颗粒状角膜营养不良的诊治

基因检测案例8|角膜营养不良疾病简介角膜营养不良（Corneal Dystrophy）是一组具有遗传异质性的进行性角膜透明度丧失和视力下降的角膜病变的总称。

根据解剖部位可分为：浅层角膜营养不良、前弹力层角膜营养不良、基质角膜营养不良、后弹力层及角膜内皮营养不良。

常染色体显性遗传是角膜营养不良的主要遗传方式, 外显率和表达度各不相同。

为保证角膜手术的安全性，临床上接诊角膜营养不良的患者，首先要明确其疾病的分型，再选择是否适宜进行手术。

TGFBI基因及其遗传方式TGFBI基因 (transforming growth factor—B in— ducedgene)，既往亦称 BIGH3基因，此基因定位于人染色体的5q31区域。

TGFBI基因含17个外显子，编码683个氨基酸。

到目前为止，共发现角膜营养不良家系在基因上的突变有33种。

TGFBI基因所表达的产物被称为角膜上皮蛋白 (keratoepithelin，KE蛋白)，由 683个氨基酸组成。

KE蛋白与细胞外基质的层粘连蛋白、纤维连接蛋白、胶原蛋白I联系密切，与胶原蛋白Ⅱ、Ⅵ有一定联系，而与胶原蛋白Ⅳ联系较少。

KE蛋白可能通过凋亡促进因子caspase-3与其中一个蛋白发生异常相互作用，从而诱发凋亡。

KE蛋白主要是通过fasc-2和fasc4区域的Asp和Ile两个氨基酸参与调控细胞间的黏附和爬行。

突变过表达后的KE蛋白将扰乱这个过程，导致变性产物的沉积和上皮的反复糜烂。

TGFBI基因主要以常染色体显性的方式遗传。

TGFBI基因变异类型HGMD数据库中收录的TGFGB1基因变异有72种，基本上全部突变为点突变或小片段缺失/插入，目前尚未发现大片段插入缺失。

TGFBI基因突变引起的疾病表型与TGFBI基因突变有关的营养不良包括： Avellino角膜营养不良J、颗粒状角膜营养不良(granularcornealdystrophy，GCD) 、Reis-Btickler角膜营养不良(RBCD)、Thie1．Behnke 角膜营养不良(TBCD) 以及格子状角膜营养不良(1atticecornealdystrophy，LCD)等。

