美国FDA关于非甾体抗炎药及其心血管风险分析及建议备忘录_莫义忠

NSAIDs临床用于心血管疾病患者需权衡消化道和心血管风险自非甾体类抗炎药物应用于临床作为常用止痛药之后，这种药物在临床上出现的频率就非常之高了，仅2013年的数据就已显示美国开具了一亿以上的非甾体类抗炎药处方，而很多的非载体类抗炎药又属于非处方药物，相对来说使用较为自由。

非甾体类抗炎药物的止痛机理在于其应用之后，能够实现对于环氧化酶（COX）-1以及COX-2同工酶的抑制作用。

正常机体在生命活动的过程中会产生COX-1，而COX-2只会在机体出现炎症时存在于身体当中。

最初选择性的应用COX-2抑制剂即昔布类药物，减少患者消化道溃疡以及COX-1抑制剂的相关出血问题，COX-2抑制剂所起的止痛效果与抗炎效果，从临床疗效来看，与非选择性COX抑制剂非常相似。

虽然非甾体类抗炎药物在临床上已应用了较久的时间，应用范围也较广，并且相关研究也已经证实阿司匹林对于心血管患者的二级预防有一定益处，但其他类的非载体类抗炎药对于心血管病情的安全影响仍然在临床上成为较强的争议点。

本篇文章围绕非甾体类抗炎药物对于心血管患者的临床使用展开探讨，评估心血管风险。

1分析选择性COX-2抑制剂对于心血管疾病的风险在21世纪之初，就有相关学者已然提出了一个观点，那就是罗非考昔与伐地考昔类COX-2抑制剂，有可能会对于患者的心血管方面产生一定副作用，进而进行了一项随机试验，这项荟萃分析实验显示COX-2抑制剂与患者心梗与血管事件的发生风险增加，有明显关联。

这项实验结论被公布之后，在2004年就有相关药企从市场上撤回罗非考昔，在同一年末FDA发表提示声明，应该要在临床上警惕伐地考昔药物的使用，并严厉禁止将这种药物应用于进行过冠状搭桥手术的患者群体。

与此同时，为了能够给临床使用此种抑制剂拥有更好的参照，还发布了一项关于COX-2抑制剂使用的公众健康报告，强烈建议医生在临床使用伐地考昔和塞来昔布时为患者个体权衡其药物应用风险。

这一发布的声明当中，主要考虑的患者群体为消化道出血的高危患者、不耐受非选择性非载体抗炎药物的患者以及非选择性非甾体类抗炎药物治疗疗效不佳且需要考虑是否需使用COX-2抑制剂接受治疗的患者。

美国FDA建议限制使用COX-2抑制剂和非甾体抗炎药物王丹
【期刊名称】《中国药物警戒》
【年(卷),期】2005(2)1
【摘要】2004年12月23日，美国食品药品管理局(FDA)发出消息，对包括选择性COX-2抑制剂在内的非甾体抗炎药(NSAIDs)的使用提出建议。

同时声明，此项建议只是暂时性的，直到获得更多的研究数据和进一步的评价结果。

FDA发布警告是基于近期公布的一些临床研究数据。

【总页数】2页(P53-54)
【关键词】美国FDA;限制使用;COX-2抑制剂;非甾体抗炎药物
【作者】王丹
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R971.1;R95
【相关文献】
1.氟喹诺酮类抗菌药物:美国FDA建议限制其在一些非复杂性感染中使用 [J], 盛滋科
2.美国FDA关于非甾体抗炎药及其心血管风险分析及建议备忘录 [J], 莫义忠
3.美国FDA建议妊娠20周后避免使用非甾体抗炎药 [J], 芦晓庆;朱立勤
4.美国FDA警示孕20周或之后使用非甾体抗炎药的羊水不足风险,建议孕20周或
之后避免使用该类药物 [J],
5.美国FDA警示孕20周后使用非甾体抗炎药的羊水不足风险 [J],
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FDA提高非甾体抗炎药安全警告级别
来源：生物谷2015-07-13 13:26
2015年7月13日/生物谷BIOON/--FDA曾发布过警告，认为非甾体抗炎药（NSAIDs）对心血管健康有所影响。

