第九版病理生理学第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病考点剖析

第九版病理生理学第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。

本章为第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病。

本章考点剖析有重点难点、名词解释（3）、简述题（9）、填空题（3）。

适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。

目录第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病第一节细胞增殖异常与疾病第二节细胞凋亡异常与疾病重点难点掌握：细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡的概念；细胞周期的自身调控，细胞增殖异常的代表性疾病；细胞凋亡调控相关的信号转导通路，细胞凋亡调控相关的主要基因，细胞凋亡与常见疾病或病理过程的关系。

熟悉：周期性细胞、G0期细胞、终端分化细胞的概念，细胞外信号对细胞周期的调控；细胞凋亡与坏死的差别，细胞凋亡的主要形态学、生物化学变化。

了解：细胞周期调控和细胞凋亡调控在疾病防治中的意义。

一、名词解释（3）1、细胞增殖：是细胞分裂和再生的过程，细胞以分裂的方式进行增殖，是生物体生长、发育、繁殖以及遗传的基础。

2、细胞周期：是指细胞从上次分裂结束开始到下一次分裂完成所经历的全过程。

细胞周期分期：G1→S→G2→M。

3、细胞凋亡：是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。

二、简述题（9）1、试分析正常细胞周期的自身调控，包括细胞周期驱动力量和抑制力量。

答：细胞周期的自身调控主要靠细跑周期驱动力量(周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶)、抑制力量和检查点等协同作用而实现。

（1）周期蛋白(cyelin )：为细胞周期运转的驱动力量之一。

Cyelin作为调节亚基，需与催化亚基周期蛋白依赖性激酶(eclin-dependentkinaseCDK)结合形成复合物,激活相应CDK和加强CDK对特定底物的作用,驱动周期前行。

（2）周期蛋白依赖性激酶(CDK)为细胞周期运转的驱动力量之一,其自身并不能与底物反应,发挥磷酸化作用。

只有当cyclin浓度升高达到阈值时,为CDK提供足量的调节亚基形成eyelin/CDK复合体;通过相互作用使CDK分子中的活化部位磷酸化和抑制部位去磷酸化面使CDK部分活化，然后再经CDK活化激酶( CDK-activaing kinase , CAK)的作用,CDK分子中活化部位氨基酸残基进一步磷酸化, CDK才被完全活化。

（3）CDK抑制因子(CKI ) CKI 是特异抑制CDK的蛋白,包括Ink4和Kip家族。

①hnk4( inhib-itors os[ kinase 4)家族，抑制cylin D/CDK4或cyclin D/CDK6复合物的形成和活性。

②Kip( kinaseinhibitory prolein, Kip)家族,可广谱抑制CDK活性。

（4）细胞周期检查点：细胞周期检查点是细胞周期中的一套保证DNA复制和染色体分配质量的检查机制。

它由探测器传感器和效应器三部分组成,分别负责检查质量、传递信号、中断细胞周期并启动修复机制等功能,是一类负反馈调节机制。

当细胞周期进程中出现异常事件,如DNA损伤或DNA复制受阻时,这类调节机制就被激活,及时地中断细胞周期的运行，待细胞修复或故障排除后,细胞周期才能恢复运转。

2、试述细胞周期的主要检查点及其功能。

答：根据检查点在细胞周期中的时间顺序,可将其分为G1期检查点、5期检查点、G2及M期检查点。

各检查点所处位置和功能各异,其中DNA损伤检查点和DNA复制检查点备受关注。

如:①当位于CI/S交界处的DNA损伤检查点探测和获得DNA受损信号,则由效应器中断细胞周期进程,将细胞阻滞在G1期,并启动DNA修复，以保证DNA的质;p53为DNA损伤检查点的主要分子,当DNA损伤时,p53可使细胞停滞在G1期进行修复,减少携帶损伤DNA 细胞的增殖。

②位于S/G2交界处的DNA复制检查点,当DNA复制量不足时细胞将阻滞在s 期,以保证DNA的量,使细胞周期精确和有序进行。

由此可见细胞周期检查点功能障碍,将使细胞增殖的质和量异常,甚至促进或导致疾病。

3、试分析恶性肿瘤细胞增殖的变化及其发生机制。

答：(1) Cyclin过表达:肿瘤发生与细胞周期驱动力量crolin(主要是cyelin D、E)过表达有关。

研究表明,人乳腺病细胞或组织中erelinE呈高表达;在B细胞淋巴瘤、乳腺癌、胃肠癌、甲状旁腺癌和食管癌细胞或组织中eyelin DI呈过表达。

(2)CDK增多:多种癌细胞或组织CDK 常呈过表达，且与肿瘤发生、发展转移和浸润等相关。

如在小细胞肺癌、鳞癌和不同分化胃癌组织CDK1呈过表达,并与胃癌发生中早期分子事件相关;在CI/S期过表达的CDK4可使Rb磷酸化,并与F2F分离而解除Rb对细胞生长的负调控,导致宫颈癌等。

(3) CKT表达不足和突变:CKT通过直接特异抑制CDK活性，影响细跑周期运转。

在多种肿瘤细胞或组织中呈现CK1表达不足或突变,包括InK4和Kip失活或(和)含虽减少。

(4)检查点功能障碍:细胞周期主要的检查点是DNA损伤和复制检查点，分别位于G1/S和G2/M交界处,当其探测到DNA损伤或DNA复制量异常时,即可終止细跑周期进程,可见在检查点的正确调控下细胞周期得以精确和有序地进行。