眼科角膜变性和营养不良诊疗技术一、角膜老年环(一)概述角膜老年环是角膜周边部基质内的类脂质沉着。

常见于老年人，也可发生于青壮年，也称青年环。

可能与脂质等代谢紊乱有关。

(二)临床表现(1)发病与年龄相关，年龄越大发生率越高。

80岁以上的人中几乎都有老年环。

如果年轻人发病需要进行全身检查，特别是血脂的检查，因为往往伴有高血脂。

(2)双眼发病。

(3)无自觉症状，不影响视力。

(4)角膜缘内1mm,深层基质内灰白色、逐渐加重的环行混浊，其外界与角膜缘之间存在狭窄透明带。

(三)诊断根据临床表现可诊断。

(四)鉴别诊断边缘性角膜变性：是一种非炎症性、双眼慢性变性角膜病。

病因不清，边缘部角膜灰白色混浊，基质逐渐变薄，可有新生血管长入。

(五)治疗(1)眼部无需治疗。

(2)针对全身情况，如动脉硬化、高血脂、高胆固醇等进行治疗。

(六)临床路径1.询问病史注意血脂代谢情况。

2.体格检查注意角膜缘的改变。

3.辅助检查一般不需要。

必要时可进行血脂、血胆固醇检查。

4.处理无需处理。

5.预防少食高脂肪、高胆固醇食物。

二、带状角膜变性(一)概述带状角膜变性又称带状角膜病变(bandshapedkeratopathy),是主要累及角膜前弹力层的表浅角膜钙化变性。

可发生于任何年龄。

常继发于眼部慢性葡萄膜炎、长期眼局部应用糖皮质激素、硅油填充手术后和维生素D中毒等引起的高钙血症、遗传性疾病或慢性肾功能衰竭等。

(二)临床表现(1)单眼、双眼均可发病：慢性进行性发展，病程可达10余年。

(2)病变起始于睑裂区角膜边缘部，角膜前弹力层有细点状钙质沉着，逐渐混浊向中央部发展，形成带状混浊,表面粗糙不平。

(3)部分病例出现角膜上皮糜烂，甚至溃疡，明显的刺激症状。

(4)晚期患者有不同程度的视力下降。

(三)诊断根据慢性过程、角膜改变，或有钙、磷代谢紊乱的全身疾病史和临床表现，可以诊断。

(四)鉴别诊断中央部角膜斑翳：角膜外伤或炎症恢复后遗留的角膜瘢痕。

(五)治疗(1)针对病因治疗。

颗粒状角膜营养不良一家系BIGH3基因突变的研究侯志强;王薇;张晶;许永根;周臻;黄琛【摘要】Objective To detect the mutation of BIGH3 gene in a Chinese family with granular corneal dystrophy and identify the type of mutation.Methods Peripheral blood was sampled from 2 patients and 1 unaffected family member from a family with corneal dystrophy.DNA in the leukocytes was extraeted.Exons 4,11,and 12 of BIGH3 gene were amplified by polymerase chain reaction,and the products were sequenced directly.Results Direct sequencing of all affected members revealed a G to A transition at codon 124 (CGC to CAC),resulting in R124H mutation of BIGH3 gene.Conclusion R124H mutation of BIGH3 gene is detected in a Chinese family with granular corneal dystrophy,and the definite diagnosis is Avellino corneal dystrophy.%目的对1个颗粒状角膜营养不良家系进行分子遗传学分析,探讨其BIGH3基因突变的类型.方法收集1个颗粒状角膜营养不良家系中2名患者和1名正常成员的外周血5 ml,提取白细胞DNA,利用合成的BIGH3基因第4、11和12外显子的特异性引物,进行PCR扩增,并对PCR产物直接行DNA测序分析.结果该家系患者成员的BIGH3基因第4外显子存在CGC>CAC(R124H)突变杂合子.而家系表现正常成员无此基因位点突变.结论该颗粒状角膜营养不良家系存在BIGH3基因突变,为R124H杂合突变类型,确诊为Avellino角膜营养不良.【期刊名称】《中国医科大学学报》【年(卷),期】2011(040)003【总页数】4页(P246-249)【关键词】角膜营养不良;BIGH3基因;突变;杂合子【作者】侯志强;王薇;张晶;许永根;周臻;黄琛【作者单位】北京大学第三医院,眼科,北京100191;北京大学第三医院,眼科,北京100191;北京大学第三医院,眼科,北京100191;北京大学第三医院,眼科,北京100191;北京大学第三医院,眼科,北京100191;北京大学第三医院,眼科,北京100191;北京大学第三医院,中心实验室,北京100191【正文语种】中文【中图分类】R772.2角膜营养不良是一组与遗传有关的原发性、具有病理学组织特性的疾病。

Fuchs角膜内皮营养不良常见的症状有哪些，Fuchs角膜内皮营养不良的早期症状介绍Fuchs角膜内皮营养不良的常见症状角膜混浊、角膜烧伤、视力障碍Fuchs角膜内皮营养不良有什么症状一、症状一、症状：1.临床改变：按起病缓急和病程进展，可分为缓进型和急进型，以缓进型多见。

