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国家药品监督管理局通告2019年第13号——关于发布人工晶状体等3项临床试验指导原则的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2019.03.18
•【文号】国家药品监督管理局通告2019年第13号
•【施行日期】2019.03.18
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局通告
2019年第13号
关于发布人工晶状体等3项临床试验指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《人工晶状体临床试验指导原则》《透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则》《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：1.人工晶状体临床试验指导原则
2.透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则
3.用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则
国家药监局
2019年3月18日。
附件医疗器械临床试验设计指导原则医疗器械临床试验是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程。
临床试验是以受试人群（样本）为观察对象，观察试验器械在正常使用条件下作用于人体的效应或对人体疾病、健康状态的评价能力，以推断试验器械在预期使用人群（总体）中的效应。
由于医疗器械的固有特征，其试验设计有其自身特点。
本指导原则适用于产品组成、设计和性能已定型的医疗器械，包括治疗类产品、诊断类产品，不包括体外诊断试剂。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的技术指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
一、医疗器械临床试验目的临床试验需设定明确、具体的试验目的。
申请人可综合分析试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市（下文简称已上市）同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。
临床试验目的决定了临床试验各设计要素，包括主要评价指标、试验设计类型、对照试验的比较类型等，进而影响临床试验样本量。
不同情形下的临床试验目的举例如下：（一）当通过临床试验确认试验器械在其预期用途下的安全有效性时，若更关注试验器械的疗效是否可满足临床使用的需要，其临床试验目的可设定为确认试验器械的有效性是否优于/等效于/非劣于已上市同类产品，同时确认试验器械的安全性。
此时，临床试验的主要评价指标为有效性指标。
（二）当通过临床试验确认试验器械在其预期用途下的安全有效性时，若更关注试验器械的安全性是否可满足临床使用的需要，其临床试验目的可设定为确认试验器械的安全性是否优于/等效于/非劣于已上市同类产品，同时确认试验器械的有效性。
此时，临床试验的主要评价指标为安全性指标，以乳房植入体为例，临床试验通常选择并发症发生率（如包膜挛缩率、植入体破裂率）作为主要评价指标。
Intralase FS60与IFS飞秒激光制瓣特点齐国武【期刊名称】《甘肃医药》【年(卷),期】2015(000)003【摘要】目的：通过对角膜瓣厚度、术中基质面、角膜瓣复位的对比观察，探讨应用Intralase FS 60及IFS飞秒激光制作角膜瓣的特点。
方法：前瞻性对照研究拟行飞秒LASIK手术的近视患者100例（200只眼），根据角膜瓣制作方法不同分为两组，FS 60组和IFS组，其中FS 60组60例（120只眼），IFS组40例（80只眼），两组均设定制做预计100μm厚度角膜瓣，应用眼前节光学相干断层扫描仪（OCT）分别采集角膜0度、90度、45度和135度子午线上距离角膜1.5、2，5、3.5mm及角膜顶点，共25个点的角膜瓣厚度。
