践意义。
1.2 文章结构本文主要从以下几个方面对蛋白酶体抑制剂作用机制进行探讨：首先介绍了什么是蛋白酶体抑制剂以及其在细胞中的功能和调控；接着概述了常见的蛋白酶体抑制剂及其分类，并阐述了它们在药物研发中的应用和前景展望；然后解释了蛋白酶体抑制剂对蛋白降解途径和产生效果的机理，并探讨了其对生物学意义和影响因素；最后总结了文章的主要内容，并展望了蛋白酶体抑制剂在未来研究和应用方面的发展。
1.3 目的本文旨在对蛋白酶体抑制剂的作用机制进行综述，希望通过深入探讨蛋白酶体抑制剂对细胞内蛋白酶体的影响，加深我们对这类化合物或分子的理解，并为进一步研究和开发具有潜力的药物提供参考。
相信通过本文的阐述，读者能够更好地认识和理解蛋白酶体抑制剂在生物学领域中所扮演的关键角色。
2. 蛋白酶体抑制剂的作用机制:2.1 什么是蛋白酶体抑制剂:蛋白酶体抑制剂是一类能够干扰蛋白酶体功能的化合物或药物。
蛋白酶体是细胞内起着关键作用的小囊泡结构，负责进行细胞内的蛋白质降解和回收。
2.2 蛋白酶体在细胞中的功能和调控:蛋白酶体参与了多种生物学过程，包括细胞周期调控、免疫应答、应激响应以及疾病发展等。
蛋白酶体内含有多种不同类型的蛋白水解酶（即蛋白酶），它们协同作用来降解细胞内已经老化或异常的蛋白质，并将其分解成氨基酸片段供细胞再利用。
2.3 蛋白酶体抑制剂对蛋白酶体的影响与作用机制:蛋白酶体抑制剂可以干扰或阻止蛋白酶体的正常功能。
它们通过不同的机制影响蛋白酶体，例如抑制蛋白酶体中的水解酶活性、阻止蛋白质进入蛋白酶体或干扰蛋白质在蛋白酶体内的降解过程。
蛋白酶抑制剂类抗癌药物的研究进展
蛋白酶抑制剂类抗癌药物的研究进展杜登学;王姗姗;宫风华;周磊;张志鹏【摘要】肿瘤细胞对蛋白质水平的要求异于正常细胞，蛋白酶抑制剂类药物对肿瘤细胞生长有明显抑制作用，并且对免疫类与炎症类疾病颇具疗效。
对各种蛋白酶抑制剂类新药进行了评述，重点介绍了硼替佐米的结构、性质和合成。
%The requirements of proteins between normal and tumor cells are different. Researches suggest that protease inhibitor drugs can inhibit the growth of tumor cells significantly, and have good effect on the immune and inflammatory diseases as well. This article gives an introduction about the protease inhibitor drugs, with special attention to one new kind of medicine-bortezomib.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2011(028)006【总页数】5页(P7-11)【关键词】蛋白酶体；蛋白质；抑制剂；肿瘤；抗癌；硼替佐米【作者】杜登学;王姗姗;宫风华;周磊;张志鹏【作者单位】山东轻工业学院化学工程学院，山东济南 250353;山东轻工业学院化学工程学院，山东济南 250353;上海启达化工科技有限公司，上海 201512;山东轻工业学院化学工程学院，山东济南 250353;山东轻工业学院化学工程学院，山东济南 250353【正文语种】中文【中图分类】TQ463;R914.5癌症的发病率近年来迅速增长，严重威胁着人类的生命健康，对癌症的治疗早已提上日程。
蛋白酶体抑制剂与肾脏疾病的研究进展
８ ％的 细胞 内蛋 白质 均 通 过 此 途径 降解 ， 与 基 因转 录 和 细胞 别 的是 一组 具 有 相 似 结 构 基 序 的 蛋 白质 亚 基 。 研 究 发 现 蛋 白 ０ 参
周期的调节 以及细胞凋亡 、 抗原递呈等细胞生理过程 。蛋 白酶 质的泛素化 是一个在 Ａ ＴＰ参 与下 的由泛 素活化酶 、 泛素转移 体抑制剂 已经用于多发性骨髓瘤的临床治疗 ， 具有抑制多种肿 酶和泛素连接酶介导 的三酶级联反应 ， 即在 靶蛋 白上加人一段 ９ ３ ｊ 瘤细胞增殖及诱导肿 瘤细胞凋亡的作用 ， 应用蛋 白酶体抑 制剂 多聚泛素链供 １Ｓ颗 粒识别Ｌ 。虽 然大多数底 物在被 蛋 白酶 抑制泛 素通路 已经成 为抗肿瘤 治疗 的研 究新热 点。近来 研究 体降解之前必须经过泛素 化 ， 但仍 然有一些 例外 的情结合肾病杂志 ２ １ ０ ０年 ２月第 ｌ 卷第 ２期 １