不过本周四，NSAIDs 处方药、非处方药警告再度升级。

FDA要求处方药、非处方药生产商在药物商标上更为详细地介绍NSAIDs增加心脏病、中风几率的相关信息。

据悉，辉瑞处方药西乐葆（Celebrex）、雅维（Advil），强生美林（Motrin）都会增加心脏病、中风的可能性。

在服用NSAID前几周，即可出现上述症状，药品服用时间越长，风险越大。

FDA麻醉、疼痛类药品管理部副部长Judy Racoosin表示：“服用这类药物的任何一段时间都可能是危险的，那些不易患这类疾病的人也应该提高警惕。

”
NSAIDs可以说是全世界使用最广泛的药物，其安全性数年来一直受到监控。

2005年，FDA向西乐葆（Celebrex）等药物发出警告，要求生产商警告医生和病人药物具有潜在风险和严重副作用及安全问题，此警告必须以黑框形式出现在药品的包装盒外或盒内明显的地方。

此外，
FDA还因心血管不良反应等要求辉瑞Bextra撤市。

去年，默沙东Vioxx 同样由于心血管问题停止销售。

2014年，FDA重审发出警告的几种药物，尤其关注了拜耳非处方药Aleve。

2014年二月，FDA委员会共同商议，认为拜耳提供的材料不足以证明药品安全，并最终决定维持对Aleve的警告。

(生物谷)。

非甾体抗炎药（NSAIDs）之心血管危害篇
市面上有多种非甾体抗炎药物（NSAIDs）对心血管系统有损害作用，其中最著名的案例是发生2004年9月的“万洛事件”——美国Merck 公司宣布在全球召回罗非昔布（Vioxx ，万洛）并宣布该产品撤出市场。

随后，越来越多的非甾体抗炎药被逐渐发现会损害心血管系统，包括导致中风、心肌梗死和心脏病等严重不良反应。

该进入黑名单的几种非甾体抗炎药
(其中包括几种选择性环氧化酶2抑制剂)
芦米考昔(Lumiracoxib): 诱发脑中风
罗非昔布(Rofecoxib): 引发心肌梗死
依托昔布(Etoricoxib): 导致严重的心脏病
塞来昔布(Celecoxib): 对心血管系统有轻度损伤
双氯芬酸(Diclofenac): 诱发心脏病和脑中风发生
布洛芬(Ibuprofen): 诱发脑中风
萘普生(Naproxen): 安全性较好的老产品
非甾体抗炎药物心血管系统不良反应事件之数理统计窗体底端。

非甾体抗炎药又出事了！与抗凝药联用增加出血、卒中风险！作者：徐徐来源：医学界心血管频道非甾体类抗炎药（NSAIDs）是目前临床上应用最广泛、最常见的止痛抗炎药物，包括环氧化酶（COX）非选择性抑制剂和环氧化酶-2（COX-2）选择性抑制剂。

自阿司匹林于1898年首次合成后，至今NSAIDs已有上千个品牌上市，可谓是“无冕之王”。

然而，它这也是个麻烦缠身的”国王”。

图1: FDA强化对NSAIDs的安全警告· 2004年10月：默沙东公司宣布主动从全球市场撤回万洛（罗非昔布）；·2005年4月：美国食品和药品管理局（FDA）发布声明，NSAIDs（阿司匹林除外）具有潜在的严重心血管风险；·2015年7月：FDA加强NSAIDs的心血管警告：NSAIDs( 阿司匹林除外)可引起心脏病发作和脑卒中风险，两者均会引起死亡。

对于心血管医生而言，NSAIDs的出血风险一直是一个“麻烦事”儿。

而当NSAIDs遇上抗凝药，尤其是目前应用越来越广泛的新型口服抗凝药，出血风险会不会相比单纯用抗凝药增加呢？除了出血风险，还有没有别的“陷阱”？01NSAIDs+抗凝药，面临出血、卒中双重麻烦近日，《美国心脏病学学会杂志（JACC）》发表了一篇来自美国Anthony P. Kent教授等人的最新一篇研究，发现NSAIDs和抗凝药同时使用会增加房颤病人的出血、卒中和住院风险。

图2:《JACC》文章题图该项研究是对RE-LY研究的再分析，RE-LY研究是全球第一项取得阳性结果的非瓣膜性AF预后临床试验，纳入18113例伴有卒中风险的房颤患者，随机分配接受固定剂量的达比加群酯（110 mg或150 mg bid），或调整剂量的华法林治疗。

