美国ＦＤＡ关于非甾体抗炎药及其心血管风险分析及建议备忘录
中图分类号：Ｒ９７７．１（７１２）文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２００５）０３－０１６０－０７
１综述
经过对现有资料的彻底审查之后，关于已获美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准的环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）选择性和非选择性非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）及其增加心血管（ＣＶ）不良事件风险方面的问题，ＦＤＡ新药办公室与药物流行病学与统计学办公室做出了以下结论：
（１）获批准的３种ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ（塞来昔布Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，伐地昔布Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ，罗非昔布Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）与安慰剂对比，均与增加严重ＣＶ不良事件的风险相关。但现有资料还不允许对这些药物引起的ＣＶ风险进行等级排序。
（２）大量长期的对照临床试验（包括ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ进行对比）并没有明确表明ＣＯＸ－２选择性药物比非选择性ＮＳＡＩＤｓ产生更大的严重ＣＶ不良事件的风险。
（３）以安慰剂作对照的长期临床试验中获得的现有资料还不足以充分评价非选择性ＮＳＡＩＤｓ增加ＣＶ不良事件风险的可能性。
（４）在可以获得长期的对照临床试验补充资料之前，对现有资料的最佳解释是：增加ＣＶ不良事件的风险是ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ药物所共有的不良效应。
（５）短期使用ＮＳＡＩＤｓ来减轻急性疼痛，尤其是在低剂量时，不会增加严重ＣＶ不良事件的风险。冠状动脉旁路移植术（ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｂｙｐａｓｓｇｒａｆｔ，ＣＡＢＧ）术后的住院患者使用伐地昔布除外。
（６）现有的对照临床试验资料还不能充分地评价特定患者在使用特定ＮＳＡＩＤｓ时，或者对某些ＮＳＡＩＤｓ无反应时使用其他ＮＳＡＩＤｓ时是否能更有效地缓解疼痛和抗炎。
（７）与特定的非选择性ＮＳＡＩＤｓ对比，已获批准的３种ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ可减少内窥镜所观察到的胃肠道溃疡的发生率。只有罗非昔布在长期持续使用后比非选择性ＮＳＡＩＤｓ（萘普生）可降低严重的胃肠道（ＧＩ）出血的风险。但是，ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ在减少严重ＧＩ出血风险的综合效益仍然还不确定；ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ的相对有效性以及在长期使用ＮＳＡＩＤｓ后采用其他治疗策略（如一种非选择性ＮＳＡＩＤｓ与质子泵抑制剂合用）降低ＧＩ出血的风险也未明确。
（８）与其他的ＣＯＸ－２选择性药物对比，伐地昔布与增加严重的甚至可能危及生命的皮肤反应有关（如表皮的毒性坏死，Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征以及多型性红斑）。而且伐地昔布是唯一一个在说明书中黑框警告说明此种不良事件的药物。由于伐地昔布与其他ＮＳＡＩＤｓ相比并没有任何明显的治疗优势，所以综合风险／效益比使其不适合在市场上继续使用。
基于以上的结论，为了更进一步提高开具处方者、患者以及消费者对这些药物的安全和有效的使用，建议应采取以下监管措施：
（１）有关部门应当要求辉瑞（Ｐｆｉｚｅｒ）公司自愿把伐地昔布从美国的市场上撤出。假如辉瑞公司不同意自愿把伐地昔布撤出的话，有关部门应当启用正式的撤市程序，也就是说签发听证会通知（ＮｏｔｉｃｅｏｆＯｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙｆｏｒＨｅａｒｉｎｇ，ＮＯＯＨ）。
（２）所有的处方类ＮＳＡＩＤｓ的说明书都应该进行修改，并要附带有黑框警告来突出强调增加严重ＣＶ不良事件的风险。而且，黑框警告也应该详细说明ＮＳＡＩＤｓ类药所共有的风险，即严重的而且通常会危及生命的ＧＩ出血风险（目前这类说明已用黑体字警告）。
