1 悬浮剂稳定性的研究 摘 要:悬浮剂指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相液态制剂，悬浮剂的稳定性是衡量其性能的主要指标。本文主要介绍了影响农药悬浮剂稳定性的粒子间相互作用、奥氏熟化、重力作用等因素；应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂等几种稳定剂来改善中药悬浮剂的稳定性；果粒粒度、悬浮剂的用量、颗粒的球形度、温度等因素对果料果汁饮料悬浮剂稳定性的影响；几种新型的涂料悬浮剂和国际上悬浮剂的新的发展趋势。 关键词:悬浮剂；稳定性；农药悬浮剂；中药悬浮剂 悬浮剂指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相液态制剂,药物微粒一般在0.5-5um之间[1]。具有药效好、成本低、生产使用安全等特点,凡是在水中不易水解，水中溶解度很小，熔点高于60℃的固体药物均可制成悬浮剂。这一剂型的开发，给难溶于水和有机溶剂的固体药物的生产和应用,开创了广阔的前景,并具有很强的竞争力。 悬浮剂中药物微粒与分散介质之间存在着固液界面，微粒的分散度较大，使混悬微粒具有较高的表面自由能，故处于不稳定状态。尤其是疏水性药物的悬浮剂，存在更大的稳定性问题，这一直是制约该剂型研究开发和生产发展的重要因素。这里主要讨论几种悬浮剂的物理稳定性问题。 1 农药悬浮剂的稳定性 悬浮剂物理稳定性是指体系的粘度不大, 固体活性成分不沉积结块, 即良好的流动性、悬浮性和分散性、不会结块等[2]。从影响悬浮剂稳定性的具体因素来讲, 悬浮剂不稳定是指悬浮剂在贮存期间(一般为年)出现了制剂粘度变大、流动困难、固体活性成分分层、沉积和结块、最后难以摇匀和使用的现象。 由于悬浮剂具有较多的组分, 使得其稳定性变得复杂和不易控制, 但其稳定性的好坏直接影响到制剂质量的高低。大部分悬浮剂研究人员认为, 悬浮剂物理不稳定性在理论上至少涉及以下3个方面[3]: ①粒子间因存在相互作用而引起的絮凝和聚集现象; ②奥氏熟化(Ostwald ripening),即粒子在制剂中出现的晶体长大现象; ③因重力作用导致的分层和粒子沉积现象。 1.1 粒子在抗聚集方面的稳定性[4][5]
悬浮液与聚集作用有关的稳定性或不稳定性可以用颗粒间成对的相互作用来描述，将不溶于水的固体农药经微细化分散于水中时，由于粒子本身的疏水性以及粒子间存在范德华吸力的缘故，会自发聚集在一起，此现象常称作胶体的不稳定性。为克服此倾向,须在湿磨过程中加人适量的分散剂, 目的是在粒子周围形成与范德华吸力相抗衡的斥力场。因此,有必要对作用于粒子间的各种力有一基本的认识。按性质可区分为三种类型，即范德华力、双电层作用力和空间位阻作用力。 1.2 奥氏熟化（晶体生长） 晶体生长可以加速颗粒的沉降，导致沉阵时颗粒结块。在农药制剂中，颗粒变大可能引起喷雾设备的喷嘴堵塞，也会影响生物活性。在医药制剂中，粒度增大可影响注射,引起患者的不适。因此,在粒子分散体系中，控制晶体的增长是很重要的。 大多数悬浮液中加分散剂，分散剂在改变晶体生长速度上是至关重要的。分散剂可以改变从界面层输出的“速度”从而影响溶解速度。溶解速度的增加会提高晶体增长的速度。分散剂也能溶解溶质，降低它的扩散系数，由此减慢晶体的生长,延缓溶质在大颗粒上核晶过程的速度。分散剂吸附在晶体表面，能强烈的改变表面能，使溶质难以接近晶体表面。假如分散剂强烈地被吸附在颗粒表面,晶体就不可能再增长,因此,选择一个合适的分散剂可以用来阻止悬浮剂中晶体的增长[6]。 2