在这篇文章中，研究者将18113例使用抗凝药的参与者按照是否使用NSAIDs分为，NSAIDs组（n = 2,279）（在RE-LY试验中至少使用过一次）与非NSAIDs组（n=15834），比较两者出血、卒中或栓塞、心肌梗死、住院率的差异。

龙源期刊网 止痛药会“伤心”作者：周倩来源：《大众健康》2018年第04期非甾体抗炎药是一类广泛应用于临床的具有解热、镇痛和抗炎作用的药物。

除阿司匹林外的所有非甾体抗炎药物，如布洛芬、双氯芬酸钠、塞来昔布等，都会对心血管系统产生影响，引起的不良反应包括中风、心脏骤停、心衰等。

关于非甾体抗炎药对心血管事件的影响试验众多。

研究发现，罗非昔布的心肌梗死风险最高，布洛芬的脑卒中风险最高，双氯芬酸的心血管性死亡风险最高。

研究还显示，使用昔布类药物或双氯芬酸的患者，主要心血管事件发生率升高了1/3，心血管死亡事件发生率显著升高;布洛芬可顯著升高主要冠状动脉事件发生率，但不会显著升高心血管死亡事件发生率;而萘普生既不会显著升高主要心血管事件的发生率，也不升高心血管死亡事件的发生率。

2015年9月，美国食品药品管理局（FDA）在充分评估非阿司匹林类非甾体抗炎药的心血管风险后，要求所有处方药类非甾体抗炎药生产厂家在药品说明书中加入非甾体抗炎药心血管风险方面的信息。

非甾体抗炎药对心血管系统的影响主要包括：影响血管内皮调节能力，使血栓易于形成;促进水钠潴留，加重心衰和高血压;加重心肌的缺血缺氧状态，使心梗面积扩大，室壁变薄，更易发生心脏破裂。

无论从患者还是医生的角度，选择镇痛药物都需要权衡利弊，尤其是伴有心血管疾病风险因素（如年龄、吸烟、肥胖、高血压、高血脂等）者。

这类患者最初应首选非药物治疗（例如理疗、热疗等），非药物疗法不能控制时再考虑药物治疗，并且应用最小的有效剂量、最短的疗程。

药物选择方面，尽量选择心血管事件风险相对较小的非甾体抗炎药，如日剂量≤1200 mg 的布洛芬或日剂量≤200 mg的塞来昔布，不建议选择双氯芬酸或吲哚美辛。

如果长期服用的话，必须意识到获益可能是以增加心脑血管事件的风险为代价的。

此外，FDA还建议，非甾体抗炎药的整个用药过程中，患者和医护人员应对心脏相关副作用保持警惕。

患者一旦出现胸痛、呼吸短促或呼吸困难、一个部位或身体一侧无力或口齿不清中的任何一种症状，应立即就医。

非甾体类抗炎药与心血管事件风险的研究进展
张颖娇
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2014(35)4
【摘要】非甾体类抗炎药是一类广泛用于消炎、镇痛的药物,根据对环氧化酶的选择性不同分为三类,研究发现其对心血管事件有一定的影响.环氧化酶-1选择性抑制剂对心血管疾病有二级预防作用,但一级预防作用尚存争议.大多环氧化酶-2选择性抑制剂增加心血管事件风险,部分尚存争议.非选择性抑制剂大多增加心血管事件风险,少部分则几乎无影响.现拟对非甾体类消炎药与心血管事件风险的研究进展做一综述.
【总页数】5页(P510-514)
【作者】张颖娇
【作者单位】重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆400016
【正文语种】中文
【中图分类】R971+.1;R541
【相关文献】
1.老年非甾体类抗炎药溃疡与非甾体类抗炎药不良反应监测分析 [J], 季红莉
2.非甾体类抗炎药在围术期使用的心血管事件风险的Meta分析 [J], 余丹;刘世江;胡有力;俞敏;刘存明
3.非甾体类抗炎药和心血管事件的相关性 [J], 杨琼;秦明照
4.非甾体类抗炎药、对乙酰氨基酚和心血管事件风险的关系 [J], 李卫菊
5.首发心肌梗死后使用非甾体类抗炎药与其远期心血管事件风险间关系 [J], 袁志敏
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美国加强非甾体类抗炎药物心血管安全性警告2015年7月9日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，正在加强阿司匹林以外所有非甾体类抗炎药（NSAIDs）说明书中关于心脏病发作和脑卒中的安全性警告。

