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肿瘤微环境的研究进展及其治疗前景肿瘤微环境被认为是肿瘤细胞生存、增殖和转移的重要基础。
肿瘤微环境包含了许多因素，如周围细胞、基质成分、血管系统、免疫细胞和一系列生长因子等。
肿瘤的发展过程中微环境中的这些因素相互作用，影响着肿瘤的发展、转移和治疗。
研究肿瘤微环境的变化可以探索肿瘤发展机制和提供新的治疗策略。
1、肿瘤微环境的研究进展研究表明，免疫响应在肿瘤微环境中具有重要的作用。
很多实验发现，肿瘤发展过程中免疫细胞的失调对肿瘤进展产生了重要影响。
肿瘤可以通过释放各种免疫抑制物质来破坏免疫细胞的生命周期，从而抑制免疫系统对肿瘤的反应，增加肿瘤转移的可能性。
另外，肿瘤微环境中的细胞外基质组分扮演了重要的角色。
肿瘤细胞能够改变周围的细胞外基质，使其更加适合肿瘤细胞生长。
一些肿瘤细胞通过分泌胶原酶等酶类分解基质的肌肉纤维、弹性、纤维连接蛋白等组分，这使得肿瘤细胞有更多的生长空间。
同时，肿瘤细胞分泌的矩阵金属蛋白酶也可以使周围的血管组织变得不稳定，导致血管渗漏。
此外，肿瘤微环境中的血管也是肿瘤生长过程中的重要影响因素。
肿瘤微环境中的血管具有异常数目、结构和功能。
与正常的血管不同，肿瘤微环境中的血管漏水，血管壁薄弱，容易断裂，对肿瘤增殖产生了重要的影响。
2、肿瘤微环境与其治疗前景由于肿瘤微环境的复杂性，目前的治疗手段需要综合考虑一系列因素。
免疫治疗、肿瘤血管生成抑制剂和细胞外基质的靶向治疗，这些治疗手段旨在控制肿瘤微环境的变化，从而控制肿瘤的发展。
免疫治疗是近年来受到广泛研究的方法之一。
它是指通过调节患者自身免疫系统来对肿瘤进行治疗。
通过激活免疫细胞，免疫治疗可以增加对肿瘤细胞的攻击力，人体免疫系统的适应性也可以帮助消除肿瘤的残留部分，从而减少肿瘤复发的可能性。
肿瘤血管生成抑制剂是一种针对肿瘤微环境中血管的治疗方法，通过靶向周围的肿瘤细胞、内皮细胞和血管上皮细胞等来减少血管生成，从而减缓肿瘤的生长。
目前已经有许多种血管生成抑制剂被研发，如阿维珠单抗、贝伐珠单抗和舒尼替尼等。
纳米药物在肿瘤治疗中的应用和机制研究一、引言肿瘤是一种常见且危险的疾病，世界各地的医学科研人员都在不懈努力寻找更有效的治疗方法。
近年来，纳米技术的发展为肿瘤治疗带来了新的希望。
纳米药物作为这一领域的重要组成部分，在其应用和机制研究方面逐渐得到了广泛的关注。
本文将从纳米药物应用的背景和意义入手，重点关注其在肿瘤治疗中的应用和机制研究。
二、纳米药物的背景和意义纳米技术是从20世纪80年代开始快速发展起来的一项技术，该技术通过操纵物质的原子和分子，制备出尺寸在1到100纳米范围内的物体。
相较于传统的肿瘤治疗方法，纳米药物具有许多优势。
首先，纳米药物具有较小的体积和大量的表面积，能够提高药物的溶解度和生物利用度。
其次，纳米药物可通过适当的改造，实现药物的靶向输送，减少对健康组织的损害。
此外，纳米药物还可以通过调控药物释放速率，提高药物在肿瘤部位的浓度和持续时间。
因此，纳米药物在肿瘤治疗中具有重要的应用潜力。
三、纳米药物在肿瘤治疗中的应用1. 靶向治疗纳米技术通过改变药物的结构和表面性质，可以将药物精确地输送到肿瘤组织。
例如，通过表面修饰纳米粒子的配体，可以提高其对肿瘤细胞的亲和力，实现药物的靶向输送。
此外，还可以根据肿瘤细胞的特异性表面标志物设计纳米粒子，实现对特定癌细胞的靶向治疗。
这种靶向治疗方式，不仅提高了药物的治疗效果，还减少了对健康组织的副作用。
2. 缓释释放纳米技术还可以通过控制药物的释放速率，提高药物在肿瘤部位的浓度和持续时间。
例如，通过包裹药物在纳米粒子内部，可以延长药物的半衰期，减少药物的代谢和排泄，使药物在体内持续释放，提高治疗效果。
此外，纳米药物还可以通过调控纳米粒子的形状和表面活性剂的选择，实现药物的缓慢释放，减轻药物在输送过程中的损失。
3. 诊断和监测纳米技术在肿瘤治疗中还具有诊断和监测的重要作用。