（３）在获得可靠的附加资料之前，所有处方类ＮＳＡＩＤｓ说明书中均应添加一个禁忌症，禁用于冠状动脉旁路移植术刚术后患者。
（４）应当增加ＮＳＡＩＤｓ类用药指南的内容，以使患者了解本类药会增加严重ＣＶ不良事件的风险以及严重
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ＧＩ出血的风险。
（５）所有非处方类ＮＳＡＩＤｓ的说明书都应该进行修改，要附带上关于ＣＶ不良事件以及ＧＩ出血风险的详细的信息，以便于消费者安全使用这些药物。
（６）塞来昔布（西乐葆Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）的黑框警告应当特别提及现有的表明其增加严重ＣＶ不良事件风险的资料，说明书的其他部分也应当进行修改以明确地反映这些资料。
（７）有关部门应当认真审查由默克（Ｍｅｒｋ）公司提出的关于罗非昔布（万络Ｖｉｏｘｘ）重返市场的任何请求。建议在做出最后决定之前，ＦＤＡ药品安全监督委员会（ＦＤＡＤｒｕｇＳａｆｅｔｙＯｖｅｒｓｉｇｈｔＢｏａｒｄ）以及顾问委员会（ＡＣ）应当对此请求进行审查。
（８）有关部门应当要求非选择性ＮＳＡＩＤｓ的所有投资商都要对有关临床试验的现有资料数据库进行综合审查和分析，并把结果提交给ＦＤＡ以便进一步评估增加ＣＶ风险的可能性。
（９）有关部门应当和投资商以及有兴趣的权威机构（如ＮＩＨ）紧密合作，鼓励对非处方类ＮＳＡＩＤｓ进行长期对照临床试验，进一步评价增加ＣＶ风险的可能性。
２背景资料
在长期对照临床试验中观察到罗非昔布与安慰剂对比会增加严重ＣＶ不良事件风险之后，默克公司于２００４年９月主动把罗非昔布从市场上撤出。紧随其后，其他ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ对照临床试验的数据开始获得，并显示出与安慰剂对比也会增加ＣＶ不良事件的风险。本备忘录主要对以下内容进行了总结：资料审查中考虑的主要方面；根据对现有资料进行分析所得的结论；以及为了进一步提高医生、患者以及消费者对这些药物的安全有效使用所采取的监管措施的建议。
３现有资料总结
支持ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ会增加严重ＣＶ不良事件风险的最有说服力的证据，来源于一些对关节炎患者或预防关节炎患者所做的长期安慰剂和阳性对照临床试验。首先，总结３种已获批准的ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ以及２种正处于研究当中的ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ的长期对照临床试验资料。其次，也将对ＣＯＸ－２非选择性ＮＳＡＩＤｓ所做的长期对照临床试验资料进行简要地总结，目的是为了评估ＣＯＸ－２非选择性ＮＳＡＩＤｓ增加不良事件风险的可能性。最后，还将简要地总结观察性研究中有关ＮＳＡＩＤｓ增加ＣＶ不良事件风险的可能性。讨论的焦点将集中在由于心血管原因、心肌梗死（ＭＩ）以及中风引起死亡的联合指标上（ｃｏｍｂｉｎｅｄｅｎｄ－
ｐｏｉｎｔ），因为这个指标已经被广泛接受并用来评价某种
药品对心血管影响方面的效益和风险。应当注意的是，对
于这种联合指标的确切定义和判定程序，在以下所讨论
的不同试验中在某些程度上略有不同。
３．１塞来昔布（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）
支持塞来昔布增加严重ＣＶ不良事件风险的最强有
力的证据来源于国家癌症研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉ－
ｔｕｔｅ）所做的一项试验，即给可能患有复发性结肠息肉风
险的病人使用塞来昔布预防腺瘤发生（ＡｄｅｎｏｍａＰｒｅ－
ｖｅｎｔｉｏｎｗｉｔｈＣｅｌｅｃｏｘｉｂ，简称ＡＰＣ试验）。ＡＰＣ试验表明，
塞来昔布服用３３个月之后，其增加ＣＶ不良事件的风险
比安慰剂组高２￣３倍，而且有证据表明该风险与剂量密
切相关，即不同剂量的塞来昔布所致的由心血管原因、心
肌梗死（ＭＩ）或中风引起死亡的联合指标与安慰剂对比
的危险比率也不同。如果每天服用塞来昔布２次，每次
２００ｍｇ，其危险比率（ｈａｚａｒｄｒａｔｉｏ）为２．５；如果每天服用塞
来昔布２次，每次４００ｍｇ，其危险比率为３．４。
然而，在与以上试验几乎相同的自发性腺瘤性息肉
的预防试验中（ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓＡｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ
Ｐｏｌｙｐｓ，简称ＰｒｅＳＡＰ试验），ＡＰＣ的试验结果却不能得到
重复。从ＰｒｅＳＡＰ研究者在顾问委员会会议所提交的未发