采用独立样本t检验、单因素方差分析，对相关数据进行统计学处理，分析两组数据的精确性及差异。
术中观察两组患者角膜基质面的光滑度，OBL数量以及角膜瓣复位情况。
结果：角膜瓣厚度的分布：FS60组及IFS组各个时间点角膜瓣的厚度差异有统计学意义（F=33.28，P<0.05），术后7天、30天的角膜瓣厚度差异无统计学意义，同一时间点角膜瓣不同位置的厚度差异无统计学意义（F=2.01，P>0.05）。
IFS组角膜瓣厚度较FS60组略薄，且厚度稳定，术后第一天较7天及30天要厚，7天及30天角膜瓣厚度基本一致。
术中角膜瓣下气泡（OBL）发生率：FS60组及IFS术中均有OBL发生，IFS术中OBL发生率略低于FS60，气泡量也略低于FS60，IFS气泡吸收时间较FS60短，两者均偶见前房内气泡。
术中观察，IFS角膜基质面明显较FS60光滑，掀瓣难易程度两者无明显差别。
术后角膜瓣边缘缝隙吻合IFS较FS60严密，稳定性更好。
结论：IFS飞秒激光制瓣更精确，角膜基质面更光滑，制瓣时间更短，术中OBL少，IFS术后角膜瓣边缘缝隙吻合IFS较FS60严密，稳定性更好。
角膜瓣论文：角膜瓣波前像差对比敏感度飞秒激光【中文摘要】背景和准分子激光原位角膜磨镶术是目前矫正屈光不正的主流手术。
它的步骤是先在角膜上用特制的微型角膜板层刀做一个带蒂的角膜瓣,掀开角膜瓣后,在暴露的角膜基质床上进行准分子激光消融,以矫正近视、远视、散光。
该手术的优点是保留了角膜上皮及前弹力层的完整性,疗效显著、术后视力恢复快。
该手术的缺点是首先在角膜表面制作角膜瓣,术中因使用微型角膜板层刀制作角膜瓣而导致的并发症不可忽视,严重的并发症影响术后的视觉质量,因此角膜瓣的成功关乎手术的成败。
飞秒激光是一种以脉冲形式运转的激光,持续时间非常短,只有几个飞秒,是人类目前在实验室条件下所能获得的最短脉冲,目前用于角膜手术的波长为1053nm。
由于它能对角膜组织进行高精确的切割,而且不影响切割区以外的组织,具有极高的安全性,因此近年来被逐渐应用到眼科领域,尤其是准分子激光手术中角膜瓣的制作已经取得了巨大的成功。
研究微型角膜板层刀制瓣与飞秒激光制瓣两种不同的制瓣方式对视觉质量的影响,对临床选择制瓣方式有应用价值。
本文通过研究比较飞秒激光制瓣与微型角膜板层刀制瓣两种不同制瓣方式对术后视觉质量的影响,评价飞秒激光制瓣术后的角膜瓣质量及视觉质量。
方法随机选取2009年11月至2010年4月在我院眼科准分子激光中心双眼行LASIK的近视患者100例(200眼)分为两组：飞秒组、板层刀组,飞秒组使用Femto LDV飞秒激光(瑞士Ziemer公司)制作角膜瓣,板层刀组使用Hansatome板层刀(美国博士伦公司)制作角膜瓣,两组除制作角膜瓣方式不同外,均采用同一台准分子激光机Technolas 217Z100(美国博士伦公司)进行波前像差引导的准分子激光切削。
于术后1月使用傅立叶域光学相干断层扫描前节角膜模块测量两组实际角膜瓣厚度、均匀程度,于术后1周、1月、3月复查视力、波前像差、对比敏感度。
采用SPSS16.0统计分析软件对实验数据进行合理的统计和分析。
全飞秒激光角膜屈光治疗机（预算：1000万）数量：一套（可采进口）一、总体要求1.通过CFDA认证，并通过FDA或CE认证。
2.适用范围：用于在眼科屈光手术（球镜-0.5D～-10D，柱镜0.25D～5D）、角膜瓣的制作中切割角膜。
二、技术参数1.选型要求：提供该类最新型号产品。
2.激光波长：1043nm。
3.脉冲时间：≥220～580fs。
4.发射频率：≥500KHz。
5.扫描中心定位：患者固视下角膜顶点。
6.角膜瓣厚度：≥80～220μm。
7.角膜瓣侧切角可调范围：≥45°～ 135°。
8.角膜瓣蒂的位置：360°任意可调。
9.角膜瓣蒂的夹角：≥48︒～90°。
10.负压吸引系统：计算机控制自动一次性负压吸引，手术床具备自动负压反馈系统。
11.负压吸引环：符合人体角膜生理形状。