ｑ Ｉ ｒ Ｆｂｕｒ ０ ０ Ｖ Ｉ １ Ｎ ． Ｎ，ｅｒａｙ２ １ ， ｂ． ， ｏ２ １
蛋 白酶体 抑制剂 与 肾脏疾 病 的研究 进展
周 桥① 王伟 铭①
泛素存在于大多数 真核细胞 中 ， 一种 由 ７ 是 ６个 氨基酸组
蛋白酶体通过调节细胞 内多种蛋 白质分 子的水平诱 导细 胞凋亡 ， 如细胞周期调节 蛋 白、 周期蛋 白依赖性 蛋 白激 酶抑制
１ １ 蛋 白酶体 的结构 ．
蛋 白酶体是 细胞内主要 的非溶酶 剂 、 肿瘤抑制因子 （ 周期蛋 白 Ｂ ，２ ｗａ１Ｃｐ ，２ ，５ ） 如 １ ｐ １ ｒ／ ｉ ｐ ７ ｐ３ 等 Ｉ
盖部（ｄ 和基底 部（ａｅ组成 ， １） ｉ ｂｓ） 盖部 由至少 ９个非 Ａ Ｐ酶 亚单 表 达 量 ， 导 细 胞 凋 亡 或增 加 细 胞 对 凋 亡 的敏 感 性 。另 外 凋 亡 Ｔ 诱
周期的调节 以及细胞凋亡 、 抗原递呈等细胞生理过程 。蛋 白酶 质的泛素化 是一个在 Ａ ＴＰ参 与下 的由泛 素活化酶 、 泛素转移 体抑制剂 已经用于多发性骨髓瘤的临床治疗 ， 具有抑制多种肿 酶和泛素连接酶介导 的三酶级联反应 ， 即在 靶蛋 白上加人一段 ９ ３ ｊ 瘤细胞增殖及诱导肿 瘤细胞凋亡的作用 ， 应用蛋 白酶体抑 制剂 多聚泛素链供 １Ｓ颗 粒识别Ｌ 。虽 然大多数底 物在被 蛋 白酶 抑制泛 素通路 已经成 为抗肿瘤 治疗 的研 究新热 点。近来 研究 体降解之前必须经过泛素 化 ， 但仍 然有一些 例外 的情结合肾病杂志 ２ １ ０ ０年 ２月第 ｌ 卷第 ２期 １
ｑ Ｉ ｒ Ｆｂｕｒ ０ ０ Ｖ Ｉ １ Ｎ ． Ｎ，ｅｒａｙ２ １ ， ｂ． ， ｏ２ １
蛋 白酶体 抑制剂 与 肾脏疾 病 的研究 进展
周 桥① 王伟 铭①
泛素存在于大多数 真核细胞 中 ， 一种 由 ７ 是 ６个 氨基酸组
蛋白酶体通过调节细胞 内多种蛋 白质分 子的水平诱 导细 胞凋亡 ， 如细胞周期调节 蛋 白、 周期蛋 白依赖性 蛋 白激 酶抑制
１ １ 蛋 白酶体 的结构 ．
蛋 白酶体是 细胞内主要 的非溶酶 剂 、 肿瘤抑制因子 （ 周期蛋 白 Ｂ ，２ ｗａ１Ｃｐ ，２ ，５ ） 如 １ ｐ １ ｒ／ ｉ ｐ ７ ｐ３ 等 Ｉ
盖部（ｄ 和基底 部（ａｅ组成 ， １） ｉ ｂｓ） 盖部 由至少 ９个非 Ａ Ｐ酶 亚单 表 达 量 ， 导 细 胞 凋 亡 或增 加 细 胞 对 凋 亡 的敏 感 性 。另 外 凋 亡 Ｔ 诱
蛋白酶体抑制的验证
蛋白酶体抑制的验证
蛋白酶体抑制是一种重要的药物研究领域，用于治疗癌症和其他疾病。
验证蛋白酶体抑制通常涉及多种实验方法和技术。
以下是一些常见的验证方法：
1. 细胞毒性实验，使用细胞系或原代细胞进行体外实验，评估潜在的蛋白酶体抑制剂对细胞的毒性作用。
这可以通过MTT、SRB或CCK-8等细胞增殖/存活实验来进行。
2. 蛋白酶体活性测定，利用特定的底物和荧光探针或荧光标记的底物来测定蛋白酶体的活性。
这可以通过体外酶活性测定或细胞内荧光显微镜技术来进行。
3. 蛋白水平变化，通过免疫印迹或免疫荧光染色等技术，观察蛋白酶体抑制剂对特定蛋白的水平变化，以确定其对蛋白酶体的影响。
4. 细胞周期和凋亡分析，蛋白酶体抑制剂可能会影响细胞周期和诱导细胞凋亡，因此可以通过流式细胞术或荧光显微镜技术来分析细胞周期和凋亡情况。
5. 基因表达分析，使用实时荧光定量PCR或RNA测序技术，分
析蛋白酶体抑制剂对基因表达的影响，以确定其作用机制。
在验证蛋白酶体抑制时，通常需要综合运用以上多种实验方法，以确保结果的可靠性和全面性。
同时，还需要注意实验的重复性和
统计学分析，以得出准确的结论。
总之，验证蛋白酶体抑制是一个
复杂而关键的研究领域，需要综合运用多种技术手段来全面评估潜
在的蛋白酶体抑制剂的效果。
蛋白酶体抑制剂MG132对脑室室管膜下区神经干细胞增殖潜能的影响
