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MicroRNA 与心肌纤维化的研究进展

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MicroRNA 与心肌纤维化的研究进展

来丹丹;钱正明

【期刊名称】《心电与循环》

【年(卷),期】2012(000)006

【总页数】3页(P470-472)

【作 者】来丹丹;钱正明

【作者单位】311200 杭州市萧山区第一人民医院心内科;311200 杭州市萧山区第一人民医院心内科

【正文语种】中 文

心肌纤维化是病理性心肌重构的重要表现，主要由于细胞外基质蛋白分泌增加和异常沉积，导致心肌间质网络异常重构、结构发生紊乱[1]。而心肌组织细胞外基质蛋白的异常聚集，主要是由于心脏成纤维细胞的异常激活、增殖和迁移增加，并向分泌型转化，转变为肌成纤维细胞，分泌胶原蛋白能力增强[2]。因此，研究心脏成纤维细胞在各种病理条件下的激活通路和调控分子对于深入理解心肌纤维化具有重要意义。

microRNA是一种内源性非编码RNA，通过识别靶向mRNA的3′非转录区（3′untranslated region，3′UTR）调节转录后基因表达，从而参与各种生物学过程如胚胎发育、组织分化、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢、病毒防御等。microRNA具有组织特异性[3]，在心脏的生长发育以及心血管疾病发生发展中的作用日益受到关注[4-6]。

在细胞核内编码microRNA的基因通过RNA聚合酶Ⅱ的作用生成由几百至几千个碱基构成的pri-microRNA，pri-microRNA在细胞核中经Drosha-DGCR8复合体切割，形成由70～100个碱基组成且具有发卡结构的pre-microRNA[7]。pre-microRNA由核转运因子expotin5转运到胞质后，在Dicer酶作用下pre-microRNA被剪切成21～25个核苷酸的双链microRNA。这个双链结构随即整合到RNA诱导的沉默复合体，其中一条链生成成熟microRNA，另一条链被降解。

microRNA的主要特征为：microRNA广泛存在于真核生物中，是一类内源性表达的非编码短序列RNA，本身不具有开放阅读框；microRNA在进化上具有高度保守性；microRNA表达具有细胞和组织特异性，同时具有时序性；同一个microRNA可以调控多个mRNA，一个mRNA也可以受多个microRNA同时调控。

microRNA具有多种调控靶基因的模式，在植物中它们可与mRNA完全或几乎完全互补结合，切割mRNA；在动物中它们与mRNA没有足够的互补性，主要通过特异性识别靶mRNA的3′UTR，抑制mRNA的翻译，在转录后水平抑制其表达。microRNA抑制mRNA翻译的可能机制为：①micro RNA翻译起始抑制；②microRNA翻译起始后抑制；③microRNA介导的mRNA衰减；④microRNA的正调控和去抑制。

心肌纤维化是心肌肥大和心功能不全的病理因素之一。Thum等研究发现，microRNA-21无论在心衰还是心肌肥厚小鼠模型中都显著上调，而且选择性地发生在心脏成纤维细胞中，但在心肌细胞中并无明显改变。与此相反，在该模型中通过microRNA-21基因沉默可抑制心肌间质纤维化和心脏功能减弱。进一步研究表明，microRNA-21通过抑制心脏成纤维细胞中SPTY1（一个潜在的RAS/MEK/

ERK通路的抑制剂）来增强ERK-MAP激酶活性，进而调节成纤维细胞的增殖及其相应生长因子的分泌，从而导致心肌纤维化。故SPTY1被发现是microRNA-21的直接靶基因，并介导了miRNA-21对心肌纤维化的作用[8]。 心肌纤维化也是缺血性心脏病心肌重构的重要病理特征。Roy等[9]研究证实，梗死心肌边缘区缺血心肌组织内microRNA-21表达升高，蛋白磷酸化酶PTEN表达降低，同时伴有基质金属蛋白酶MMP-2表达升高。他们随后的研究发现，PTEN是microRNA-21介导心肌纤维化的靶基因，microRNA-21对MM P-2的调节是通过PTEN通路实现的。值得注意的是MMP-2的生物学作用不仅限于纤维化，同时也是氧化应激通路的关键蛋白酶[10]。