通过在纳米粒子表面修饰特定的荧光标记物或对比剂，可以实现对肿瘤组织的显像和定位，辅助治疗的进展。
肿瘤微环境的研究及其应用肿瘤是一种由于体内细胞的异常增生而形成的疾病。
肿瘤细胞在生长过程中，会与周围的细胞、血管和免疫系统相互作用，形成一种肿瘤微环境。
肿瘤微环境的研究已成为当前肿瘤治疗领域的热门话题之一。
肿瘤微环境包括肿瘤细胞、附属细胞、血管、基质和免疫细胞等多个组成部分。
其中，肿瘤细胞是肿瘤微环境中的主要组成部分。
肿瘤细胞能够分泌大量生长因子、化学因子和细胞因子，形成肿瘤微环境。
此外，肿瘤微环境中的附属细胞和肿瘤细胞之间的相互作用也对肿瘤生长和转移起着重要的作用。
肿瘤微环境的研究对于深入了解肿瘤的本质及肿瘤的发展和转移机制极为重要。
肿瘤微环境的研究主要包括以下四个方面。
一、肿瘤细胞的生物学特性研究。
肿瘤细胞是肿瘤微环境中的核心组成部分，其具有高度异质性。
肿瘤细胞的生物学特性研究可以揭示肿瘤细胞在生长、增殖、分化和转移等方面的特征。
二、肿瘤细胞和周围细胞的相互作用研究。
肿瘤细胞在生长过程中与周围的细胞、血管和免疫系统相互作用，形成肿瘤微环境。
肿瘤细胞和周围细胞的相互作用研究可以揭示肿瘤细胞和周围微环境之间的作用关系。
三、肿瘤微环境对免疫系统的影响研究。
肿瘤微环境对免疫系统的活性和功能有很大的影响。
肿瘤微环境可以抑制免疫系统对肿瘤细胞的攻击，使得肿瘤细胞得以生长和发展。
肿瘤微环境对免疫系统的影响研究可以揭示肿瘤生长以及免疫系统对肿瘤的作用机制。
四、肿瘤微环境对药物的敏感性研究。
药物治疗是目前肿瘤治疗的主要手段之一。
肿瘤微环境会影响肿瘤细胞对药物的敏感性。
肿瘤微环境对药物的敏感性研究可以揭示肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用。
肿瘤微环境研究的应用前景非常广阔。
根据目前的研究成果，可利用肿瘤微环境的特点和功能进行针对性治疗，以达到更好的治疗效果。
针对肿瘤微环境的治疗方法有多种，如抑制肿瘤血管生成、干扰肿瘤细胞与微环境之间的相互作用、改善免疫系统的功能等。
除此之外，肿瘤微环境的研究还可用于肿瘤预后预测、新药研发、肿瘤筛查和预防等方面。
抗肿瘤抗体药物联合纳米载体递送系统的研发现状与未来趋势分析一、研究背景与意义1.1 抗肿瘤抗体药物的发展历程自从第一个单克隆抗体药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，抗体药物在肿瘤治疗领域取得了显著进展。
这些药物通过靶向肿瘤细胞表面的特定抗原，能够精准地杀伤肿瘤细胞而尽量减少对正常细胞的伤害。
随着生物技术和免疫学研究的不断深入，越来越多的抗体药物被开发出来，并成功应用于多种癌症的治疗。
1.2 纳米载体递送系统的引入尽管抗体药物在治疗效果上表现出色，但它们在体内的分布、代谢和稳定性等方面仍面临诸多挑战。
纳米载体递送系统的出现为解决这些问题提供了新的思路。
纳米载体具有尺寸小、易于修饰、可提高药物稳定性和生物利用度等优点，能够有效改善抗体药物的药代动力学特性，实现更精准的靶向递送。
二、核心观点一：抗体药物与纳米载体的协同作用机制2.1 抗体药物的靶向性抗体药物的核心优势在于其高度特异性的靶向能力。
它们能够识别并结合到肿瘤细胞表面的特定抗原，从而实现对肿瘤细胞的精准打击。
这种靶向性不仅提高了药物的疗效，还减少了对正常细胞的毒副作用。
抗体药物在体内的分布受到多种因素的影响，如血管屏障、肿瘤微环境等，限制了其靶向能力的充分发挥。
2.2 纳米载体的递送优势纳米载体递送系统通过将抗体药物包裹或吸附在其表面，可以利用其独特的尺寸效应和表面性质来克服上述障碍。
纳米载体能够穿过血管壁进入肿瘤组织，并通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应（EPR效应）实现在肿瘤部位的富集。
纳米载体还可以通过表面修饰来增强其与肿瘤细胞的亲和力，进一步提高药物的靶向递送效率。
2.3 协同作用机制的探讨抗体药物与纳米载体的结合并非简单的相加关系，而是产生了一种协同作用。