such as Parkinson disease （ PD） by observing the effects of proteasome inhibitor MG132 on the proliferation of neural stem cells （ NSCs） in the subventricular zone （ SVZ） ． METHODS： Stereotaxic microinjection of proteasome inhibitor MG132 at a dose of 10 μg into the left lateral ventricle of 90 － day － old mice was performed． The control mice were received the same volume of DMSO into the left lateral ventricle． Three days，7 days and 14 days after injection，the total proteins isolat from SVZ were subject to proteasome activity assay using the fluorescence microplate reader． Meanwhile，the mice were administered with 5 － bromo － 2' － deoxyuridine （ BrdU） by intraperitoneal injection． The numbers of BrdU － positive cells were counted to examine the effect of MG132 on the proliferation of NSCs． RESULTS： After microinjection of MG132 into the left lateral ventricle，the proteasome activity in SVZ was significantly decreased on day 3 and day 7 post － injection （ P ＜ 0. 05） as compared with the control animals． Furthermore，the numbers of BrdU + cells in SVZ were significantly reduced to 21 ± 4 on day 3 and to 22 ± 3 on day 7 post － injection （ P ＜ 0. 05） ． After long periods of treatment with MG132， the proteasome activity in SVZ was restored to normal level on day 14 post － injection． At the same time，no statistical difference of BrdU + cells between the mice treated with MG132 （ 82 ± 4） and DMSO （ 67 ± 6） was observed （ P ＞ 0. 05） ． CONCLUSION： Short － term injection of reversible proteasome inhibitor MG132 attenuates the proteasome activity in SVZ，which in turn inhibits the proliferation of NSCs，suggesting that the proteasome activity may be closely related to the proliferation potential of NSCs．
【国家自然科学基金】_蛋白酶体抑制剂_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140731