microRNA-29是心脏成纤维细胞中表达的抗纤维化microRNA。Rooij等[11]研究表明，在小鼠和人类的心肌梗死周边区域microRNA-29家族表达显著下调，下调后的microRNA-29使纤维化相关因子大量释放，并在梗死周边区域聚集形成纤维组织，使心脏的顺应性及舒张功能下降。microRNA-29家族的调节靶点是编码与纤维化相关的细胞外基质蛋白mRNA，包括胶原、纤连蛋白以及弹性蛋白等。成纤维细胞中过表达microRNA-29可降低纤维化相关因子的表达；反之，体内外抑制microRNA-29能诱导纤维化相关因子的大量表达。同时在心肌肥厚和心力衰竭模型中microRNA-29的表达也下降。TGF-β作为促心肌纤维化的主要分子，能够使心肌成纤维细胞内microRNA-29的表达下调。这些研究均表明，microRNA-29表达下调至少在病理模型中是心肌纤维化的重要原因之一,增强microRNA-29的表达对心肌纤维化具有拮抗作用。

结缔组织生长因子（CTGF）是一种关键的促纤维化蛋白，通过增加胶原沉积而导致心肌细胞外基质重塑，因此被认为是心肌纤维化治疗的新靶点。Duisters等[12]研究表明CTGF的转录后水平调节对于蛋白表达具有重要意义，主要是通过microRNA -30和microRNA-133来实现的。microRNA-30和microRNA-133的过表达，可以降低CTGF的水平，同时减少胶原的产生，从而抑制心肌纤维化。故CTGF被认为是microRNA-30和microRNA-133的直接靶基因，CTGF的3′UTR可被microRNA-30和microRNA-133识别，进而CTGF的表达下调来拮抗心肌纤维化。

尼古丁产品使用者的心房纤维化及心房颤动发病率明显增高，Shan等[13]对尼古丁介导心房重构促进心房颤动的分子机制进行研究，发现尼古丁可明显促进胶原合成和心房纤维化。尼古丁通过下调microRNA-133和microRNA-590表达，在蛋白水平上调转化生长因子TGF-β1和TGF-β2受体。故TGF-β1和TGF-β2受体是microRNA-133和microRNA-590的靶蛋白。对纤维化的心房模型转染microRNA-133和microRNA-590，可降低TGF-β1和TGF-β2受体的水平，进而减少胶原合成。因此，microRNA-133和microRNA-590的下调介导了尼古丁促心肌纤维化效应。

microRNA-208是目前发现的唯一心脏特异性表达的microRNA，包括microRNA-208a和microRNA-208b，microRNA-208a来源于心肌特异性α-MHC基因mRNA前体，而microRNA-208b来源于心肌特异性β-MHC基因mRNA前体。Care等[14]研究发现，通过下调microRNA-208可阻止小鼠心肌细胞在受到血流动力学负荷过重刺激所致的心肌肥厚，其机制被认为与抑制α-MHC表达上调，从而避免心肌纤维化相关。反之，过表达microRNA-208则引起心肌细胞的肥厚，其机制与α-MHC表达上调所介导的心肌纤维化有关。

同时Rooij等[15]研究证实，在压力诱导的心力衰竭动物模型中，心肌特异表达的microRNA-208参与了心肌纤维化的发生，而microRNA-208基因敲除小鼠在压力负荷下没有发生相应的纤维化，也提示microRNA-208参与心肌纤维化调节。

TGF-β是调控心脏成纤维激活和心肌纤维化形成的重要生长因子。王继征等[16]研究发现TGF-β诱导的心脏成纤维细胞中microRNA-143表达上调，进一步通过高表达或敲低microRNA-143表达，证实高表达microRNA-143能够促进心脏成纤维细胞增殖，而敲低microRNA-143则抑制其增殖。该实验提示microRNA-143在心脏成纤维细胞中受TGF-β信号通路调控，是心脏成纤维细胞增殖的调控因子。此外最近研究发现，microRNA-143是心房中表达最高的microRNA，参与调控心腔形成，提示它在心脏发育调控中可能具有重要作用[17-18]。

糖尿病心肌病是糖尿病重要的心血管并发症，心肌纤维化为糖尿病心肌病的特征性病理改变。心肌成纤维细胞和细胞外基质（主要是心肌间质胶原）在糖尿病心肌纤维化过程中起着不容忽视的作用[19]。崔云霞等[20]研究发现糖尿病大鼠心肌组织和高糖培养心肌成纤维细胞中胶原含量明显高于对照组，同时microRNA-150表达降低，而心肌成纤维细胞转染microRNA-150后，该细胞分泌胶原含量显著降低。此项研究表明，microRNA-150在糖尿病心肌纤维化中可影响胶原的分泌，提示microRNA-150参与糖尿病心肌纤维化的发生。