一方面，抗体药物为纳米载体提供了特异性的靶向信号，使其能够更准确地找到肿瘤细胞；另一方面，纳米载体则通过其独特的递送机制来克服抗体药物在体内的分布障碍，提高药物在肿瘤部位的浓度。
纳米药物在肿瘤治疗中的应用研究肿瘤疾病一直是人类面临的难以克服的疾病之一。
在过去的几十年中，肿瘤治疗的方式不断改进，但是并没有找到一种完全有效的治疗方法。
近年来，纳米药物技术的发展为肿瘤治疗带来了新的希望。
本文将探讨纳米药物在肿瘤治疗中的应用研究。
首先，我们需要了解纳米药物是什么。
纳米药物，顾名思义，是指尺寸在纳米级别的药物。
与普通的药物相比，纳米药物具有更小的粒子大小和更高的比表面积。
这些特点赋予纳米药物很多优点，例如更好的药物溶解性、更高的药物生物利用度、更好的药物传递能力等。
这些优点使得纳米药物相比普通药物更加适合肿瘤治疗。
目前，纳米药物主要应用于两种方式的肿瘤治疗。
首先是通过靶向治疗，即针对肿瘤细胞表面上的特异性标志物，将纳米药物分子定向到肿瘤细胞中，使得药物能够精准地进入肿瘤细胞内部。
其次是通过纳米药物在肿瘤组织中的特殊分布，使得药物能够更好地进入肿瘤组织内部，达到更好的治疗效果。
在靶向治疗方面，纳米药物主要利用对肿瘤细胞表面的识别，将药物分子定向到肿瘤细胞上。
这种靶向治疗的好处在于，因为只有肿瘤细胞表面上含有这些定向特异性标志物，因此药物可以更好地进入肿瘤细胞内部，而不会对正常细胞产生副作用。
例如，一项研究表明，通过将含有癌细胞靶向分子的纳米药物送入小鼠体内，可以比单独使用普通药物，扩大15倍的抗肿瘤效果。
在纳米药物在肿瘤组织内特殊分布方面，纳米药物能够更好地进入肿瘤组织，是因为肿瘤组织具有独特的微环境。
肿瘤组织内有大量成血管的异常来福，导致肿瘤组织内形成独特的微环境。
这个微环境使得纳米药物能够更好地定向到肿瘤组织内部。
目前，许多研究团队正在利用这种独特的微环境，通过纳米药物来达到更好的治疗效果。
除了以上提到的两种方式，纳米药物还可以通过增强免疫治疗或者高度选择性的放疗等方法来对肿瘤进行治疗。
其中，纳米药物增强免疫治疗法值得重点关注。
这种方法利用纳米药物的特性将肿瘤细胞表面上的免疫抗原标记，然后将包含抗原药物分子的纳米药物分子送入肿瘤细胞内部。
肿瘤微环境在免疫治疗中的作用研究肿瘤免疫治疗已经成为现代癌症治疗的一大热点，尤其是对于难治性或转移性恶性肿瘤的治疗。
该治疗的主要原理是通过免疫系统来打击肿瘤细胞，以减轻患者的病情。
但是，很多患者对免疫治疗没有显著效果，这是因为很多肿瘤细胞能够通过各种机制逃避免疫系统的攻击而不被检测出来。
这一点引出了肿瘤微环境的重要性，因为肿瘤微环境不仅会影响肿瘤细胞本身，也会影响免疫系统。
因此，在进行免疫治疗时需要考虑肿瘤微环境的影响，以提高治疗效果。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的生物学环境，包括肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞、纤维细胞以及其他细胞类型。
该环境还包括细胞外基质和多种细胞因子。
这些因素共同影响着肿瘤生长、转移和治疗反应。
在肿瘤微环境中，免疫细胞是其中最重要的组成部分之一。
免疫细胞可以被分为两类：一类是通过抗原呈递细胞识别肿瘤细胞，另一类是通过NK细胞直接杀死肿瘤细胞。
然而，肿瘤细胞在肿瘤微环境中能够逃避免疫系统的攻击，使得免疫细胞无法完成其杀伤肿瘤细胞的任务。
肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击的机制非常多样化。
例如，肿瘤细胞可以装饰上「免疫监视逃避装置」，使得免疫细胞无法识别到肿瘤细胞。
此外，在肿瘤微环境中，存在许多免疫抑制细胞和细胞因子。
这些细胞和因子会结束免疫细胞的攻击肿瘤细胞。
为了有效进行免疫治疗，研究人员要认识到肿瘤微环境中的特殊性质。
首先，环境中存在大量的免疫抑制因子。
抑制因子包括TGF-β，IL-10以及PD-L1等等。