1.3 粒子沉积现象及其防止 对于无限稀释的球形粒子,当相互间不存在作用力时,沉降速率可用Stokes方程描述。实际的浓缩悬浮液,情况要复杂得多,粒子不再能彼此独立地沉降, 要受到流体力学和粒子相互作用的影响。 控制粒子沉降, 防止在贮藏期间生成胀性沉淀,可以采取一系列的方法：平衡分散相和介质的密度；提高介质的粘度；减少分散相的粒度；使用惰性的更为微细的粒子作为第二分散相；利用表面活性剂形成液晶的现象；利用体系自身程度有限的絮凝等[7]。 2中药悬浮剂稳定性[8]
中药悬浮剂存在颗粒不细腻均匀、易沉降、不易再分散,甚至结块,粘度大，不易于倾倒与涂布等物理不稳定性问题。其影响因素有 微粒荷电与水化、混悬微粒的沉降、微粒的成长与晶型的转变、絮凝与反絮凝、分散相的浓度与温度。因此,为改善悬浮剂的物理稳定性,主要通过合理应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂这几种稳定剂来改善其稳定性。 2.1 优选助悬剂 助悬剂的作用是增加悬浮剂分散介质粘度,降低药物微粒沉降的速度,能被药物微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜,防止微粒间相互聚集或结晶的转型,或者使混悬剂具有触变性,从而增加混悬剂的稳定性。助悬剂的应用一般宜通过流变学参数测定,选择具塑性或假塑性,并兼具触变性的助悬剂为最理想。 2.2 应用润湿剂 用疏水性药物配置悬浮液时,必须加人润湿剂,其作用原理是降低固-液二相界面张力。中药中提取的有效成分不少具有疏水性,如大黄素[9]、葫芦素[10]等,药物不能被润湿是很难制备成稳定混悬剂的,因此要加人润湿剂。现常用的润湿剂有两类,一类是表面张力小能与水混溶的液体,如乙醇、甘油等,此类润湿效果不佳；另一类是表面活性剂,有很好的润湿效果,宜根据给药途径不同而选用不同种类的表面活性剂。 2.3 加入絮凝剂或反絮凝剂[11] 絮凝剂是指使混悬剂Zeta电位降低到一定程度，致部分微粒絮凝的适量电解质;反絮凝剂则是指使悬浮剂Zeta电位增加,防止其絮凝的电解质；可见二者均是调整悬浮剂Zeta电位的电解质,为了保证悬浮剂的稳定性,一般控制Zeta电位在20-25mv,使其恰好发生絮凝。制备悬浮剂时常加人絮凝剂或反絮凝剂,使悬浮剂处于絮凝状态,增加制剂的稳定性,常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐等。 3 果料果汁饮料悬浮稳定性 果料果汁饮料是在果汁或浓缩果汁中加入水、柑橘类囊胞(或其他水果经切细的果粒等)、糖液、酸味剂等调制而成的制品。果粒果汁饮料既含有果肉又含有果汁，同时具备果肉饮料和果汁饮料优点，营养丰富，酸甜适口，深受消费者喜爱，是具有极大发展潜力的饮料。但是，果粒果汁饮料的生产稳定性不好，果粒易下沉，直接影响果粒果汁饮料的外观，降低消费者的购买欲。改善和提高果粒果汁的稳定性是打开果粒果汁市场的当务之急[12]。 影响果粒果汁饮料稳定性的主要因素[13]： 果肉或果粒相对于液相的沉降为层流，沉降速率可用斯托克斯公式表示：