4、试比较细胞凋亡与坏死的差异。

5、试述细胞凋亡调控的两条经典信号转导通路。

答:死亡受体和线粒体介导的信号转导通路为细胞凋亡调控的两条经典信号转导通路,在细胞凋亡中发挥重要作用。

(1)死亡受体介导的凋亡通路：细胞外许多信号分子可以与细胞表面的死亡受体结合,激活细胞凋亡信号通路。

死亡受体属于肿瘤坏死因子受体超家族,在传递特异性的死亡配体如Fas配体和TNF-a等启动的信号中占有重要地位。

(2)线粒体介导的凋亡通路：即死亡受体非依赖的凋亡通路,是细胞凋亡信号转导途径中较重要的途径之一。

该通路主要涉及位于线粒体内促凋亡蛋白的异位，也有实验结果提及涉及CED-4/CED-3样“凋亡体”的参与。

许多调亡诱导信号如射线、化疗药和氧化应激及钙稳态失衡等可作用于线粒体膜,使其跨膜电位明显下降和膜转换孔开放,导致线粒体膜通透性增高,促使线粒体内凋亡启动因子释放至胞质，导致细跑凋亡。

6、试举例说明细胞凋亡相关基因、相关酶及其具体作用。

答:细胞凋亡相关基因：（1）Bcl-2 家族：Bcl-2抗凋亡机制包括:①直接抗氧化;②抑制线粒体释放促凋亡蛋白;③抑制Bax和Bak的促凋亡作用;④抑制凋亡相关酶caspases激活;⑤维持细胞钙稳态。

（2）p53：野生型p53蛋白具有诱导细胞凋亡及抑制细胞增殖的作用。

（3）其他：癌基因c-myc编码的蛋白具有双向调节作用。

细胞凋亡调控相关的酶：（1）半胱天冬酶：在细胞凋亡过程中半胱天冬酶可发挥多种功能，包括:①灭活凋亡抑制蛋白。

②直接作用于细胞结构并使之解体。

③分解与细胞骨架构成相关的蛋白。

④瓦解核结构成核碎片等。

（2）内源性核酸内切酶：活化的内源性核酸内切酶可作用于核小体连接区，使DNA断裂成核小体倍数大小即180~200bp或其整倍数长度的片段,这些片段在琼脂糖凝胶电泳中可呈特征性的“梯状”条带,这是判断凋亡发生的特征性生化指标。

（3）其他。

7、简述细胞凋亡的生物学意义。

答：（1）确保正常发育、生长，清除多余的、失去功能价值的细胞（2）维持内环境稳定，清除受损、突变或衰老的细胞（3）发挥积极的防御功能，受病毒感染的细胞凋亡，阻止病毒的复制。

8、试分析细胞凋亡变化在肿瘤发生发展中的作业及其相关机制。

答:肿瘤细胞凋亡不足的相关机制涉及多方面。

（1）凋亡调控相关信号的异常：包括促凋亡( 如TNF和Fus)和抑调亡信号(如EGF)的异常。

（2）凋亡诱导相关信号转导通路的障碍：包括死亡受体和线粒体介导的相关信号转导通路异常，最常见的是Fas信号转导通路的异常。

（3）凋亡实施相关基因表达的异常：包括抑凋亡基因和促凋亡基因的异常,其中Bcl-2和p53备受关注。

（4）凋亡执行相关酶活性的异常：包括caspase和核酸内切酶等活性异常。

如多种癌组织和细胞caspase酶活性的降低,且细胞凋亡减少。

9、试分析HIV感染对CD4十淋巴细胞凋亡的影响及其相关机制。

答:AIDS(也称艾滋病)是由人类免疫缺陷病毒感染而引发的一种传染性疾病,其关键的发病机制是CD4+淋巴细胞被选择性的过度破坏,以致CD4+淋巴细胞数显著减少而导致相关免疫功能缺陷。

CD4+淋巴细胞减少与凋亡密切相关,HIV感染的CD4+淋巴细胞凋亡过度的相关机制涉及以下多方面:（1）HIV外膜糖蛋白的作用：HIV进入靶细胞需要病毒外膜糖蛋白与细胞表面的CD4+糖蛋白和趋化因子受体的序列之间的相互作用。

病毒外膜糖蛋白通过与淋巴细胞的CD4+分子结合和相互作用，激活线粒体介导的通路诱导细胞凋亡。

（2）Fas基因表达的上调：HIV感染可引起CD4+淋巴细胞的Fas基因表达上调,激活Fas介导的信号通路诱导细胞凋亡。

（3）细胞因子分泌增多：受HIV感染的巨噬细胞等可分泌多种细胞因子,其中TNF、IL-4及IL-10增多可诱导宿主细胞凋亡。

（4）Tat蛋白的产生增多：受HIV感染的CD4+淋巴细胞可产生反式激活蛋白,后者可自由通过细胞膜进人CD4+淋巴细胞诱导细胞产生氧自由基,增强Fas表达而提高其凋亡的易感性;Tat还能够增强病毒复制的起始,促进mRNA的转录和翻译。

（5）T细胞的激活：HIV感染使CD4+淋巴细胞处于激活状态。

被激活的CD4+淋巴细胞不但不增殖,反而发生凋亡。

（6）合胞体的形成：受HIV感染的大部分CD4+淋巴细胞逐步融合形成合胞体或多核巨细胞，细胞融合在单个小裂解和多核细胞形成过程中均导致CD4+淋巴细胞损耗,故合胞体在形成过程中或形成后均可促发宿主细胞凋亡及解体。

三、填空题（3）1、根据细胞的增殖特性可将其分为三种、、。

2、细胞周期的特点是、、、。

3、细胞周期检查点是、、、。

填空题正确答案：1、答：（1）周期性细胞（2）终端分化细胞（3）G0期细胞。

2、答：（1）单向性（2）阶段性（3）检查点（4）细胞微环境。

3、答：（1）DNA损伤检查点G1/S （2）DNA复制检查点S/G2（3）纺锤体组装检查点G2/M（4）染色体分离检查点M。