这些因子能够有效阻止免疫细胞的作用，直接抑制免疫系统的效率。
其次，肿瘤细胞会分泌大量的细胞因子，激活免疫抑制细胞，同时对抗免疫激活细胞。
肿瘤细胞还会释放多种生长因子，促进其生长。
这些生长因子也会对免疫系统产生负面影响，从而抑制对肿瘤的攻击。
为了克服肿瘤微环境对免疫治疗的负面影响，研究人员正在开展一系列的治疗方法。
其中，一个广受欢迎的方法是使用免疫检查点抑制剂。
这种药物能够抑制肿瘤细胞所释放的免疫抑制因子，使得免疫细胞能够更好地攻击肿瘤细胞。
广东药科大学学报Journal of Guangdong Pharmaceutical University Jul,2023,39(4)收稿日期：2023-04-03基金项目：河北省自然科学基金面上项目（C2019203556）作者简介：杨逸博（1999－），男，硕士研究生，主要从事纳米药物递送系统在化疗与免疫联合治疗中的研究，Email ：*****************通信作者：李健（1976－），博士，副教授，主要从事非编码RNA 与肿瘤发生相关机制研究、抗肿瘤药物靶向性转运载体的构建、基于核酸适配体的肿瘤早期诊断试剂盒的研究与应用，Email ：*****************.cn 。
纳米药物递送系统应用于肿瘤免疫治疗的研究进展杨逸博，李健（燕山大学环境与化学工程学院，河北秦皇岛066000）摘要：癌症免疫治疗是一种倍受关注的治疗策略。
然而，免疫治疗面临的主要挑战包括患者反应性低、肿瘤特异性差、存在免疫抑制性肿瘤微环境等。
纳米药物递送系统（nano drug delivery systems,NDDS ）被用于负载药物，经修饰后可表现出肿瘤靶向性给药、肿瘤微环境响应和位点特异性释放等优异性能。
因此，NDDS 可以被有效地用于癌症免疫治疗，能减少毒副作用和免疫相关抑制。
本文重点介绍了近来基于NDDS 的免疫治疗的研究进展，包括诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death,ICD ）、联合肿瘤免疫检查点抑制剂促进免疫治疗疗效、改善肿瘤免疫抑制微环境3个方面。
关键词：纳米药物递送系统；肿瘤细胞；免疫原性细胞死亡；免疫检查点；肿瘤微环境中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）04-0135-08DOI ：10.16809/ki.2096-3653.2023040302Research progress of nano drug delivery systems in tumor immunotherapyYANG Yibo,LI Jian *（College of Environmental and Chemical Engineering,Yanshan University,Qinhuangdao 066000,China ）*Corresponding author Email:*****************.cnAbstract:Cancer immunotherapy is an attractive therapeutic strategy.However,the main challenges faced by immunotherapy include low patient responsiveness,poor tumor specificity,existence of immunosuppressive tumor microenvironment,etc.Nano drug delivery systems (NDDS)have been applied to load drugs extensively.After modification,NDDS exhibit excellent performances,such as tumor targeted drugs,tumor microenvironment response and site-specific