科研热词 推荐指数 蛋白酶体抑制剂 9 细胞凋亡 8 高糖 3 甲状腺肿瘤 3 凋亡 3 内质网应激 3 mg132 3 肾小球系膜细胞 2 肝癌细胞 2 细胞周期 2 糖尿病肾病 2 硼替佐米 2 泛素-蛋白酶体途径 2 多发性骨髓瘤 2 高静水压 1 骨髓微环境 1 顺铂 1 间充质干细胞 1 闭塞性细支气管炎 1 连接蛋白43 1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ 1 过氧化物酶体增殖物活化受体γ 1 载脂蛋白嵌合模拟肽 1 血管紧张素ⅱ 1 蛋白酶抑制药 1 蛋白酶体抑制剂mg132 1 蛋白酶体内肽酶复合物/拮抗剂和抑制剂 1 蛋白酶体 1 自噬 1 脑缺血 1 胆固醇流出 1 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 1 肽乙烯酰胺 1 肝x受体α 1 肌纤维母细胞 1 耐药 1 细胞外信号调节激酶 1 细胞增殖/药物作用 1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 1 系膜细胞 1 神经元 1 硼酸化物 1 白血病细胞 1 环磷酸腺苷 1 热休克蛋白90抑制剂 1 炎症反应 1 淋巴瘤 1 泛素蛋白酶体途径 1 泛素功能 1 泛素b 1 泛素-蛋白酶体 1 泛素 1
硼酸 硼替唑米 环氧酮 淋巴瘤细胞 泛素蛋白酶体途径 泛素蛋白酶体系统 泛素-蛋白酶体通路 泛素-蛋白酶体途径 泛素-蛋白酶体系统 抗肿瘤药物 抑制剂 成纤维细胞 急性心肌梗死 安颤灵 多聚泛素化蛋白 多囊肾,常染色体显性 壳体蛋白 基因 合成 受体 去铁胺 包涵体 动脉粥样硬化 前列腺癌 凋亡抵抗 凋亡 内质网应激 内皮型一氧化氮合酶 内泛素-蛋白酶体系统 共轭亚油酸单体 信号途径 人类免疫缺陷病毒 人白血病细胞k562 人乳腺癌细胞系skbr3 乳胞素 中药药理 丝裂原活化蛋白激酶 β -不饱和酮 α 突触核蛋白 α -突触核蛋白 α weinreb酰胺 uch-l1抑制剂 t细胞淋巴瘤 t(8 swi/snf染色质重塑复合物 snf5 smad7 rabd-b ps-341 pih1d1 pc12细胞 p38丝裂原活化蛋白激酶类 nk/t细胞淋巴瘤
新型选择性环氧合酶-2抑制剂的研究
新型选择性环氧合酶-2抑制剂的研究研究方案：新型选择性环氧合酶-2抑制剂的研究引言：选择性环氧合酶-2（COX-2）是一种与炎症和疾病发展密切相关的酶。
近年来，研究人员发现抑制COX-2酶活性可以减轻炎症反应以及某些癌症的进展。
研发新型的选择性COX-2抑制剂已经成为医药学领域的研究热点。
本研究的目标是通过实验和数据分析，寻找新颖的选择性COX-2抑制剂，为解决实际问题提供有价值的参考。
研究方法：1. 研究设备：搅拌器、恒温培养箱、显微镜、离心机等。
2. 实验材料：COX-2酶活性试剂盒、新化合物样品。
3. 实验设计：a）测定COX-2片段的酶活性。
将COX-2片段与新化合物样品一起孵育，并测定反应物质生成的速率。
b）细胞培养实验。
培养肿瘤细胞并将其分为实验组和对照组。
实验组细胞培养基中添加新化合物样品，对照组中添加普通培养基。
观察细胞增殖和凋亡情况。
c）小鼠实验。
将实验小鼠分为实验组和对照组。
实验组小鼠通过灌胃或注射方式给予新化合物样品进行体内实验。
对照组小鼠给予安慰剂进行对照实验。
比较实验组和对照组小鼠的炎症反应和肿瘤生长情况。
数据采集：1. 记录实验过程中使用的化合物样品信息。
2. 在COX-2酶活性试剂盒中，根据每个反应物质生成速率的变化，测定有无新化合物样品的样本。
3. 细胞培养实验中，记录实验组和对照组细胞增殖和凋亡情况。
4. 在小鼠实验中，记录实验和对照组小鼠的体质量和炎症反应/肿瘤生长情况。
数据分析：1. 统计分析COX-2酶活性实验中新化合物样品处理后的反应物质生成速率，用于评估其对COX-2酶的抑制作用。
2. 细胞培养实验中，比较实验组和对照组细胞的增殖和凋亡程度，根据数据判断新化合物样品对细胞的影响。
3. 小鼠实验中，比较实验组和对照组小鼠的体质量以及炎症反应和肿瘤生长情况。
根据数据判断新化合物样品是否具有抑制炎症反应和肿瘤生长的潜力。
结论：通过实验和数据分析，本研究尝试找到新颖的选择性COX-2抑制剂。
蛋白酶激活受体-2与胃肠道运动和感知的研究进展
匡堂堡蕉生堂退兰Ｑ！Ｑ生！旦笙垫鲞笠！期』丛鲴旦！鲤！：！壁！：垫：堕竺：！：』塑坠！翌：垫！Ｑ・９７・综述蛋白酶激活受体一２与胃肠道运动和感知的研究进展海鸥综述，谢立群审校【摘要】蛋白酶激活受体－２（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＡＲ）是Ｇ蛋白耦联受体家族成员之一，遍布整个胃肠道Ｊ：皮细胞表面，易暴露１＝能使其激活的蛋白酶巾，足体内许多消化道腺体外分泌的直接调控者，直接影响胃肠道动力。