表的初步资料来看，塞来昔布（１日１次，每次４００ｍｇ）与
安慰剂对比，由心血管原因、心肌梗死或中风引起死亡的
联合指标的危险比率为１．１。值得注意的是，尽管ＡＰＣ试
验和ＰｒｅＳＡＰ试验中二者所给的塞来昔布每天的总药量
都是４００ｍｇ；但是，二者之间的给药量间隔是不同的，即
ＡＰＣ试验为每天２次，而ＰｒｅＳＡＰ试验为每天１次。两试
验不同的结论是否源于用药间隔的不同尚不清楚。
另外还有一项长期的对照临床试验，就是国家研究
所在可能患有阿尔兹海默病（老年痴呆症）风险的患者中
进行的一项老年性阿尔兹海默病抗炎预防试验（Ａｇｉｎｇ′ｓ
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓＤｉｓｅａｓｅＡｎｔｉ－ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＴｒｉａｌ，
简称ＡＤＡＰＴ试验）。该试验中每天给塞来昔布２次，每
次２００ｍｇ，与安慰剂相对照，这项长期对照临床试验也未
能表明塞来昔布会增加心血管因素、心肌梗死或中风引
起死亡的联合指标的危险比率。由ＦＤＡ和ＡＤＡＰＴ研究
者所共享的尚未发表的初步资料表明：与安慰剂相对照，
塞来昔布不会引起相对风险率的增加。最后，对阿尔兹海
默病患者还进行了为期１年的一个小型临床试验，即塞
来昔布１日２次，与安慰剂相对照，此试验不能表明塞来
昔布会明显地增加严重ＣＶ不良事件的风险，但是却显
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示了使用塞来昔布会发生更多的ＣＶ事件的倾向。
目前唯一的ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ的长期对照临床试验资料来源于长期使用塞来昔布（西乐葆）治疗关节炎的安全性研究（ＣｅｌｅｂｒｅｘＬｏｎｇ－ＴｅｒｍＡｒｔｈｒｉｔｉｓＳａｆｅｔｙＳｔｕｄｙ，简称ＣＬＡＳＳ试验）。在ＣＬＡＳＳ的研究中，对将近８０００名患有风湿性或类风湿性关节炎的患者进行了塞来昔布（１日２次，每次４００ｍｇ）与布洛芬（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）和双氯芬酸（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）的对照研究。在此项试验中，在引起严重ＣＶ不良事件方面，塞来昔布和其他两种非选择性ＮＳＡＩＤｓ对照药物之间没有观察到任何区别。
ＡＤＡＰＴ试验中以萘普生（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）作为阳性对照，最终试验数据将进一步提供塞来昔布与非选择性ＮＳＡＩＤ的对照结果。ＦＤＡ和ＡＤＡＰＴ研究者所共享的尚未发表的初步资料表明：在由心肌梗死（ＭＩ）或中风引起死亡的联合指标方面，塞来昔布（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）介于安慰剂（发生率最低）与萘普生（发生率最高）之间。
３．２罗非昔布（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）
支持罗非昔布可增加心血管不良事件的最有力的数据来自一项为期３年的万洛腺瘤性息肉预防临床试验（ＡｄｅｎｏｍａｔｏｕｓＰｏｌｙｐＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｎＶｉｏｘｘ，简称ＡＰ－ＰＲＯＶｅ试验）。该试验对２５８６名有结肠腺瘤病史的患者进行了旨在观察罗非昔布（２５ｍｇ，１日１次）预防腺瘤性息肉复发风险的研究。试验数据表明，以安慰剂做对照，罗非昔布引起的严重心血管不良事件的相对风险率大约是２。值得注意的是，直到给药治疗１８个月之后，罗非昔布和安慰剂的ＣＶ不良事件的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲线才开始分离。而与ＡＰＰＲＯＶｅ试验结果不同，在两项对早期阿尔茨海默病患者进行的长期对照临床试验中，并没有发现罗非昔布（２５ｍｇ，１日１次）与安慰剂有显著的心血管事件方面的差异。
唯一的罗非昔布与非选择性ＮＳＡＩＤｓ的长期对照临床试验来自对８０７６名关节炎患者进行的万洛胃肠作用研究（ＶｉｏｘｘＧＩＯｕｔｃｏｍｅｓＲｅｓｅａｒｃｈ，简称ＶＩＧＯＲ试验），该试验对罗非昔布（５０ｍｇ，１日１次）与萘普生进行了为期１２个月的对照研究。试验数据表明，与萘普生相比，罗非昔布的由心血管原因、心肌梗死和中风引起死亡的联合指标的危险度为２．３８。与ＡＰＰＲＯＶｅ试验结果不同的是，服药２个月后两组的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲线就开始分离了。