1)角膜改变：Fuchs内皮营养不良具有角膜中央后部典型碎银状外貌，通常称为cornea guttata。

临床病程通常10～20年，可分3期。

在第1期中，患者无症状，角膜后面中央部有分布不规则的点状赘生物及尘埃状色素小点。

其后，后弹力层可呈灰色并加厚。

第2期，角膜基质及上皮发生水肿，患者视物不清，并有耀眼感。

基质水肿起初出现于后弹力层前方及紧靠前弹力层处，之后全部基质逐渐呈毛玻璃状，且在肿胀中出现含液体的裂隙，使后弹力层形成皱褶。

上皮水肿起初使角膜表面呈猪皮状或似洒满小水滴，后逐渐形成大卵圆形或弯曲的上皮下大泡，破裂时引起发作性疼痛。

由于基质变混及不规则散光，视力急剧减退。

睡醒时视力尤差，因睡眠中泪液挥发减少使其渗透性降低，以致角膜水肿增加。

第3期，上皮下结缔组织出现，同时上皮水肿减少，视力尽管已极差降至仅辨手动，但自觉较前舒服。

此期可出现一些并发症，例如上皮脱落、微生物所致溃疡、周边部新生血管及眼压升高。

裂隙灯下检查角膜病变始于中央部，渐向周边扩展。

从角膜后方至前方可出现下列改变：角膜点状变性，后弹力层增厚并起皱;内皮色素沉着;基质水肿，出现上皮下结缔组织和周边部表层新生血管;上皮水肿及大泡。

突出的改变为角膜后部中央呈银箔样(beaten silver)外观变性，改变类似ICE综合征所见，但较粗糙。

最显著的病理组织学改变位于后弹力层后方，内皮细胞产生新的胶原组织，临床上表现为后弹力层增厚。

后弹力层与新生的胶原组织形成多板层结构，以PAS染色后呈现浓淡相间的层次，并产生临床所见灰色盘旋状图案。

2)合并青光眼：Fuchs内皮上皮营养不良可伴有两种类型青光眼：开角型青光眼和闭角型青光眼，估计发病率占10%～15%。

格子状角膜营养不良应该做哪些检查？*导读：本文向您详细介格子状角膜营养不良应该做哪些检查，常用的格子状角膜营养不良检查项目有哪些。

以及格子状角膜营养不良如何诊断鉴别，格子状角膜营养不良易混淆疾病等方面内容。

*格子状角膜营养不良常见检查：常见检查：浆膜腔积液*一、检查：1.遗传学检查。

2.病理学检查：1)光镜检查：下可见上皮细胞层厚薄不一，排列不规则，Bowman层有断裂，角膜实质板层形态扭曲，有多条嗜伊红性梭形混浊物沉积于上皮细胞层与Bowman层之间。

实质层内亦有此沉积物散在，但主要位于实质浅层。

而Descemet膜与内皮细胞层则保持正常。

组织化学法显示此沉积物为淀粉样物质：用刚果红、甲紫和硫代吖啶黄3种方法染色时，3项皆呈阳性反应。

在偏振显微镜下观察，病变呈现双色性与双折光性。

采用免疫组化方法亦证实沉积物为淀粉样物质。

2)电镜检查：上皮基底细胞退变，胞质内有空泡形成。

上皮基底膜变厚且不连续，半桥粒消失。

Bowman层厚薄不一，且有断裂。

实质层内的角膜细胞数目减少，胞质内空泡形成，细胞浆内内质网及高尔基器扩大。

上皮下和实质层内的沉积物，经透射电镜观察是由很多细胞外微细的高电子密度的纤丝组成。

此纤丝不分支，直径为8～10nm，多数聚集成行(可解释临床上显示的双折光与双色现象)，少数聚集成块。

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*格子状角膜营养不良如何鉴别？：*一、鉴别病变进行到某个阶段需要与斑状及颗粒状角膜营养不良进行鉴别。

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家族性角膜营养不良
家族性角膜营养不良（familial dystrophy）是一组侵犯角膜
基质的遗传性角膜病变或角膜变性。

（一）颗粒状营养不良（granular dystrophy）是Groenouw
Ⅰ型，常染色体显性遗传，双眼对称。

表现在角膜中央区浅层基质内，呈现白色点状混浊，形态各异的变性改变；混浊病变间的角膜基质透明。

本病多开始于20岁以前，青春期明显加重，呈进行性，偶而病变
可侵犯到基质深层。

（二）斑状营养不良（macualr clystrophy）是Groenouw
Ⅱ型，常染色体隐性遗传，双眼发病。

表现在全厚基质层内，出现各
种各样的混浊斑点。

混浊区角膜轻度隆起，斑点间基质呈现轻微的弥
漫性混浊，病变可扩展到角膜周边，混浊点可逐年增多。

有间歇性刺
激症状。

晚期角膜上皮和前弹力层可受侵犯。

青春期发病，进行缓慢，但中年后视力可明显减退。

（三）格子状变性（lattice dystrophy）又称Haab-climme
r-Biber病。

常染色体显性遗传。

双眼受累。

病变限于角膜基质浅层；
除斑点状混浊外，还存在微丝状混浊线，错综交叉成格子状或蜘蛛网状。

多在幼年发病、病程缓慢。

病变可侵犯上皮层，破溃后形成慢性
溃疡，晚期可伴有新生血管。

多在中年后视力显著减退。

治疗
无特殊药物治疗办法，可根据病变和视力损害程度，选择
板层或穿透角膜移植手术，以增进视力。

角膜变性和营养不良治疗角膜变性（corneal degeneration）是指由于某些先期的疾病引起角膜组织退变并使功能减退。

病情进展缓慢，病变形态各异。

常为双侧性，多不伴有充血、疼痛等炎症刺激症状。

仅部分患者可发生在炎症之后。

病理组织切片检查，无炎性细胞浸润，仅在角膜组织内，出现各种类型的退行性变性。

如脂肪变性、钙质沉着、玻璃样变性等。

确切的原因不明，有的表现为家族遗传性。

角膜营养不良（corneal dystrophy）是指角膜组织受某种异常基因的决定，结构或功能进行性损害，出现具有病理组织学特征的病变，与因食物摄入不足引起的营养不良无关。

