肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对(完整版)
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免疫微环境与肿瘤免疫治疗随着科技的发展,肿瘤免疫治疗已经成为了一种非常重要的治疗肿瘤的方式。
而免疫微环境是肿瘤免疫治疗的一个非常重要的方面。
本文将会详细介绍免疫微环境与肿瘤免疫治疗的关系。
什么是免疫微环境?免疫微环境是指在机体内免疫细胞与肿瘤细胞、细胞外基质和血管内皮细胞之间相互作用的生态系统。
这个生态系统能够影响肿瘤的生长、转移和治疗效应。
目前关于免疫微环境的研究主要集中在细胞因子、化学物质、细胞外基质、免疫抑制因子等方面。
这些因素能够影响肿瘤细胞的生存、增殖和转移,同时也能够影响宿主的免疫应答。
肿瘤微环境对肿瘤免疫细胞的影响在肿瘤微环境中,免疫细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等。
这些细胞能够通过特定的受体与肿瘤细胞相互作用,并释放细胞因子来攻击和杀死肿瘤细胞。
然而,肿瘤细胞也能够通过一些机制来逃避免疫细胞的攻击,例如:1.肿瘤细胞通过表达免疫抑制因子来抑制免疫细胞的活性,例如PD-1和CTLA-4。
2.肿瘤细胞可以通过造成抗原表达水平的下降、抗原逃避变异、表面标志物变化、调节免疫效应等机制来逃避免疫细胞的攻击。
3.肿瘤细胞也可以通过改变免疫微环境来抑制免疫细胞的活性,例如在肿瘤微环境中,大量的免疫抑制细胞和免疫抑制因子被释放,从而抑制了免疫细胞的活性。
对于这些逃避机制,肿瘤免疫治疗的目的就是通过调节免疫微环境,恢复免疫系统的活性,从而增加治疗的效果。
肿瘤免疫治疗与免疫微环境的关系肿瘤免疫治疗是一种新兴的癌症治疗方式,通过激活肿瘤免疫应答系统来杀死肿瘤细胞。
但是,由于肿瘤细胞的逃避机制和免疫微环境的影响,很多患者并不能够从肿瘤免疫治疗中获得最大的治疗效果。
为了解决这个问题,一些新型的肿瘤免疫治疗方案也出现了。
这些方案主要包括免疫检查点抑制剂、T细胞工程疗法、癌症疫苗等。
这些治疗方法主要通过调节肿瘤免疫微环境,促进免疫系统的活性,并增强肿瘤细胞的抗击能力。
例如,免疫检查点抑制剂能够通过抑制PD-1和CTLA-4等免疫抑制因子的表达,从而恢复免疫系统的活性。
解析肿瘤微环境与免疫逃逸的关联肿瘤微环境与免疫逃逸的关联肿瘤是人体内发生的一种异常细胞增殖现象,而免疫系统则负责对抗外界环境中的各类病原体。
然而,肿瘤细胞可以通过改变其周围的微环境来逃避免疫系统的攻击,从而导致肿瘤的生长和扩散。
本文将对肿瘤微环境与免疫逃逸的关联进行解析,并讨论现有的治疗策略。
一、肿瘤微环境对免疫细胞的影响肿瘤微环境是指包括肿瘤细胞、免疫细胞、血管和间质细胞在内的肿瘤局部组织,其中的细胞和分子因子相互作用决定了肿瘤的发展和转移。
肿瘤细胞可通过分泌细胞因子和凋亡抑制因子来抑制免疫细胞的活性,从而减少它们对肿瘤细胞的攻击。
此外,肿瘤还可以通过改变其表面的附属蛋白来伪装成正常细胞,以躲避免疫细胞的识别和攻击。
二、免疫逃逸机制肿瘤细胞通过多种机制来逃避免疫系统的攻击。
首先,肿瘤细胞可以抑制免疫系统的活性,减少其杀伤人体癌细胞的能力。
其次,肿瘤细胞可以改变其表面蛋白的表达,使免疫细胞无法识别它们。
而且,肿瘤细胞还可以通过释放细胞因子和化学物质来抑制免疫细胞的功能,进一步减少免疫系统对肿瘤的攻击能力。
最后,肿瘤细胞还可以通过改变肿瘤微环境的酸碱度、氧气和营养物质的水平来抑制免疫细胞的活性,从而逃避其攻击。
三、治疗策略针对肿瘤的免疫逃逸机制,科学家们提出了一系列的治疗策略。
目前最常用的策略之一是免疫治疗,包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等。
免疫检查点抑制剂可以通过抑制肿瘤细胞释放的免疫抑制因子,恢复免疫系统对肿瘤的攻击能力。
而CAR-T细胞疗法可以通过将修改后的免疫细胞引入患者体内,直接攻击并清除肿瘤细胞。
此外,针对肿瘤微环境的治疗策略也在不断研究之中,包括通过改变肿瘤微环境的酸碱度和营养物质水平,来增强免疫细胞对肿瘤的攻击能力。
综上所述,肿瘤微环境与免疫逃逸之间存在密切的关联。
肿瘤通过改变其周围的微环境来逃避免疫系统的攻击,导致肿瘤的生长和扩散。
为了解决这一问题,科学家们提出了免疫治疗等多种治疗策略,来增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
肿瘤微环境对免疫应答的影响随着生命水平的提高,人们对肿瘤的认知也越来越深刻。
肿瘤,是一种不良疾病,其免疫应答一直是科学家研究的重点之一。
研究发现,一个实质性的因素影响了肿瘤的免疫应答,即肿瘤微环境。
本文将探讨肿瘤微环境对免疫应答的影响。
第一节病毒肿瘤与免疫应答病毒肿瘤与免疫应答之间存在着千丝万缕的联系。
研究表明,当一个人感染了病毒后,人体的免疫系统会启动“病毒警察”,以此来保护身体不会被病毒侵害。
但是,某些病毒可以在身体的内部长期隐藏着,导致有些人在未来会染上病毒性肿瘤。
肿瘤微环境下,病毒会携带着某些免疫系统所需的基因进行突变,这会导致机体解除对病毒肿瘤的攻击状态,从而导致免疫应答的失败。
第二节免疫细胞和肿瘤微环境肿瘤微环境中存在着大量的免疫细胞,其中包括T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)等,这些免疫细胞被认为是肿瘤微环境中的主角。
研究表明,在肿瘤的局部微环境对免疫细胞的刺激会导致这些免疫细胞对肿瘤的攻击状态从而使得免疫应答失败。
在肿瘤的微环境下,肿瘤细胞会向周围的细胞释放出一些类似于细胞因子的物质,这些物质被称之为细胞因子,它会在肿瘤细胞中激发出相关的生命程序,使得肿瘤细胞在其微环境中逐渐生长繁殖。
第三节肿瘤抗原与免疫应答肿瘤抗原是一种由肿瘤细胞携带的信号物质,能够在免疫细胞中激发出免疫反应。
但同时,肿瘤抗原也是肿瘤细胞逃脱免疫攻击的途径。