３．３伐地昔布（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）
目前没有进行伐地昔布的长期对照临床试验，无论是以安慰剂为对照还是以非选择性ＮＳＡＩＤｓ作对照。现有的资料来自于两组短期以安慰剂为对照的临床试验，即给冠状动脉旁路移植术刚术后病人马上静脉注射帕罗昔布（Ｐａｒａｃｏｘｉｂ）（伐地昔布的药物前体），然后口服伐地昔布。两项研究均表明，伐地昔布增加严重心血管不良事件的风险比安慰剂高约２倍。相反，另一项短期的以安慰剂为对照的临床试验中，给各种非血管性的普通手术患者按相同方法用药，没有表明在引起严重心血管不良事件方面存在差异。
３．４研究中的ＣＯＸ－２选择性药物（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＣＯＸ－２ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＡｇｅｎｔｓ）
目前，两个正处于研究中的ＣＯＸ－２选择性药物鲁米昔布（Ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）和依托昔布（Ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）长期对照临床试验数据已经获得，并且已提交顾问委员会会议。对这些资料也进行了总结，因为这些资料能对深入探讨以下两个方面提供进一步的帮助：即ＣＯＸ－２选择性药物引起的心血管风险以及ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ在心血管风险方面的对比结果。
在ＣＯＸ１８９对关节炎的治疗研究及其胃肠道不良事件的试验（ＴｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＣＯＸ－１８９ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅ－ｓｅａｒｃｈａｎｄＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＥｖｅｎｔＴｒｉａｌ，简称ＴＡＲＧＥＴ试验）中，对大约１８０００名类风湿关节炎患者进行了为期１年的鲁米昔布（１日１次，每次４００ｍｇ）分别与萘普生和布洛芬的临床用药对比。ＴＡＲＧＥＴ试验被设计成两个研究亚组。计划中主要分析的内容是：使用鲁米昔布的联合组分别与使用萘普生和布洛芬的联合组之间进行对比。然而，由于随机分组是在亚组研究的水平上，而不是在总体研究水平上，所以研究设计没有明确地反映研究的本意。鲁米昔布在两亚组研究中引起严重ＣＶ不良事件的发生率存在很大差异，也就是说，在与萘普生相对比的亚组研究中，每１００病人每年不良事件的发生比率为１．１；而在与布洛芬的亚组研究中，每１００病人每年不良事件的发生比率为０．５８。造成差异的原因尚未完全清楚，但可能部分与随机分组的方法有关。萘普生和布洛芬两者在亚组研究中引起严重ＣＶ不良事件的发生比率是非常相似的，萘普生为０．７６，而布洛芬为０．７４。
通过对ＴＡＲＧＥＴ试验的初步分析，并没有发现鲁米昔布联合组和萘普生与布洛芬联合组在引起严重ＣＶ不良事件方面存在任何区别。然而根据亚组研究设计和两组严重ＣＶ不良事件发生率的差异性，将两亚组的鲁米昔布联合起来用于初步分析有效性是有争议的。鉴于这样的研究设计，对ＴＡＲＧＥＴ中获得的资料进行了亚
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组研究分析。在萘普生的亚组研究中，鲁米昔布与萘普生对比，其发生严重ＣＶ不良事件的危险比率为１．４４；而在布洛芬的亚组研究中，鲁米昔布与布洛芬对比，其发生严重ＣＶ不良事件的危险比率为０．７９。所观察到的鲁米昔布与ＮＳＡＩＤｓ的对比差异在两亚组研究中均不具统计学显著意义。
从ＴＡＲＧＥＴ研究的分析角度考虑，会得出非常不同的结论。初步分析建议：在严重ＣＶ不良事件风险方面，鲁米昔布（ＣＯＸ－２高度选择性药物）与其他两个非选择性药物是难以区分的。然而，亚组研究的结果建议：鲁米昔布比萘普生可轻度增加ＣＶ风险，比布洛芬可轻度减少ＣＶ风险。另外，萘普生和布洛芬之间的亚组交叉对比提示这些非选择性ＮＳＡＩＤｓ在ＣＶ风险方面不存在差异。总的来说，这项研究并不支持鲁米昔布和非选择性ＮＳＡＩＤｓ之间存在明显的区别。