综上所述，心肌纤维化是心肌重塑的特征性病理表现之一，microRNA参与心肌纤维化过程的调节，进而对多种心血管疾病的发生发展起着重要作用。microRNA对靶分子的调控呈“反馈循环”模式，即microRNA不仅对靶分子产生直接调控作用，同时还受靶分子的反馈调节。因此，识别和验证microRNA的靶基因及其调节网络是全面认识microRNA用于心血管疾病诊疗的重要一环[21]，成为心血管疾病基因诊疗的新靶点。

[1]Leask A.Potential therapeutic targets for cardiac fibrosis:TGFbeta,

angiotensin,endothelin,CCN2,and PDGF,partners in fibroblast

activation.Circ Res,2010,106∶1675-1680.

[2]Souders CA,Bowers SL,Baudino TA.Cardiac fibroblast:the renaissance

cell.Circ Res,2009,105∶1164-1176.

[3]Lagos-Quintana M,Rauhut R,Yalcin A,et al.Identification of t issue-specificmicroRNAs from mouse.Curr Biol,2002,12∶735 -739.

[4]Frost RJ,van Rooij E.miRNAs as therapeutic targets in ischemic

heartdisease.JCardiovasc Transl Res,2010,3∶280-289. [5]Liu N,Olson EN.MicroRNA regulatory networks in cardiovascular

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[6]van Rooij E,Olson EN.MicroRNAs:powerful new regulators of heart

disease and provocative therapeutic targets.J Clin Invest, 2007,117∶2369-2376.

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MicroRNA与心脏疾病的研究进展

MicroRNA与心脏疾病的研究进展

海南医学２０１３年２月第２４卷第３期　Ｈａｉｎａｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｆｅｂ．２０１３，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．３　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００３—６３５０．２０１３．０３．０１９２　ＭｉｃｒｏＲＮＡ与心脏疾病的研究进展　马莎　，王玉碌　（１．长江大学临床医学院，湖北荆州４３４０００；　２．荆州市第一人民医院，湖北荆州４３４０００）　・综　述・　