release.Therefore,NDDS can be effectively used in cancer immunotherapy to reduce toxic side effects and immune related suppression.In this review,we focused on the recent research progress of immunotherapy based on NDDS,including the induction of immunogenic cell death (ICD),the combination of tumor immune-checkpoint inhibitors to promote the efficacy of immunotherapy,and the improvement of tumor immune suppression microenvironment.Key words:nano drug delivery system;tumor cell;immunogenic cell death;immune checkpoint block;tumor microenvironment目前癌症仍是全球病患死亡的主要原因，且发病率逐年上升[1，2]，癌症治疗研究备受关注。
抗肿瘤纳米药物载体的研究进展一、概述随着生物医学技术的飞速发展，抗肿瘤纳米药物载体已成为当前肿瘤治疗领域的研究热点。
纳米药物载体，作为一种新型的药物输送系统，以其独特的纳米级尺寸和特殊的结构形态，在肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。
它们能够有效地提高药物的生物利用度、靶向性和稳定性，同时降低药物的毒副作用，为肿瘤治疗提供了新的策略和方向。
抗肿瘤纳米药物载体的研究涉及多个学科领域，包括纳米技术、生物医学、药学等。
研究者们通过设计不同结构和材料的纳米载体，实现对药物的精准输送和控释释放，从而提高肿瘤治疗的疗效和安全性。
已经实现包括纳米微粒、纳米胶束、树枝状大分子等多种结构的纳米药物载体的制备，并且这些载体所使用的材料也越来越多样化，如聚酯、蛋白质多肽等生物相容性良好的材料。
纳米药物载体的主要作用机制是通过与药物分子的相互作用，实现对药物的负载和保护。
在药物输送过程中，纳米载体能够通过改变其表面性质或结构，实现对药物释放速度、稳定性和靶向性的调控。
纳米载体还可以通过与肿瘤细胞表面的特异性受体结合，实现药物的精准定位，提高药物的局部浓度，减少药物在正常组织中的分布，从而减少药物的副作用。
尽管抗肿瘤纳米药物载体的研究已经取得了显著的进展，但仍面临着许多挑战和问题。
如何进一步提高载体的靶向性和稳定性，如何降低载体的制备成本，以及如何将其应用于临床实践中等。
未来的研究需要继续深入探索纳米药物载体的作用机制，优化其设计和制备方法，以期在肿瘤治疗中发挥更大的作用。
抗肿瘤纳米药物载体作为一种新型的药物输送系统，在肿瘤治疗中具有重要的应用价值和发展前景。
随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信未来会有更多高效、安全的抗肿瘤纳米药物载体问世，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生活质量。
1. 肿瘤治疗的重要性与挑战作为一种严重危害人类健康的疾病，其发病率和死亡率在全球范围内均呈上升趋势。
肿瘤治疗的重要性不言而喻。
肿瘤治疗面临着诸多挑战。
肿瘤微环境的研究进展肿瘤微环境是指肿瘤周边的一系列细胞和分子组成的复杂环境，它对肿瘤生长和治疗的影响非常重要。
随着科技的不断进步，越来越多的研究者开始关注肿瘤的微环境，研究其内在的规律和机制。
本文将从肿瘤微环境的概念、特点、研究方法、研究进展以及未来展望等方面进行论述。
一、肿瘤微环境的概念肿瘤微环境是指包括肿瘤细胞、支持细胞和非细胞成分在内的细胞组成的环境。