一、角膜老年环【诊断要点】根据患者年龄以及角膜周边部与角膜缘有透明带相隔的环状白色浑浊等特征，可以诊断。

【治疗方案及原则】一般无特殊治疗。

二、带状角膜病变【诊断要点】根据角膜上出现位于前弹力层界面、横跨角膜睑裂区的灰白钙质沉着带等特征，可以诊断。

【治疗方案及原则】1.积极治疗原发病如慢性葡萄膜炎、甲状旁腺功能亢进、慢性肾衰竭等。

2.病症轻微者局部使用依地酸二钠眼药水滴眼，重症者在无菌条件下表面麻醉后刮去角膜上皮，用2.5%依地酸二钠溶液浸洗角膜，通过螯合作用去除钙质。

或配戴浸泡有依地酸二钠滴眼液的治疗性角膜接触镜，也有一定疗效。

3.浑浊严重者可行板层角膜移植术或准分子激光治疗(PTK)。

4.治愈后数年内病变常复发，复发病例重复上述治疗仍然有效。

三、边缘性角膜变性【诊断要点】1.根据临床表现可以诊断。

2.P1acido盘和角膜地形图检查，见角膜前后曲率高度不规则及周边部变薄等改变。

角膜曲率计检查见角膜屈光度明显增加或高度散光状态。

验光多为高度近视散光，视力矫正不良。

这些结果支持诊断。

【治疗方案及原则】1.早期应验光配镜，以提高视力。

2.患眼角膜周边部进行性变薄，有自发性穿破或轻微外伤即可导致破裂危险者，可行板层角膜移植术。

如果角膜小范围穿孔，仍可行板层角膜移植，穿孔范围较大且伴眼内容物脱出者，需行部分穿透性角膜移植。

一、角膜变性广义：组织变性（组织退化变质+功能减退）特点：单眼不对称、发病晚、无遗传史、周边部角膜（伴新生血管）、进展快、合并眼部或全身疾病二、角膜营养不良特点：双眼对称、发病早、有遗传史、中央角膜（不伴新生血管）、进展慢、不合并眼部或全身疾病1.Meesman营养不良（上皮）•出生幼年（微囊肿）→青年（囊肿数量密度增加）→中年（自行溃破，修复）：无需特殊治疗•典型表现：璧侧上皮小圆形囊肿；相似的微囊肿如飞沫泡状和水泡状（后照法）；囊肿为灰色点状，融合成一簇或串状（直接光照），常在上皮内，若高出则易破，染色（+）。

•其他：进展期囊肿大小不一；有些角膜变薄；向上皮基底膜发展→不规则散在性改变•≥30岁女性•典型表现1）地图：浑浊线粗、不规则、像地图边界或海岸线2）点状：灰白色小点或微小囊肿，不规则圆形、椭圆形、逗号，边界清，于地图边缘或下方--“Cogan微囊肿”3）指纹：发丝3.Reis-Bucklers角膜营养不良（Bowman层）•儿童（反复，3-4次上皮糜烂/年，角膜敏感性、视力降低）→±30岁稳定•典型表现：上皮水肿、混浊，上皮下灰白混浊（形态各异，如“嵴”“轮辐状”凸起，边界不清，中央最密，周边“毛玻璃”）4.角膜基质层营养不良1）颗粒状（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）2）斑状3）格子状4）凝胶状5）云状6）结晶状斑状：初期与颗粒状相似初期（中央前基质细小Haze样混浊，半透明环状）→溶合成块状（向周边和深部）→凸出角膜表面“结节状”从发展到晚期，角膜均可变薄，角移术者小心：术前测角膜厚度鉴别点：角膜变薄、向中央、深部发展（斑状）--向深部，不向周边发展格子状与颗粒状有相似的发病特点5.角膜内皮细胞营养不良❖Fuchs角膜内皮细胞营养不良❖后部多形性角膜内皮营养不良❖ICE:虹膜角膜内皮综合征1.Chandle综合征2.原发性进行性虹膜基质萎缩❖先天性角膜内皮细胞营养不良。