目前，蛋白酶激活受体独特的激活方式及其在消化系统中的广泛分布和复杂多样的牛理作用，特别是蛋白酶激活受体．２与胃肠运动和感知的关系正受到广泛父注。
［关键词】蛋白酶激活受体－２；胰蛋白酶；胃肠道；运动；感知［中图分类号】Ｒ３３３【文献标志码】Ａ【文章编号】１００８—８１９９（２０１０）０１－００９７－０５ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｏｆＰＡＲ－２ａｎｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｏｔｉｌｉｔｙＨＡｌＯｕｒｅｖｉｅｗｉｎｇ，ＸＩＥＬｉ—ｑｕｎｃｈｅｃｋｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅ：ｓＡｒｍｅｄＰｏｌｉｃｅＦｏｒｃｅｓ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１６２，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－２（ＰＡＲ－２）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅＧｐｒｏｔｅｉｎｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓ．ＩｔｅｘｉｓｔｓｉｎａｌｌｏｖｅｒｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌＳｕｌ蕾ａｃｅｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ，ａｎｄｉｓｅａｓｙｔｏｅｘｐｏｓｅｔｏｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｔｈａｔｃａＨａｃｔｉｖａｔｅｉｔ．Ｉｔｉｓａｄｉｒｅｃｔｅｘｏｃｆｉｎｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｍａｎｙｄｉｇｅｓｔｉｖｅｇｌａｎｄｓ，ａｎｄｄｉｒｅｃｔｌｙａｆｆｅｃｔｓｔｈｅｃａｐａｂｉｌｉｔｙｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅＰＡＲ－２９ｕｎｉｑｕｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｗａｙ，ｉｔｓｗｉｄｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｉｎｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍａｎｄｉｔｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＰＡＲ－２ａｎｄｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｏｖｅｍｅｎｔａｎｄｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ，ａｒｅｂｅｉｎｇｈｉｇｈｌｙｃｏｎｃｅｒｎｅｄ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－２；Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ；Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ；Ｍｏｖｅｍｅｎｔ；Ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ０引言蛋白酶激活受体（ｐｒｏｔｅａｓｅ／ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＡＲ）是与Ｇ蛋白相偶联、有７个跨膜单位的受体家族成员，现已发现其包括ＰＡＲ一１、ＰＡＲ－２、ＰＡＲ－３、ＰＡＲ－４４种亚型。