3.1 果粒粒度对悬浮饮料的悬浮稳定性的影响 从斯托克斯公式可以看出，果粒沉降速度与果粒粒度d的平方成正比，粒度越大，沉降速率u0越大，悬浮饮料就越不稳定。所以为了保持悬浮饮料的稳定性，苹果粒的粒度应该尽可能小一些。但对粒粒苹果饮料而言， 为了产品的美观和苹果的充分利用， 果 3
粒不可太小。 3.2 悬浮剂的用量对悬浮饮料的悬浮稳定性的影响 从斯托克斯公式还可以看出，果粒沉降速度还与两相的密度差成正比，而与液相黏度成反比。果粒密度是由果品本身的性质决定的，不能改变，所以就只能通过增加液相密度来减小两相的密度差，但要增加液相密度，可操作性小，所以对于悬浮饮料，提高其悬浮稳定性的主要方法是增加液相的黏度。悬浮剂的加入主要不是提高流体的密度，而是增加其黏度的。悬浮剂是由多种食用胶料混合精制而成，悬浮剂的加入可极大地提高流体黏度，增加流体沉降的阻力，降低沉降速度。 3.3 其他影响因素 其他影响因素还有颗粒的球形度、温度等。颗粒形状越不规律即球形度越小，则比表面积越大，沉降中受阻力就也越大，悬浮液就越稳定。而温度的影响可归纳到黏度上：温度高，则黏度低，易沉淀；温度低则黏度高，较稳定，如冬季温度低，悬浮剂的加入量可稍少一些，而夏季温度高，悬浮剂用量应稍多一些[14]。 4 涂料悬浮剂稳定性 醇基涂料是由耐火填料粉末、粘结剂醇溶剂、悬浮剂、助剂和其它附加物组成。优质醇基涂料应具备如下性能：足够的耐火度；高的悬浮稳定性；粘结强度好；呼发气量低，不会吸湿；与型壁表面粘接强度高；无毒、价廉。涂料中的悬浮剂是研制醇基涂料的关键。如果悬浮稳定性不良, 填料就会沉淀结块, 液固分层, 涂敷困难, 溶剂载体在型壁流失, 导致涂层不易点燃, 粘接强度差, 涂料的防粘砂效果差[15]。 目前有很多新型的涂料悬浮剂: 4.1 新型醇基涂料悬浮剂[16] 以无机改性膨润土锂膨润土和助剂组成,使醇基涂料具有良好的悬浮稳定性。 目前醇基涂料一般均采用有机膨润土作悬浮剂。以无机改性膨润土锂膨润土作为醇基涂料的悬浮剂，这种新型悬浮剂和助剂一起使用,可使醇基涂料的悬浮稳定性在8小时内达到95﹪以上,无机改性膨润土悬浮剂无毒、无异味、无公害、成本低，仅是有机膨润土价格的1/15。以锂膨润土悬浮剂和助剂配制的醇基涂料在铸造生产应用中取得良好效果。 4.2 新型环保醇基铸造涂料悬浮剂[17] 4.2.1 SN 悬浮剂、BTA 悬浮剂与有机膨润土的悬浮率存在较大差距, 单独使用二者之一都不足以替代有机膨润土。 4.2.2 二元复合悬浮剂在悬浮性、改善环境、经济性等方面接近或优于有机膨润土, 完全可以替代有机膨润土作为醇基铸造涂料悬浮剂。 4.3 新型的L-88醇水两用铸造涂料悬浮剂[18] 将一特种粘土改性，研制成溶解性、分散性、膨胀性、黏结性和塑性能力很高的醇、水两用新型铸造涂料悬浮剂。 5 国际上悬浮剂的发展趋势[19] 5.1 悬浮剂的含量尽可能朝着高浓度方向发展 针对悬浮剂包装物环保政策的限制与运输成本的压力，另外一个很重要的因素是随着加工技术和生产设备的不断完善和提高带来的革新，使悬浮剂的含量向更高的浓度发展。同时国外知名化学品公司在表面活性剂领域也开发出为悬浮剂配套的新结构与高品质的助剂（润湿剂、超级分散剂等）。 5.2 新的原药品种开发的剂型都有悬浮剂的制剂形态 5.3 悬浮剂的发展表现出应用功能化的趋势 随着悬浮剂应用技术的发展，对悬浮剂本身性能也提出了更高要求。比如说用于种子处理的悬浮剂就有警戒色、有效成分包衣脱落率等要求；部分卫生上使用的悬浮剂要求具有缓释作用，这就要求在悬浮剂配方优化的过程中达到这些技术指标的性能要求。