角膜格子状营养不良
董微丽;邹留河
【期刊名称】《国际眼科纵览》
【年(卷),期】2003(027)003
【摘要】角膜格子状营养不良(LCD)为常染色体遗传病,目前发现的基因突变除伴有全身病变的LCDⅡ型为第9号染色体-gelsolin基因突变外,余均为第5号染色体长臂3区1带BIGH3基因不同外显子突变所致,包括外显子4、11、12、14等多个不同基因位点的突变.过去LCD通常分为4个不同类型-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、ⅢA型,目前随着对本病的分子遗传学的深入研究,不断有新的BIGH3基因突变位点被发现,一些突变类型不论在临床特点、组织病理学特征、超微结构上均与传统分型有所不同,有时表现界于两种类型之间,不能归属于任何一型,即中间型,因而向传统分类方法提出了挑战.
【总页数】7页(P183-189)
【作者】董微丽;邹留河
【作者单位】首都医科大学附属北京市同仁医院;首都医科大学附属北京市同仁医院
【正文语种】中文
【中图分类】R77
【相关文献】
1.格子状角膜营养不良一家系的 TGFBI基因突变研究 [J], 邓莹莹;王玲丽;许玲;邢怡桥;杨国华
2.格子状角膜营养不良 [J], 邓莹莹(综述);刑怡桥(审校)
3.格子状角膜营养不良一家系系谱特点及临床特征分析 [J], 彭诗茗;赵军;祝天辉;黄晓生;陈文杰;梅韶仪;王燕
4.格子状角膜营养不良一家系系谱特点及临床特征分析 [J], 彭诗茗;赵军;祝天辉;黄晓生;陈文杰;梅韶仪;王燕;
5.ⅢA型格子状角膜营养不良患者角膜前弹力层神经侵噬现象的自身对照研究 [J], 张醇;程灿;应方微;吕洁璇;林宝涛;于莉;郭萍;聂丹瑶;黎明
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Fuchs角膜内皮营养不良（滴状角膜，角膜滴状变性）【病因】(一)发病原因本病有一定的遗传性，遗传方式尚不十分清楚，有些病例已证实为常染色体显性遗传。

病因不明，可能是多方面的，一些尚未被认识到的因素干扰了角膜内皮细胞的结构与功能，最终导致了内皮泵功能的失代偿。

本病除散发病例外，为常染色体显性遗传病。

2001年，Biswas等对一家系进行基因组分析，发现位于第1号染色体短臂1p34.3-p32内的、Ⅷ型胶原Alpha2(COL8A2)基因发生了Q455K错义突变。

这可能使Ⅷ型胶原对角膜内皮细胞的终末分化作用受到了干扰，扰乱了角膜内皮细胞的结构与功能，使其产生异常的基底膜与纤维胶原产物――滴状赘疣。

滴状赘疣进一步使角膜内皮细胞受到损伤，终于引起角膜泵功能和抗细胞凋亡功能的失代偿，以致丧失有用的视力。

原发性营养不良的角膜内皮细胞可能引起位于后弹力膜后面的胶原沉积。

单纯的滴状角膜组织学表现为疣或赘生物样外貌，其他情况则可表现为局部胶原沉积、额外覆盖的基底膜或均匀增厚的后胶原层。

然而，曾在一例Fuchs内皮营养不良的角膜标本上发现病毒颗粒，提示获得性病因的可能。

(二)发病机制虽然Fuchs内皮营养不良中内皮的根本异常尚不清楚，但临床所见的发病机制有以下几方面。

1. 胶原组织产生增加多在后弹力层后方及上皮下。

正如许多其他角膜疾病，Fuchs营养不良的不正常内皮细胞产生多余的胶原，包括有稀疏胶原的异常，基底膜及多层较疏松的原纤维胶原。

上皮下结缔组织来自从角膜缘或基质迁徙来的成纤维细胞，但其中一部分亦可能来自上皮。

2.内皮屏障作用及泵功能降低在内皮退行性变而遭破坏的同时可以出现。

细胞顶端间隙的连接破坏，使房水穿过内皮屏障进入基质及上皮。

由于病变内皮不能将这些液体泵出，而上皮屏障又阻止其从角膜前面排出，致使角膜发生水肿。

病变晚期，由于上皮下瘢痕形成阻止液体进入上皮，基质瘢痕形成使角膜不再增厚，后部胶原组织使角膜后部韧性增加而较难肿胀，故角膜结构较前紧密，患者也感觉较为舒适。