12.手术显微镜：全程能够在全视野下观察操作，具备裂隙功能。
13.具备摄录像系统。
14.能够开展飞秒制瓣，全飞秒透镜取出术，全飞秒小切口透镜取出术。
15.具备全飞秒模块，并配置许可证。
16.具备实时眼球跟踪功能。
17.软件终生免费升级。
18.随机配置耗材。
19.提供耗材优惠报价。
三、配置要求1.主机：1套。
2.旋转手术床：1套。
3.旋转平台：1套。
4.手术椅；1套。
5.全飞秒集合模块：1套。
6.全飞秒手术专用器械（按医院要求配置）：2套。
7.按医院要求配置相关设备：1套。
8.不间断电源（持续时间≥30分钟）：1套。
9.彩色激光打印机：1台。
10.≥2.5米电源线：1根。
四、售后服务承诺4.1、厂家提供免费安装、培训服务。
4.2、提供厂家质保≥1年，终身维修；维修响应时间在2小时以内；8小时之内到达现场，保修期后的维修只收配件费。
4.3、随机配置仪器快速操作流程（纸质压膜）两张。
4.4、其他优惠请自报。
3A类半导体激光治疗机临床试验设计思路3A类半导体激光治疗机的临床可分两种情况：一种是，申报企业做临床试验来验证产品的预期用途。
另一种是，申报企业可按照《医疗器械注册管理办法》（国家局令第16号）的要求提交同类产品的临床试验资料和对比说明。
1 临床试验要求（1）在进行临床试验时，对临床试验机构、临床试验方案和报告的要求：1）3A类半导体激光治疗机的临床试验应符合《医疗器械临床试验规定》（国家局令第5号）的要求。
2）临床试验机构应为国家食品药品监督管理局认定公布的药品临床试验基地。
3）临床试验方案和报告的要求临床试验方案应合理、科学并满足伦理要求，临床试验的项目内容应能反映产品的使用特性和预期目的，并与产品的安全性、实用性、可靠性、有效性密切相关。
方案中疾病病种、病例数的确定理由应充分、科学；选择对象的标准（诊断、纳入、排除、中途退出等）、范围应明确；符合该产品预期用途的评价要求；明确研究的疗程、持续时间、对照组设置、临床效果的评价指标、评价标准、评价方法和统计分析方法。
临床试验方案应通过伦理委员会的批准。
临床研究报告的主要内容应与试验方案要求一致。
在主要内容中，应重点描述设计方案的要点，包括：方案修改情况（如有），受试对象及样本量，设盲方法，对照类型，随机分组方法，试验各阶段顺序、观察指标，有效性及安全性判定标准，数据管理及统计分析方法等。
结果中表明随机化人数、完成与未完成试验人数及未完成原因；明确不同组间人口学指标和基线特征，以确定可比性；对所有疗效指标（主要和次要终点指标）进行统计分析，并比较处理组间差异。
如有可能，应说明效应产生的时间过程。
统计结果的解释除统计学意义外，应着重考虑其临床意义。
安全性评价应包括临床不良事件和严重不良事件，对后者应详细描述和评价; 对试验中的所有不良事件均应进行分析，并应比较组间差异。
临床试验结论应明确该产品的预期用途，阐明对个体患者或针对人群时所获的利益和可能的风险。
用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则（征求意见稿）一、目的随着科学技术的不断发展，飞秒激光类设备越来越多的应用于眼科手术中的角膜制瓣。
为了进一步规范用于角膜制瓣的飞秒激光类设备上市前的临床试验，并指导该类产品申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备，根据《医疗器械临床试验质量管理规范》，制订本临床试验指导原则。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的。
随着飞秒激光技术以及眼科学诊疗技术的发展、更新和相关法规政策、标准制定等情况的变化，本指导原则相关内容也将进行适时调整。
二、适用范围本指导原则适用于屈光手术中应用眼科飞秒激光治疗机制作角膜瓣所用器械，以注册为目的上市前临床试验。
三、基本原则在我国进行的用于角膜制瓣的飞秒激光类设备的临床试验应当满足法规要求。
在医疗器械临床试验全过程中，包括方案设计、实施、监查、核查、检查、数据采集、记录、分析总结和报告等，均应遵循《医疗器械临床试验质量管理规范》，并保证临床试验过程规范，结果真实、科学、可靠和可追溯。