【摘要】　近几年来已经发现有多种ｍｉＲＮＡ在心血管系统中发挥了极其重要的作用。ｍｉＲＮＡ是一类长度约　为１８～２４个核苷酸的单链ＲＮＡ，通过与靶基因ｍＲＮＡ完全或不完全互补配对，介导转录后基因调控，参与细胞的　增殖、分化、凋亡、个体发育以及机体机体代谢等多种生物学过程。在缺血性心脏病中，ｍｉＲＮＡ起着重要的基因　调控作用，可以作为心脏疾病的检测指标和治疗工具，有望成为疾病治疗的新靶点。　【关键词】ｍｉＲＮＡ；心血管疾病；探讨　【中图分类号】Ｒ５４１　【文献标识码】Ａ　【文章编号】　１００３－－６３５０（２０１３）０３—０４４Ｏ—Ｏ３　微小核糖核酸ＭｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一种小的　内源性非编码ＲＮＡ分子，由２ｌ～２５个核苷酸组成。　这些小的ｍｉＲＮＡ通常靶向一个或者多个ｍＲＮＡ，通　过翻译水平的抑制或断裂靶标ｍＲＮＡｓ而调节基因的　表达。ｍｉＲＮＡ的基因表达具有高度保守性，时空特　异性，器官组织特异性，基因集簇现象。以往有研究　表明，ｍｉＲＮＡ主要参与组织器官形成、造血、细胞增　殖与凋亡、肿瘤生成等生物学过程，而最近的研究发　现，ｍｉＲＮＡ参与调节心脏的生长发育，电重构和机械　重构过程　。　．　１概述　ｍｉＲＮＡ的发现已经改革了目前的细胞生物学和　医学科学。ｍｉＲＮＡ家族中的新成员正在被发现，新　兴的证据表明ｍｉＲＮＡ在广泛的发展进程中起了重要　作用，包括细胞增殖、细胞周期、细胞分化、新城代谢、　细胞凋亡、神经元细胞命运和基因表达、大脑形态形　成、肌肉分化和干细胞分裂。而且大量研究表明，　ｍｉＲＮＡ内稳态的改变与病理条件是有关联的。另外，　ｍｉＲＮＡ的缺乏或过分表达已经与临床上一些重要疾　病有关。目前，大量研究已经关注到ｍｉＲＮＡ在人类　癌症和心血管疾病中的作用。在过去的几年中，关于　ｍｉＲＮＡ的伟大发现和快述进程，我们有希望认为，　ｍｉＲＮＡ在许多疾病的诊断和治疗上有着重大的潜力。　如上所述，ｍｉＲＮＡ被认为是基因表达的重要调　控子。它们主要是抑制目标ｍＲＮＡ的转化，但最近　的研究支持证明：在哺乳类中的ｍｉＲＮＡ主要是降低　目标ｍＲＮＡ的水平　１。最新研究证实，在人类中独特　的ｍｉｌ￣ＮＡ基因数量已经超过了１　０００多种，可能高达　２０　０００种。据估计２０％～３０％的人类ｍＲＮＡ基因是　通讯作者：王玉琛。Ｅ—ｍａｉｌ：ｍａｓｈａ９３９＠１２６．ｃｏｒｎ　・４４０・　ｍｉＲＮＡ的目标基因口　。因此，可能认为在一定程度　上，大多数ｍＲＮＡ是由ｍｉＲＮＡ调控的。ｍｉＲＮＡ的表　达被高度调控，因此它们被认为具有免疫调节剂的功　能Ｈ　。近来，ｍｉＲＮＡ被认为是与固有性和先天性免疫　应答有关。它们调节功能紊乱可能与多种疾病的发　病机理有关　一６１。　２　ＭｉｒｃｏＲＮＡ与心脏疾病　２．１　ｍｉＲＮＡ与心脏梗死（ＭＩ）心血管疾病是主　要的死亡原因。心肌梗死通常导致心力衰竭（ｇｆ），使　得心肌梗死成为发病率与住院率的主要来源　。心　肌梗死后细胞死亡促使炎性反应活化来清除这些死　亡的细胞，引发心脏组织的重塑　］。Ｄｏｎｇ等　研究发　现在心肌梗死区ｍｉＲＮＡ一２　１的表达显著降低，而在边　缘区的表达则明显上调。另外，在心肌梗死的模型中　ｍｉＲＮＡ一１和ｍｉＲＮＡ一２６的表达也明显升高，同时　ｃａｓｐａｓｅｓ一３的活性也明显上调　，提示ｍｉＲＮＡ－１和　ｍｉＲＮＡ一２６可能参与了心肌梗死后诱导的心肌细胞　凋亡过程。Ｃｈｅｎｇ等　的研究发现ｍｉＲＮＡ一２１参与活　性氧有关的心脏病，ｍｉＲＮＡ一２１可以抑制过氧化氢介　导的心肌细胞死亡和凋亡。ｍｉＲＮＡ一２ｌ的靶基因是　程序性细胞死亡－４（ＰＤＣＤ一４），其下游的分子是激活　蛋白一１（ＡＰ一１），ＡＰ一１是一种转录调节因子［１　，是决定　在活性氧刺激下细胞生存或是死亡是主要信号分子　之一。因此，ｍｉＲＮＡ一２１通过抑制靶基因ＰＤＣＤ一４的　表达，从而减轻对转录因子ＡＰ—ｌ的活性抑制，对过氧　化氢介导的心肌细胞损伤起保护作用。　２．２　ｍｉＲＮＡ与心律失常心律失常主要是由心　肌细胞离子通道的功能异常所引发，最近有研究发　现，ｍｉ