依托昔布（Ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）对比双氯芬酸钠（ＤｉｃｌｏｆｅｎａｃＳｏｄｉｕｍ）的胃肠耐受性及其有效性试验（ＴｈｅＥｔｏｒｉｃｏｘｉｂｖｅｒｓｕｓＤｉｃｌｏｆｅｎａｃＳｏｄｉｕｍＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＴｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙａｎｄＥｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓＴｒｉａｌ，简称ＥＤＧＥ试验），在将近７１００名骨关节炎患者身上对依托昔布（９０ｍｇ，１日１次）和双氯芬酸进行了为期１６个月的用药对比。依托昔布与双氯芬酸对比，其发生严重ＣＶ不良事件的相对危险比率为１．０７（差异不显著）。所以，ＥＤＧＥ试验又是一个不能区分ＣＯＸ－２选择性药物和非选择性ＮＳＡＩＤｓ之间引起ＣＶ不良事件风险性的临床试验。
３．５非选择性ＮＳＡＩＤｓ
除了上述ＣＯＸ－２选择性药物研究中以特定非选择性ＮＳＡＩＤｓ作为阳性对照以外，非选择性ＮＳＡＩＤｓ的长期安慰剂和阳性对照临床试验一般不易获得。
４观察研究
目前，一些发表的和尚未发表的观察研究分析了ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ的增加心血管严重不良事件的风险问题。这些研究利用了大量广泛的设计、方法、数据库资源以及对照组，而且每项研究各有特点与优缺点。在大多数的观察研究中，ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ的估计相对风险在０．８￣１．５范围之内，但许多点估计没有达到统计学意义。这些资料已在顾问委员会会议上提交并且进行了详细讨论，委员会成员普遍认为这些研究数据并不能明确说明ＣＯＸ－２选择性比非选择性ＮＳＡＩＤｓ有适当增加心血管的风险。关于非选择性ＮＳＡＩＤｓ观察研究的现有数据是有限的，没有观察到一致的信号，罗非昔布（５０ｍｇ）除外。
总体来说，两项研究一致的是观察到５０ｍｇ罗非昔
布可显著地增加心血管风险，其相对风险率分别大约为
２和３。然而，２５ｍｇ罗非昔布增加心血管风险的信号变
小，且统计学意义不显著。对塞来昔布进行的７项观察研
究中，其相对风险范围在０．４￣１．２之间，其中具有显著统
计学意义的可增加风险和降低风险各有一项。观察研究
中关于ＣＯＸ－２非选择性ＮＳＡＩＤｓ的现有资料是有限
的，并未观察到一致的信号。
５分析与结论
综上所述，所有的令人信服的证明ＣＯＸ－２选择性
ＮＳＡＩＤｓ可增加严重心血管不良事件风险的证据均来自
为数不多的对关节炎患者或预防者所进行的长期对照临
床试验。然而，从这些试验获取的资料还不能一致表明
ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ会增加严重ＣＶ不良反应风险。
研究结果的完美重复是无法期望的，不过对于得到一个
有效的科学结论也不是必须如此。但是，长期对照临床试
验数据中观察到的结论的不一致性会很大程度地影响以
下两个方面，即得出增加风险的绝对值的有效结论的能
力以及确定特定药物在特殊剂量时的风险／效益比的能
力。
尽管目前现有的资料很有限，不过已经有证据表明，
（主要是一些少量的以安慰剂为对照的临床试验），
ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ（塞来昔布、罗非昔布、伐地昔
布）与增加严重心血管不良事件（死亡、心肌梗死和中风）
的风险相关，而且是在一定剂量和适度的长期使用情况
下。然而，这些观察结果是否源于这些药物对ＣＯＸ－２的
选择性或不同的选择程度还不清楚，但至少有人作了这
样的假设。正如前文所述，在不同的对照临床试验中，经
过大规模和长时期的研究后，ＣＯＸ－２选择性药物与非
选择性ＮＳＡＩＤｓ（如布洛芬、双氯芬酸）没有区别。而且，
尽管从理论上来说，服用ＣＯＸ－２选择性药物时同时服
用低剂量阿司匹林（ＣＯＸ－１抑制剂）会解决由ＣＯＸ－２
的选择性引起的任何ＣＶ风险，但是，在几项可以进行对
比的研究中，这种效应实际上并未观察到。总之，这些观
察结果对所谓的“ＣＯＸ－２假说”提出严重的质疑，该假
说认为ＣＯＸ－２的选择性增加其ＣＶ风险。因此，相对于
ＣＯＸ－２选择性较低的药物，ＣＯＸ－２选择性可以在多大
程度上预测它增加严重ＣＶ不良事件风险的可能性仍不
清楚。
在对现有资料进行认真审查之后，相信这些资料足
以支持以下结论：与安慰剂对比，塞来昔布、罗非昔布和
伐地昔布与增加严重性ＣＶ不良事件的风险有关。对塞
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来昔布和罗非昔布而言，支持这些结论的主要数据分别来源于ＡＰＣ和ＡＰＰＲＯＶｅ试验。然而，对塞来昔布而言，在一项几乎相同的长期使用安慰剂控制的临床试验（ＰｒｅＳＡＰ试验）和另一项相似规模的在可能患有阿尔兹海默病风险患者身上进行的长期以安慰剂为对照的试验中，上述试验结果未能得到重复。对罗非昔布而言，其他的长期使用安慰剂作对照的临床试验（具有相同或更长的实验期）都不能重复ＡＰＰＲＯＶｅ的试验结果。在伐地昔布，没有长期使用安慰剂作对照的临床试验数据。在获得长期对照临床试验数据资料之前（或许会产生不同结论），从公共卫生健康的角度出发，认为长期使用伐地昔布在增加心血管风险方面与其他ＣＯＸ－２选择性药物没有区别是合理的。