临床试验前应该在有资质的检测机构获得产品检测报告。
试验用产品必须与检测产品是同一批次或定型的产品，并保证足够的数量。
临床试验前，应该清楚地注明本次试验使用的产品名称、临床试验的意义以及本次试验产品的评价目标，特别是安全性和有效性的评价指标要十分明确。
申请者在开展规范的临床试验前应提供必要的可行性验证资料，包括实验室研究及动物实验等，以证实其基本安全。
四、临床试验方案（一）临床试验的目的飞秒激光类设备角膜制瓣的临床试验目的在于评价该类试验器械在实际手术条件下正常使用时是否可以达到预期的安全性和有效性。
预期效果为平滑的角膜瓣，角膜瓣厚度均匀一致，平均角膜瓣厚度与预期值相比偏离不超过±15μm（以中央角膜厚度为准），未出现纽扣瓣、角膜瓣游离、角膜瓣撕裂等严重不良事件，术后未出现角膜水肿、角膜瘢痕、角膜内皮损伤的严重术后并发症以及因角膜瓣质量不佳引起术后不规则散光等现象，此外，未出现术后最佳矫正视力下降。
（二）临床试验设备及相关治疗技术要求激光脉冲宽度、脉冲重复频率、单脉冲能量、光斑间隔、激光扫描方式、侧切角度、制瓣治疗时间均应在临床试验中得到使用和验证。
（三）临床试验设计试验设计为前瞻性、多中心临床试验。
可以通过单组目标值对照或随机平行对照开展试验。
试验过程中，受试者在角膜制瓣完成后必须接受进一步治疗（如准分子激光治疗），以确保临床获益。
该临床试验主要针对角膜制瓣过程本身的有效性以及安全性进行评价。
（四）受试者筛选1.推荐以下受试者入选标准：（1）年龄≥18岁；（2）患者须符合后续治疗（如准分子激光）的入选标准；（3）患者角膜地形图正常，排除圆锥角膜等潜在角膜病变；（4）在充分知情的基础上，自愿参与试验并签署知情同意书者。
2.推荐以下受试者排除标准：（1）患者具有后续治疗（如准分子激光治疗）的禁忌证；（2）妊娠或哺乳期的女性；（3）参与其他临床研究未达终点者。
（五）临床试验随访时间飞秒激光类设备制瓣的临床试验随访时间应不少于1个月。
基于试验用器械的风险分析，试验的随访时间也可以延长。
此外，临床试验方案中应当科学设置访视时间点，至少应包含基线，术后1天、1周以及1个月。
必要时增加访视时间点。
（六）临床评价标准1.有效性评价（1）主要有效性评价指标：制瓣成功率。
a、b、c三项同时满足为成功，成功率至少90%。
a.平均角膜瓣厚度与预期值相比偏离不超过±15μm（以中央角膜厚度为准）。
角膜瓣厚度测量方法包括但不限于：通过超声角膜厚度测量法，术前测量患者角膜厚度；在角膜瓣掀开后、进行下一步治疗前测量剩余角膜基质厚度。
或者，术后使用眼科光学相干断层扫描仪（OCT）对角膜进行厚度扫描来识别角膜瓣切割层并测量角膜瓣厚度。
b.角膜瓣厚度均匀性。
中央角膜瓣厚度与边缘角膜瓣厚度的差异的最大偏差量不超过±15μm，并提供测量图片。
c.角膜瓣能顺利掀开。
（2）次要有效性评价指标：a.角膜瓣直径与其预期值的对比；b.角膜蒂的宽度及位置；c.角膜瓣中心的位置（相对于瞳孔中心或角膜顶点）；d.角膜瓣边缘质量、角膜瓣的光滑程度。
可提供相关资料。
2.安全性评价未出现纽扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游离等与制瓣有关的严重不良事件以及术中并发症；未出现因制作角膜瓣引起的最佳矫正视力丢失>2行或严重不规则散光等现象；制瓣过程未引起角膜内皮及角膜后部组织的损伤，如白内障等。
（七）临床试验的样本量计算1.基本要求临床试验样本量的确定应当符合临床试验的目的和统计学要求，计算过程使用的参数应以试验器械和/或同类产品现有的医学文献数据为基础。
样本量的确定与选择的假设检验类型及I、II类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还应考虑脱落/失访的病例数。
在临床方案中应给出样本量计算的过程、重要参数、界值及计算公式或使用的统计软件等。
飞秒激光制瓣的临床试验应以患者水平的结果作为主要分析，即不能同一个人两只眼作为两个样本。
2.推荐的样本量计算鉴于临床认为眼科飞秒激光系统在正常使用条件下的预期有效性较明确，临床试验可以采用单组目标值设计，目标值的选取应有客观依据。