使用NSAIDs可引发心脏病发作或脑卒中风险，这两种风险均可导致死亡，相关内容于2005年在处方药说明书的黑框警告以及“警告和注意事项”部分首次进行了说明。

自此以后，FDA对NSAIDs的处方药和非处方药的多种新的安全信息进行了审查，包括观察研究、临床试验的大型合并分析以及其他科学文献。

2 014年2月10-11日关节炎咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会举行的联合会议，对这些研究也进行了讨论。

FDA对新的安全信息进行了全面审查，并根据审查结果要求更新所有NSAIDs处方药的说明书内容。

与NSAID处方药的现行说明书一样，阿司匹林以外的非处方NSAIDs的药品说明已经含有心脏病发作和脑卒中风险的信息。

此外，FDA还将要求更新除阿司匹林以外的NSAIDs非处方药的说明书和标签。

FDA建议：NSAIDs的整个用药过程中，患者和医护人员应对心脏相关副作用保持警惕。

患者一旦出现胸痛、呼吸短促或呼吸困难、一个部位或身体一侧无力或口齿不清中任何一种症状，应立即就医。

NSAIDs处方药说明书的更新内容包括以下方面：在使用NSAIDs药品的最初数周内，就存在心脏病发作或脑卒中的风险。

使用时间越长，风险越大；剂量越高，风险也越大。

以往认为所有NSAIDs均具有相似风险。

然而，最新信息不能表明所有NSAIDs均具有相似的心脏病发作或脑卒中风险；但也不足以证明某种NSAIDs的风险肯定高于或低于其他NSAIDs。

NSAIDs可加大患者的心脏病发作或脑卒中风险，无论患者是否已患心脏病或存在心脏病风险因素。

大量研究支持这一结果，但学者对风险加大幅度的估计值则存在差异，具体取决于所研究药物和所使用剂量。

一般而言，对于心脏病患者或存在心脏病风险因素的患者而言，使用NSAIDs后发生心脏病或脑卒中的几率将高于无风险因素的患者，因为前者的基线风险相对较高。

目前临床上广泛使用的抗炎药物主要有两种，甾体抗炎药（steroidal anti-inflammatory drugs ，SAIDs ）和非甾体抗炎药[1]（non-steroid anti-inflammatory drugs ，NSAIDs ）。

其中NSAIDs 是最常用的抗炎药物[2]，全世界每天有上亿人服用[3]。

2019年全球NSAIDs 市场规模为155.8亿美元，预计在2027年将达到243.5亿美元[4]。

所有NSAIDs 通过抑制环氧合酶（cyclooxygen‑ase ，COX ）的亚型COX-1和/或COX-2发挥作用，该酶参与疼痛和炎症有关的前列腺素的形成[5]。

NSAIDs 通过抑制COX-1和/或COX-2，抑制前列腺素的合成，产生抗炎、解热和镇痛的作用，常用于调节炎症、发热和疼痛，但也会引起一系列的不良反应，比如损害胃肠道粘膜，升高血压，损害肾功能，并导致不良心血管事件，尤其是对老年人和心血管疾病患者来说风险更高[6-7]。

越来越多的证据表明，长期服用NSAIDs ，尤其是选择性的COX-2抑制剂，不论是在有已知疾病的患者中还是健康人群中，将显著增加心血管疾病的风险[8-9]。

我们就选择性COX-2抑制剂引起心血管风险的研究进行综述，以期为临床合理用药提供参考，减少不良反应，提高用药安全性。

1NSAIDs 的分类与发展NSAIDs 最早的类型是从柳树皮中提取的口服水杨酸酯类化合物[10]，在19世纪中叶被用来缓解疼痛、发热和炎症反应。

对这类天然化合物的研究，促成了世上第一个NSAIDs ——阿司匹林于1898年诞生[11]。

至今阿司匹林仍然是世界上最常用的药物之一，每年大约消耗4万吨[12]。

非阿司匹林类NSAIDs 例如布洛芬于20世纪60年代初推出[13]，此后种类迅速增多，发展至今已有上百种药物[14]，按化学结构主要可分为以下几类：水杨酸类药物（如阿司匹林）、邻氨基苯甲酸衍生物（如甲芬那酸）、乙酸衍生物（如吲哚美辛、双氯芬酸醋、酮咯酸、舒林酸）、丙酸衍生物（如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬）和烯酸衍生物（如吡罗昔康、美洛昔康）[15-18]。