总而言之，得出结论认为：在一定的剂量和合理的延长使用的情况下，已获批准的３种ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ会增加严重心血管不良事件的风险。然而，目前现有的资料还不允许将已批准的ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ根据它们对心血管的风险来进行等级排序。另外，目前还不可能做出长期使用ＣＯＸ－２选择性药物会比非选择性ＮＳＡＩＤｓ更增加心血管不良事件风险的结论。由于缺乏对非选择性ＮＳＡＩＤｓ的长期对照临床试验数据，显著地限制了评估这些药物是否会增加严重心血管不良事件风险的能力。其中许多药品悠久的上市历史不能作为证据来证明它们与增加严重心血管不良事件的风险无关，因为心血管不良事件在一般人群中很常见，而且心血管不良事件的轻微上升也不可能从自发性报告系统中发现。ＣＯＸ－２选择性药物产生心血管风险的明显信号，主要源于对ＣＯＸ－２选择性药物进行的大量的长期对照临床试验以及大量的回顾性队列研究。评估非选择性ＮＳＡＩＤｓ的潜在风险也需要类似的临床试验。
鉴于现有资料还不能做出ＣＯＸ－２选择性药物会比非选择性ＮＳＡＩＤｓ更增加严重性心血管不良事件风险的结论，因此，在从长期的对照临床试验中获得资料来更清楚地说明其真正关系之前，以下结论是合理的：即增加心血管风险是所有ＮＳＡＩＤｓ共有的类属反应（ｃｌａｓｓｅｆｆｅｃｔ）。对现有资料这样的解释说明会有利于公共卫生健康，提醒医生和患者注意到这种“ＮＳＡＩＤｓ类属效应”，同时也应清楚的问题：即简单地从服用ＣＯＸ－２选择性药物转向服用非选择性ＮＳＡＩＤｓ，并不意味着潜在的增加严重心血管不良事件风险的可能性会全部或部分减轻。
既然是类反应，那么在确定此类药品中单个药品的全面风险／效益比时，其他因素就必须加以考虑，以确定哪种（如果需要）监管措施是合适的。必须加以考虑的因素包括：某个药是否比本类中其他药有明显治疗优势（例如：属首选药，或对服用其他药无效的患者有效），以及其是否有特有的毒性（或缺乏毒性）。
关于哪种药品更为有效，虽然普遍认为患者针对不同的ＮＳＡＩＤｓ反应差异很大，但并没有对照临床试验作为依据（比如对特定ＮＳＡＩＤｓ的研究）。尽管对此还缺乏有力的证据，但是目前广泛认为保留此类药品的多样性是合理的（至少部分是合理的），可以让医生和患者有更多的选择。此外，正如前文所述，目前还没有资料证明某些ＮＳＡＩＤｓ引起严重心血管不良事件的风险会比另一些ＮＳＡＩＤｓ更严重，这也同样支持需要有一定选药范围的结论。
关于毒性方面，开发ＣＯＸ－２选择性药品的最初目的是为了减少因长期使用ＮＳＡＩＤｓ引起的严重的、通常是危及生命的胃肠道出血。不过到目前为止，唯一表明可以降低严重胃肠道出血风险的ＣＯＸ－２选择性药品是罗非昔布，而这只是与萘普生对比。与某些非选择性ＮＳＡＩＤｓ对比，所有已获批准的ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ都被证明可以减少内窥镜下观察到的胃肠道（ＧＩ）溃疡的发生率，但是目前这些能作为严重胃肠道出血先兆的相关临床表现并未在实际用药中得到证实，因为在ＣＬＡＳＳ试验中，并未观察到它们在引起严重胃肠道出血方面的差异。
除了具有较严重的、可危及生命的胃肠道出血风险之外，ＮＳＡＩＤｓ还有其他的严重不良反应，其中包括体液潴留、水肿、肾毒性、肝药酶诱导作用，使“阿司匹林敏感性哮喘”患者出现支气管痉挛等。这些不良反应一般不易区分（无法决定）ＮＳＡＩＤｓ各个药之间的安全性对比数据。
目前ＮＳＡＩＤｓ产品中已有两个品种存在黑框警示。其一，对伐地昔布引起的严重的和潜在的危及生命的皮肤反应进行了黑框警示。酮咯酸用黑框警示仅适度用于严重的急性疼痛患者术后阿片（Ｏｐｉｏｉｄ）水平的短期镇痛（少于５天）。酮咯酸是唯一一个非胃肠道给药的ＮＳＡＩＤ止痛药物，因此给那些不能口服止痛药的患者提供了一个很重要的选择，尽管长期使用该药可增加严重不良反应的发生率（大于５天），但其独特的治疗优势仍支持其继续在临床使用。关于伐地昔布，没有数据表明比其他ＮＳＡＩＤｓ有更独特的疗效而足以可抵消其增加严重的和潜在危及生命的皮肤反应的风险。目前ＦＤＡ已收到７例由伐地昔布引起的严重皮肤反应的死亡报告。发生在个
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例患者身上的这些风险是无法预知的，不论患者是短期还是长期用药，是否有磺胺过敏史，此类反应均可发生，这使得控制此风险的尝试变得很困难。