microRNA及其在心血管疾病中的作用研究进展

microRNA及其在心血管疾病中的作用研究进展

40 中国医药生物技术 2009年2月第4卷第1期 Chin Med Biotechnol, February 2009, Vol. 4, No. 1

·综述·

microRNA及其在心血管疾病中的

作用研究进展

吴建勇，欧和生

microRNA 是一类长 22 个核苷酸左右的进化保守的

内源性非编码单链 RNA 小分子。自 1993 年 Lee 等[1]发

现第一个被称为 lin-4 的 microRNA 以来，研究者对 microRNA 的生物合成、功能及作用机制进行了大量研究。

目前，人们已经鉴别出 500 多个人类 microRNA，它与 RNA

干扰（RNAi）一起被认为是 RNA 研究的又一次革命[2]。microRNA 可参与细胞的分化、增殖、凋亡以及多种生物组

织的发育调节过程[3-6]，但在哺乳动物心血管系统中的生物

学功能自 2005 年才得以阐释[7]。目前，已证实 microRNA

在血管生成和心血管疾病中均具有重要作用[8-9]。在心血管

疾病发生发展过程中，血管内皮损伤及其功能紊乱对疾病进

程具有重要作用，而诸如内皮型一氧化氮合酶（eNOS）等

内皮特异性基因的表达将直接影响这些疾病的发生发展过

程。因此，探讨 microRNA 在心血管疾病中的调节作用及

其机制具有理论与临床上的双重价值。 1 microRNA

1.1 microRNA 的生物合成过程及其基因调节功能

对于多数真核生物来说，microRNA 是在细胞核内进行

编码并在 RNA 聚合酶的作用下形成初级 microRNA（pri- microRNA），然后再经 Drosha 酶以及 DGCR8（DiGeorge

critical region-8）结合蛋白加工形成含有 60 ~ 70 个核苷酸

的茎-环状结构的前体 microRNA（pre-microRNA）复合物，

该复合物在 5’ 末端具有磷酸基，3’ 末端具有 2 个碱基突

MicroRNAs与缺血性心脏病关系的研究进展

MicroRNAs与缺血性心脏病关系的研究进展

MicroRNAs与缺血性心脏病关系的研究进展

杨阳

【摘 要】微小RNA(miRNAs)是一类内源性高度保守的非编码小分子RNA,通过碱基互补或部分碱基互补与目标mRNA结合,降解目标mRNA和抑制目标mRNA的翻译,在转录后水平调节基因表达.miRNA在心血管系统高度表达,与缺血性心脏病的发生、发展密切相关,可能是潜在的药物治疗靶点.该文主要对miRNA在细胞凋亡和纤维化、缺血预适应、血管生成等方面的研究进展进行综述,为探索缺血性心脏病提供新视野.%MicroKINAs( miRNAs ) are tiny, endogenously

expressed noncoding RJNAs that regulate gene expression, mainly at the

post-transcriptional level, via degradation or translational inhihition of

their target mRNAs. Studies have shown that miRNAs are highly expressed

in cardiovascular system. Recently, several studies have suggested that

miRNAs contribute to ischemic heart disease, thus making them potential

therapeutic targets. Here is to make a review on the recent research

progress of miRNAs involvement in multiple aspects of ischemic heart

disease including apoptosis and fibrosis, ischemic preconditioning, and

基于TGF-β1

基于TGF-β1

·心血管专栏·

[收稿日期]2022-11-11[基金项目]河北省自然科学基金精准医学联合基金培育项目

(H2021206141);河北医科大学大学生创新性实验项目

(USIP2022119)

[作者简介]张诺琪(2001-),女,河北张家口人,河北医科大学

基础医学院学生,从事临床医学学习。*通信作者。E-mail:wangyaling81@基于TGF-β1/Smads信号通路的miRNA

在心肌纤维化的研究进展

张诺琪1,于国慧1(综述),王亚玲2*(审校)

(1.河北医科大学基础医学院2020级临床医学3大班,河北石家庄050017;

2.河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000)

[摘要] 心肌纤维化(myocardialfibrosis,MF)是多种心血管疾病终末阶段的主要病理表现,转化生长因子β1

(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)/Smads(drosophilamothersagainstdecapentaplegic)信号通路的异常激活

广泛参与纤维化疾病的发生,是导致心肌纤维化的关键通路;微小RNA(microRNA,miRNA)是一类内源性小分子

非编码RNA,具备调控功能,主要在转录后水平调控基因的表达。现有研究已表明,miRNA是影响TGF-β1/

Smads信号转导的重要调节因子,深入阐明TGF-β1/Smads信号通路相关的miRNA在心肌纤维化中的调控机制,

可以为预防、诊断及治疗心肌纤维化提供新的研究思路。 [关键词] 心内膜心肌纤维化症;微RNAs;TGF-β1/Smads信号通路 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2024.01.017

[中图分类号] R542.23 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)01-0089-05

心肌纤维化(myocardialfibrosis,MF)是多种