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泛素-蛋白酶体途径作为真核细胞内一种重要 的蛋白质降解途径，参与细胞周期、信号转导、 细胞凋亡和炎症反应等多种生理功能的调控[1-4]， 在生物体内发挥着重要作用。细胞内受损的或错 误折叠的蛋白质被降解首先需经过多种泛素酶 (E1，E2，E3)的催化而被标记上一个泛素链[5]。随 后，被标记的蛋白质被 19S 蛋白酶体识别，经过 去折叠和去泛素化，被运输至 20S 蛋白酶体的筒 状结构内，经多个水解酶活性位点作用降解为短 蛋白酶体的活性对于维持细胞内环 肽或氨基酸[5]。 境稳态至关重要。蛋白酶体抑制剂通过抑制 20S 核心颗粒内多个蛋白水解位点的活性而影响细胞 原有功能，在多种疾病如肿瘤、免疫性疾病及神 经退行性疾病中发挥着重要作用[6-9]。目前，已有 2 个蛋白酶体抑制剂被 FDA 批准上市，硼替佐米 被用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗， 2012 年上市的卡非佐米则用于治疗多发性骨髓 瘤。本文通过蛋白酶体的结构和功能来阐述环氧 酮肽类蛋白酶体抑制剂的共价结合方式，并简述 环氧酮肽类化合物的研发过程、药理活性及开展 的相关临床试验，同时简要介绍了含有环氧酮肽 结构的免疫蛋白酶体抑制剂。 1 1.1 蛋白酶体的结构和功能 蛋白酶体的结构 蛋白酶体的组分通常根据它们的斯维德伯格 沉降系数 (以“ S”标记 )来命名。在真核生物中， 最普遍的蛋白酶体组成形式是 26S 蛋白酶体，它 由一个 20S 核心颗粒和 2 个 19S 调节颗粒组成。 20S 蛋白酶体是一个圆筒状中空结构， 由 4 个平行 的环堆积组成，每个环包含 7 个不同的亚基，形 成 α7-β7-β7-α7 的结构(图 1)[10-11]，其中有 3 个不 同的 β 亚基具有蛋白水解活性，分别是类糜蛋白 酶活性 (β5 ， CT-L) 、类胰蛋白酶活性 (β2 ， T-L) 和 胱天蛋白酶活性(β1，PGPH)[12]。在脊椎动物中， 蛋白酶体的 3 个催化亚基 β1、β2、β5 在肿瘤坏死 因子 α(TNF-α)和干扰素 γ(IFN-γ)等细胞因子的诱 导下分别被替换为 β1i(LMP2，低分子量蛋白 2)， β2i(MECL-1 ， 复 合 催 化 内 肽 酶 样 蛋 白 1) ， β5i (LMP7，低分子量蛋白 7)，这样新生成的蛋白酶 体称为免疫蛋白酶体(图 1)[13-16]。
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收稿日期：2015-05-07
环氧酮肽类蛋白酶体抑制剂的研究进展
孔丽敏，孙浩珍，张幸国(浙江大学附属第一医院药剂科，杭州
310003)
摘要：随着硼替佐米和卡非佐米被 FDA 批准用于多发性骨髓瘤患者的治疗，蛋白酶体已成为一种越来越热门的抗肿瘤药 物的靶点。环氧酮肽类化合物由于其良好的选择性和较低的不良反应已成为蛋白酶体抑制剂的研究热点。本文主要综述 蛋白酶体的结构和功能、环氧酮肽类蛋白酶体抑制剂的作用机制及发展现状。 关键词：蛋白酶体抑制剂；环氧酮肽类化合物；卡非佐米；ONX-0912 中图分类号：R963 文献标志码：A DOI: 10.13748/ki.issn1007-7693.2015.12.028 文章编号：1007-7693(2015)12-1525-06
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University, 310003, China) ABSTRACT: The approval of proteasome inhibitors-bortezomib and carfilzomib for the treatment of multiple myeloma by FDA validates the potential of proteasome as a promising anti-cancer drug target. Due to the better selectivity and fewer side effects of epoxyketone peptidyl proteasome inhibitors, they have attracted increasing attentions. The structure and function of proteasome