肿瘤细胞是肿瘤微环境中的主要成分，占据绝对优势。
支持细胞包括肿瘤相关巨噬细胞、纤维母细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。
非细胞成分包括各种细胞外基质成分、生长因子、激素、酶等。
二、肿瘤微环境的特点肿瘤微环境的特点包括复杂性、异质性、动态性和交流性。
1、复杂性肿瘤微环境由多个不同种类的细胞和分子组成，其中每个成分都具有不同的功能和相互作用。
这就导致了肿瘤的微环境十分复杂。
2、异质性不同类型的肿瘤微环境之间存在着异质性。
不同的肿瘤类型、不同的个体、不同的生长阶段，都可能导致肿瘤微环境的异质性。
3、动态性肿瘤微环境不断随着肿瘤的生长和演变而发生变化。
外界因素，如化疗药物、辐照等也会影响微环境的变化。
4、交流性肿瘤微环境中各种成分之间存在着复杂的交互反应，这些反应对肿瘤的生长和形态变化有着重要影响。
三、肿瘤微环境的研究方法研究肿瘤微环境的方法有很多种，其中比较常用的有以下几种：1、细胞培养技术细胞培养技术可以利用人造肿瘤微环境研究肿瘤的发生和演变机制，如三维细胞球体培养等。
2、动物模型动物模型可以更加真实地模拟肿瘤微环境，用于评价候选药物的疗效和深入研究肿瘤微环境的生物学特性等。
3、基因工程技术基因工程技术可以在肿瘤细胞或动物模型中对微环境相关基因进行操控，研究其对肿瘤微环境的影响和肿瘤生长的影响。
四、肿瘤微环境的研究进展非常快，目前主要包括以下几个方面：1、肿瘤微环境与免疫治疗肿瘤微环境与免疫治疗密切相关。
研究发现，肿瘤微环境可以有效抑制免疫系统的反应，使得肿瘤细胞免疫逃避，在这一基础上，科学家们探索出了在肿瘤微环境中激活T淋巴细胞、转移性肝癌的免疫治疗方法等多种新的策略。
Material Sciences 材料科学, 2019, 9(3), 218-224Published Online March 2019 in Hans. /journal/mshttps:///10.12677/ms.2019.93029Research Progress of TumorMicroenvironment-SensitiveNano Drug Delivery SystemsChenxing Zeng1, Rong Li1, Pei Zhang1, Yan He2, Yuli Yin1, Huan Wang1, Yang Liu1*1College of Pharmacy, University of South China, Hengyang Hunan2Library, University of South China, Hengyang HunanReceived: Feb. 27th, 2019; accepted: Mar. 13th, 2019; published: Mar. 21st, 2019AbstractThe tumor microenvironment has characteristics with low pH value, high temperature, high con-centration of glutathione (GSH) and so on. By using these characteristics as a stimulating factor, design of sensitive nano drug delivery system could significantly improve the therapeutic effect of anti tumor drugs. This paper mainly discusses the research progress of temperature sensitivity, pH sensitivity, redox sensitivity and multiple-sensitivity nano drug delivery systems, to provide new ideas for design