例如，如果选择单组目标值试验，以制瓣成功率为主要终点，根据临床实际，以制瓣成功率达到95%为目标值。
采用单侧检验，检验水准为0.025，power取80%。
设研究设备预期达到的制瓣成功率率为99%。
采用PASS2008软件进行样本估算，最后估计所需样本量142例，考虑10%脱落，试验最少需要158例。
（八）不良事件的监测及应当采取的措施临床试验过程中所有的不良事件、严重不良事件、器械缺陷，无论是预期还是非预期的，均应及时记录，并根据《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求及时上报。
研究者负责做出与临床试验相关的医疗决定，在发生与临床试验相关的不良事件时，临床试验机构和研究者应当保证为受试者提供足够、及时、安全、有效的治疗和处理。
飞秒激光类设备制瓣过程中常见的不良事件包括但不限于：角膜瓣偏心；制瓣异常（纽扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游离，不规则角膜瓣等）；角膜瓣移位；真空失效(吸附失败)；角膜上皮缺失；交界面上皮细胞游离；角膜褶皱；角膜水肿；碎片、浅表点状角膜炎；视网膜脱落/视网膜血管意外等。
不良事件与飞秒激光制瓣设备的关系，可分为以下五类：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关。
五、临床试验资料申报要求在中国境内开展多中心临床试验的注册人，申报的临床试验资料至少应当包括临床试验方案、临床试验报告、各分中心的临床试验小结。
其中临床试验报告应参照《关于发布《医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本》等六个文件的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第58号）中附件5《医疗器械临床试验报告范本》的要求编写，并由研究者签名、注明日期，经临床试验机构医疗器械临床试验管理部门审核出具意见、注明日期并加盖临床试验机构印章。
各分中心临床试验小结应当由该中心的研究者签名并注明日期，经该中心的医疗器械临床试验管理部门审核、注明日期并加盖临床试验机构印章。
临床试验报告由牵头单位出具，分中心研究者应完成临床试验小结。
各临床试验单位不需要单独出具分中心统计报告。
对于进口医疗器械，如已在境外完成临床试验，且满足相关法律法规、《医疗器械临床试验质量管理规范》、及本指导原则的相关要求，如试验设计、样本量、安全性和有效性评价指标及评价原则等，注册申请人在注册申报时，可提交在境外临床试验资料。
资料至少应包括所有参加中心的伦理委员会意见、临床试验方案和临床试验报告。
六、参考文献（一）《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）。
（二）《医疗器械临床评价技术指导原则》。
（三） Marcus Blum et al., LASIK for Myopia Using the Zeiss VisuMax Femtosecond Laser and MEL 80 Excimer Laser, J Refract Surg. 2009;25:350-356.（四）PietiläJ et al., Laser in situ keratomileusis enhancements with the Ziemer FEMTO LDV femtosecond laser following previous LASIK treatments, Graefes Arch ClinExpOphthalmol. 2013 Feb;251(2):597-602.（五）Checklist of Information Usually Submitted in an Investigational Device Exemptions (IDE) Application for Refractive Surgery Lasers. October 10, 1996.。