目前，有几种ＮＳＡＩＤｓ无需处方就可以从市场上买到，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等。这些非处方药品的剂量往往都低于同样活性成分处方剂量的每日最大量，而且，如果没有医生的特别医嘱，用药疗程限于１０￣１４天。如上文所述，目前缺乏长期的对照临床试验来表明在低剂量短疗程使用这些非处方药来减轻急性疼痛时的心血管风险，尽管这种风险被期望是最小的。在为了促使这些药品获得批准用来治疗急性疼痛而进行的一些短期临床试验中，未发现增加严重心血管不良事件风险的信号。因此在没有进行其他处理的情况下（如新近的ＣＡＢＧ手术），ＮＳＡＩＤｓ的短期使用引起心血管不良事件的风险（如果有的话）是很小的，尤其是在低剂量时或者是在间歇给药用来减轻急性疼痛时。
阿司匹林也是常用的ＮＳＡＩＤ非处方药，但是它有独特的药理特征，包括其对血小板功能的不可逆抑制作用，使其区别于其他的ＮＳＡＩＤ。而且长期的对照临床试验已经明确表明，阿司匹林能显著降低特定患者群体的严重心血管不良事件的风险（心肌梗死患者），因此上述的关于增加严重心血管不良事件风险的类反应不适用于阿司匹林。
６建议
关于对ＮＳＡＩＤｓ类药或个别药品的监管措施，总结并提出如下关建议：
６．１ＮＳＡＩＤｓ类药
６．１．１黑框警告和禁忌证说明建议所有的处方类ＮＳＡＩＤｓ类药（ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ）的包装盒内的药品说明书都应进行修改，应添加黑框警告以突出强调增加严重心血管不良事件的潜在风险。黑框警告也应详细描述严重的而且通常会危及生命的胃肠道出血风险。用黑框警告来说明心血管不良事件的风险是对目前现有资料的一个恰当反应，黑框警告将有助于提醒医生和患者在他们选用此类药物来治疗慢性疼痛和炎症之前，必须仔细考虑ＮＳＡＩＤｓ类药对比于其他相关药品的风险和效益。如果决定为某个患者长期使用ＮＳＡＩＤｓ类药时，黑框警告将有助于强调尽可能用最短的疗程、最低有效剂量的重要性，以及对降低心血管疾病的其他一些风险因素进行适当关注。在ＮＳＡＩＤｓ类药中的黑框警告所用的语言必须是统一规范的，一些已有的特殊资料或其他信息的特定药品可作为例外。具体要求是保留本类药的统一规范的描述，然后添加这些药品的特定信息，
包括任何大型的对照临床试验的结果。
建议黑框警告中也应该包括由长期使用ＮＳＡＩＤｓ类
药引起严重的而且通常会危及生命的胃肠道出血风险，
该建议是为了进一步加强现有的黑体字的警告。目前使
用黑框警告这一措施与ＮＳＡＩＤｓ类药引起的胃肠道出血
的风险是一致的，把这些信息放在黑框警告里，有助于更
进一步强调这一风险的严重性，确保医生和患者在考虑
使用本类药治疗疼痛和炎症时对此类风险加以注意。
建议所有的ＮＳＡＩＤｓ类药的说明书中应包括同一禁
忌证：即ＣＡＢＧ刚术后的患者禁用本类药。目前，该方面
的研究数据只来自于伐地昔布，但是已得出结论认为，短
期使用该药引起的心血管不良事件的风险可以推广到长
期使用该药时的情况。所以，在未获得其他资料之前，把
这个结论推广用于其他ＮＳＡＩＤｓ是合乎逻辑的。然而，
ＮＳＡＩＤｓ类药的禁忌证不适用于阿司匹林，理由见前述。６．１．２用药指南建议所有的处方类ＮＳＡＩＤｓ类药
（ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ）都应该为患者附
带有一本用药指南。用药指南主要把焦点放在增加严重
心血管不良事件的风险和严重胃肠道出血的风险上。用
药指南也应该告知患者有必要与医生讨论ＮＳＡＩＤｓ类药
的风险和效益，了解如果需要使用此类药物应尽可能使
用最短疗程和最低有效剂量的重要性。为了避免混淆和
更快执行该建议，用药指南的文字描述应当在本类药中
进行统一规范，模式可以参考最近成功执行的抗抑郁症
的样本。
６．１．３资料的综合审查和新研究建议有关部门要求所
有的非选择性ＮＳＡＩＤｓ的投资商对所有的从临床试验中
获得的资料进行综合审查和分析，并且提交给ＦＤＡ进行
审查，以便更进一步评估此类药的严重心血管不良事件
的风险。这些回顾和分析战略应当对所有的投资商与药
品一视同仁。有关部门应当仔细审查可获得的资料，并且
根据发现的结果采取恰当的监管措施。
有关部门应当与非选择性ＮＳＡＩＤｓ的投资商和其他
机构（如ＮＩＨ、医师协会、患者团体）紧密合作，鼓励进行
非选择性ＮＳＡＩＤｓ的长期对照临床试验，以便更好地评
价潜在的增加严重心血管不良事件的风险。
６．２非处方的ＮＳＡＩＤｓ
建议非处方的用来短期治疗急性疼痛的ＮＳＡＩＤｓ可
继续在市面上销售。在包装盒内附带有黑框警告的药品
还可继续不需要处方就购买使用。现有资料可以支持以
下结论：即短期低剂量使用非处方的ＮＳＡＩＤｓ不会增加
警
戒
专
栏
Ｓｐｅｃｉａｌ
Ｃｏｌｕｍｎ
ｏｆ
Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ
１６５