of nano delivery system and cancer treatment.KeywordsNano Drug Delivery Systems, Sensitivity, Tumor Microenvironment肿瘤微环境敏感性纳米给药系统的研究曾晨星1，李蓉1，张佩1，贺艳2，尹玉利1，王欢1，刘阳1*1南华大学，药学院，湖南衡阳2南华大学，图书馆，湖南衡阳收稿日期：2019年2月27日；录用日期：2019年3月13日；发布日期：2019年3月21日摘要肿瘤微环境具有低pH值、高温、高浓度的还原型谷胱甘肽(GSH)等特点。
利用这些特点作为刺激因子，*通讯作者。
曾晨星等设计敏感性的纳米给药系统有可能显著提高抗肿瘤药物的治疗效果。
本文主要论述了温敏性、pH敏感性、氧化还原敏感性和多重敏感性纳米给药系统的研究进展，希望为纳米给药系统的设计和肿瘤治疗提供新思路。
关键词纳米给药系统，敏感性，肿瘤微环境Copyright © 2019 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/1. 引言恶性肿瘤已经成为严重威胁人类生命健康的疾病之一[1] [2]，对于肿瘤治疗特别是化疗的研究具有重大的社会和经济效应。
随着科技的发展，一些新的化疗药物不断问世，在临床治疗中取得了一定的成果。
然而，目前使用的化疗药物普遍存在着水溶性及稳定性差、体内半衰期短、易产生耐药性等缺点，而且它们一般缺少选择性和专一性，在杀死肿瘤细胞的同时，也会杀死正常细胞，所以存在着很大的毒副作用。
近年来，利用纳米粒子作为药物载体构建肿瘤给药系统引起了极大关注[3]。
因其特有的物理结构和理化性质，纳米给药系统能够提高药物稳定性，减少毒副作用，增强治疗效果，并且显示出灵敏度高、生物相容性好和靶向性等优势。
常见的纳米系统有脂质体、胶束、微囊、微球和无机纳米粒子等，分别具有各自的独特优势，为肿瘤治疗提供了许多新的思路[4]。
研究发现，肿瘤组织中存在着肿瘤微环境，即肿瘤细胞形成和生活的微环境，包括肿瘤部位细胞及所分泌的活性因子等。
它与肿瘤细胞的关系如同土壤与种子的关系，可以促进肿瘤形成、增殖和转移，诱生新生血管，抑制免疫反应，孕育肿瘤干细胞，导致药物耐受性等。
肿瘤微环境对肿瘤的这种支持和促进作用，促使研究者开始尝试改变“土壤”微环境从而抑制肿瘤生长达到治疗肿瘤的目的。
肿瘤微环境具有一些和正常细胞的生理环境不同的特点，比如低pH值、低氧、高温、高浓度的还原型谷胱甘肽(GSH)和高表达的酶等[5] [6] [7]。
因而，利用肿瘤微环境的这些特点作为刺激因子，设计敏感性的纳米给药系统就有可能显著提高抗肿瘤药物的治疗效果。
在此，我们分别介绍温敏性、pH敏感性、氧化还原敏感性以及多重敏感性等肿瘤微环境敏感性给药系统的研究进展。
2. 温敏性纳米给药系统温敏性材料的分子结构上一般同时存在着亲水基团和疏水基团。
当温度较低时，亲水基团与溶剂水分子之间存在较强的氢键作用，因而分子整体表现出亲水性，体积发生溶胀；当温度升高时，氢键会逐渐遭到破坏，因而分子的亲水性逐渐减弱，分子整体逐渐由亲水性向疏水性转变，体积发生收缩。
因而，利用温敏性材料构建的纳米给药系统的结构、分子大小和理化性质等也会随着环境温度的变化而相应的发生改变，使得内部负载的药物的释放速率发生变化，因而可以利用温度调控药物的释放。
有研究表明，许多肿瘤组织的局部温度比正常组织略高5℃~10℃，且肿瘤组织对热敏感，在高热时血液流动加快，血管的渗透性能提高。
因而，通过调节温敏性纳米给药系统的理化性质，可以使药物在高热的肿瘤组织部位快速释放，从而杀死癌细胞。
自报道以来，温敏性纳米载体如温敏性胶束、脂质体和纳米粒等，在抗曾晨星等肿瘤药物的递送上一直受到密切关注[8]。
聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAM)是现在被研究得最多的一种温敏性材料[9] [10] [11]。
其低临界相转变温度(LCST)在32℃左右，接近生理温度[13]。