严重心血管不良事件的风险。如果这些非处方ＮＳＡＩＤｓ按照说明书来使用，其风险／效益的综合评价还是非常有利的。维持这些非处方ＮＳＡＩＤｓ在ＯＴＣ市场的多样性可以让消费者有更多的选择。而且，目前短期使用其他非处方药品来解热镇痛，在某些情况下某些患者群体中也可能会引起严重的甚至危及生命的不良事件。
为了更一步促进非处方ＮＳＡＩＤｓ的安全使用，应该修改这些产品的说明书，使其包括更多的关于潜在的心血管风险和胃肠道风险的相关信息，指导患者在使用这些药物时征求医生的建议，强调依照说明指南中所限定的用量和疗程使用的必要性，有医生处方的情况下除外。另外，正如前面所述，有关部门决定非处方药的说明书修改中应包括其引起的严重性皮肤反应。
６．３塞来昔布（ＣＥＬＥＢＲＥＸ），ＮＤＡ２０－９９８／ＮＤＡ２１－１５６（西乐葆）
在对所有现有的资料审查之后，认为塞来昔布在适当选择并知情的患者中使用时，效益超过它的潜在的风险性。因此，建议塞来昔布还可作为处方药出售，但是除了在说明书中加上ＮＳＡＩＤｓ类药的黑框警告、禁忌证说明以及另附用药指南之外，还要对它的说明书进行如下修改：
６．３．１黑框警告和其他说明的更改建议黑框警告中应包括关于临床试验中（例如ＡＰＣ试验）显示出来的严重心血管不良事件风险的一些相关信息。黑框警告中的文字要简洁，而且要包含临床药理学的内容，说明书中临床研究部分应该详细描述已获得的长期对照临床试验数据。最后，建议修改说明书中的适应证部分，鼓励医生在决定使用塞来昔布之前，仔细衡量该药的效益／风险比以及其他用药可能，尽可能使用最短疗程和最低有效剂量，以保证患者的最终治疗目的。
６．３．２上市后的委托研究强烈建议ＣＤＥＲ要求投资商提交一份书面委托，进行塞来昔布的长期研究以阐明该药的安全性（与萘普生对比，与其他ＣＯＸ－２选择性药物或非选择性ＮＳＡＩＤｓ对比）。ＣＤＥＲ应当积极参与试验的设计，督促研究启动和完成的时间表。
６．４伐地昔布（ＢＥＸＴＲＡ）ＮＤＡ２１－３４１
在仔细审查所有的现有资料后，认为伐地昔布的风险／效益比目前是不利的，所以，建议从美国市场上撤出。正如前面所提及的，伐地昔布在ＣＡＢＧ的短期临床试验中有增加严重心血管不良事件的风险，而且从公共卫生健康的角度，推断此不良反应也适用于长期使用的情况是合理的。然而，仅就伐地昔布增加严重心血管不良事件的风险本身不足以使其撤市，因为没有资料证明伐地昔布的心血管不良事件比其他ＮＳＡＩＤｓ严重。建议从美国市场上撤出，是因为除了心血管不良事件之外，已经在说明书中存在一黑框警告，警示其严重的且可危及生命的皮肤反应（如表皮毒性坏死，Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征，多型性红斑）。ＦＤＡ已收到７例因此反应而导致死亡的自发病例报告。伐地昔布导致严重皮肤反应的报告率比其他ＣＯＸ－２选择性药物都要高，而且个例患者发生这种严重的皮肤反应是不可预知的，不论是否有磺胺过敏史，也不论长期还是短期用药，此反应均可发生，从而使控制此反应风险的尝试变得很困难。到目前为止，还没有任何研究显示伐地昔布比其他ＮＳＡＩＤｓ更具治疗优势而足以弥补所引起的严重皮肤反应，对胃肠道更安全的研究，或比其他药物更有效，或对其他药物难以控制病情的患者有特殊疗效等。
６．５罗非昔布（ＶＩＯＸＸ，万洛）ＮＤＡ２１－０４２
２００４年９月３０日，在ＡＰＰＲＯＶｅ试验结果公布之后，投资商主动把罗非昔布从美国市场上撤出，所以，目前不需要任何监管措施。如果投资商想让罗非昔布重新上市的话，就必须提交追加有修改后说明书的新药注册申请（ＮＤＡ）资料。追加的ＮＤＡ使用新的说明书之前，需要得到ＦＤＡ的审查和批准，因为所做的修改可能不符合ＦＤＡ的监管说明附录（ＣｈａｎｇｅｓＢｅｉｎｇＥｆｆｅｃｔｅｄ，ＣＢＥ）。附加的申请应当特别突出以下内容：投资商为了药品的安全和有效使用而进行修改说明的提议，在特定的人群中该药的治疗优势远远超过其潜在风险的信息，以及所有支持其重新上市的数据和论点。
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇ／ｉｎｆｏｐａｇｅ／ｃｏｘ－２．
２００５－０４－１５，莫义忠摘译，吴桂芝审校）
（收稿日期：２００５－０６－２８）!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!"
!!!!!!!!!!!!!"!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!"!!!!!!!!!!!!!"中药的剂量越大、疗效就一定越好吗
答：不能这么认为。许多中药在不同的剂量具有不同的作用，例如川芎在小剂量时能收缩子宫，
大剂量时反而能使子宫麻痹、停止收缩。因此，同
化学药品一样，中药也规定有适宜的使用剂量，如
使用剂量过大，也会引起有害反应。
警戒专栏ＳｐｅｃｉａｌＣｏｌｕｍｎｏｆＶｉｇｉｌａｎｃｅ１６６