当环境温度高于它的LCST时，PNIPAM类温敏性载体表现出较强的疏水性；当环境温度低于LCST时，其表现出较强的亲水性[14]。
Li等[12]通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合和自由基聚合，合成了低分子量的NIPAM低聚物(NOS)，并用于制备温敏性脂质体，发现药物的释放得到了更好的控制和加强。
Dai等[13]通过开环聚合(ROP)和RAFT聚合，合成了以卟啉为核的聚丙交酯-聚异丙基丙烯酰胺(SPPLA-PNIPAM)嵌段热敏星形聚合物。
随着PNIPAM嵌段长度的减小，SPPLA-PNIPAM共聚物在水溶液中的形态由球形胶束经蠕虫状胶束分层转化为囊泡，对应的LCST分别为37.9℃、37.2℃和35.9℃，在肿瘤治疗中显示出良好的应用前景。
Asghar等[14]将温敏性的PNIPAM引入到介孔的磁性纳米粒子表面，用于亲水性阿霉素(DOX)和疏水性姜黄素(CUR)的联合给药。
结果显示，两种药物的体外释放呈现温度依赖性，在LCST以下释放较慢，在LCST以上持续释放。
细胞实验表明单纯的载体无细胞毒性，载药后抗癌活性明显提高。
除了PNIPAM以外，其它温敏性载体材料在肿瘤的治疗中也发挥着重要作用。
如Sudhakar等[15]以N-乙烯基己内酰胺(NVCL)为原料，聚合制备了一系列温敏性纳米凝胶，并将姜黄素作为抗癌药物成功负载到其中。
药物释放实验表明，PNVCL在抗肿瘤药物的释放中具有潜在的实际应用价值。
Enaam等[16]将聚乙二醇(PEG)类的温敏性聚合物P (MEO2MA-co-OEGMA)引入到四氧化三铁磁性纳米粒子表面，以抗肿瘤药物阿霉素作为模型药物，发现其可在生理温度条件下显著性的释放抗癌药物。
Seo等[17]将聚L-丙交酯接枝到普鲁兰上制备得到了温敏性的纳米凝胶聚合物，发现可以通过控制温度调控阿霉素模型药物的释放，有望作为癌症治疗的长程药物传递系统。
由于具有良好的生物相容性且毒性较低，且利用温敏性能够控制药物的释放速率，温敏性纳米给药系统在肿瘤的治疗中具有非常重要的应用前景。
但是温敏性纳米给药系统也存在一些局限，如成本高、温敏性易受制备工艺影响、较难降解等，这也是后续研究中需要不断解决和面对的。
3. pH敏感性纳米给药系统体内正常组织和血液的pH值约为7.4，而肿瘤组织的细胞间质和肿瘤细胞内部均为弱酸性，内涵体内pH值可低至5.5，溶酶体内约为5.0。
利用这种肿瘤组织和细胞的pH值显著降低的特点，设计pH敏感性纳米给药系统已成为肿瘤治疗中的热点研究内容[18]。
pH敏感性材料的分子结构上通常含有一些酸碱性基团，比如羧基、氨基、亚胺键、腙键等。
当利用其作为载体递送抗肿瘤药物到达肿瘤部位时，由于pH值的变化，这些酸碱性基团的电离或水解程度将会发生改变，从而引起载体的电荷、溶胀度、渗透压等发生变化，使药物的释放加快并获得足够高的药物浓度，从而有效的杀死癌细胞。
聚合物胶束因其能够溶解疏水性药物、易于制备且能控制药物释放而日益受到关注。
目前，pH敏感性胶束的设计与开发已广泛应用于抗肿瘤药物输送系统[19] [20]。
Li等[21]通过pH敏感性的苯甲酸-亚胺键将抗肿瘤药物DOX连接到PEG上，在中性条件下可以自组装形成稳定的球形胶束。
该胶束在肿瘤组织(pH 6.8)和溶酶体(pH 5.0)的低pH值条件下会逐渐发生解体，从而触发DOX的快速释放。
Zhang等[22]制备了具有pH敏感性的由PEG和乙醛化葡聚糖组成的嵌段聚合物胶束，以DOX作为模型药物，发现在pH = 5.5的酸性条件下，可以快速释放出90%的药物，而在中性条件下，仅有少量药物被释放出来。
Liu等[23]为克服紫杉醇的多药耐药性，开发了一种内涵体pH敏感和CD44受体靶向的双功能化透明质酸-脱氧胆酸-组氨酸胶束。
该胶束对耐药肿瘤细胞的毒性明显增加，能有效抑制MCF-7/Adr荷瘤小鼠肿瘤细胞的生长，具有较好的克服多药耐药的能力。
其它类型的pH敏感性的纳米给药系统在肿瘤的治疗中也受到了极大关注。