在肿瘤微环境下,大量的细胞因子可以通过迫使免疫细胞进入一种受阻状态,阻碍免疫细胞对肿瘤抗原的识别能力,使得免疫系统无法对肿瘤做出反应。
第四节肿瘤微环境和细胞自噬自噬是细胞在适应环境上进行的一种自我保护机制,其通过将细胞内部的垃圾和损伤的蛋白分子拉到细胞自体内,对细胞生存和复苏产生了重要的作用。
然而,当细胞处于肿瘤微环境时,肿瘤细胞所产生的细胞因子、生物小分子和细胞的免疫逃逸现象,可以诱导癌细胞进入自噬状态。
自噬状态会降低肿瘤细胞受免疫攻击的风险,同时使其更加能够抵抗免疫细胞的攻击。
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、信号分子、基质以及微血管等多种因素组成的生态系统。
这一生态系统的形成对于肿瘤的奇异特性、进展和治疗响应具有决定性的作用。
研究显示,肿瘤微环境与肿瘤的免疫治疗反应密切相关。
本文旨在探讨肿瘤微环境对免疫治疗的影响及其意义。
一、肿瘤微环境与免疫治疗肿瘤微环境中存在多种免疫细胞,如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞(macrophages)和树突状细胞(DC)。
这些细胞表现出各自的功能,如T淋巴细胞和B淋巴细胞通过抗体的分泌和细胞介导作用来消除真正的肿瘤细胞。
而巨噬细胞则通过吞噬和消化肿瘤细胞,DC则通过递呈肿瘤抗原来获取T淋巴细胞的反应力。
NK细胞则可以杀死没有适当MHC表达的细胞如肿瘤细胞等。
在未经治疗的肿瘤微环境中,这些免疫细胞被肿瘤所解禁或抑制,由于某些免疫逃逸机制或介导免疫反应的免疫细胞的缺失,这些免疫细胞可能被肿瘤所调节或转化并且低下其抗肿瘤反应性。
此外,肿瘤还可以通过分泌多种它们自身分泌的信号分子(生长因子、化学信使等),这些分子可以抑制免疫应答程序或者启动放大炎症程序,或者直接攻击免疫细胞,从而帮助肿瘤逃避免疫识别和生长。
然而,新兴的免疫治疗(例如肿瘤免疫疗法和传统化学疗法等)被广泛认为为治疗癌症的重要方法之一。
但是近年来研究发现,从某种程度上讲,人体的肿瘤免疫学又遇到了难以解决的问题:在一种条件下,免疫治疗的疗效会好过在另外一些条件下。
其中最重要的就是肿瘤微环境。
因此,研究肿瘤微环境对免疫治疗的影响可以为我们提供一个更清晰、更全面的认识,推动进一步的治疗方法和战略发展。
二、肿瘤微环境与细胞因子浓度实验表明,肿瘤微环境中的细胞因子浓度,如tumor necrosis factor(TNF)、interleukin-1 (IL-1), 和interleukin-6 (IL-6) 等,对于肿瘤和免疫细胞的相互作用和免疫治疗的效果极为重要。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展,肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而,肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性,导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变,使得药物靶点的结构发生改变,从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如,肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合,使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控,而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如,DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达,从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中,存在一些细胞因子和信号分子,它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时,肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物,可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制,综合发挥抗肿瘤的效果,降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标,选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比,靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞,减少对正常细胞的毒副作用。
同时,靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路,逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力,免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中,适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
肿瘤微环境对治疗效果的影响肿瘤是一种复杂的疾病,其发生和发展涉及多种因素的相互作用。
除了肿瘤细胞自身的特点,肿瘤微环境也对它的生长和转移起着至关重要的作用。
肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的基质、血管、免疫细胞、炎症细胞等多种细胞和物质,这些因素的变化会影响肿瘤的生长和转移,反过来也影响着肿瘤治疗的效果。
一、肿瘤微环境对免疫治疗的影响免疫治疗是近年来治疗肿瘤的一种新的方法,它通过激活机体免疫系统,来攻击和消灭肿瘤细胞。
然而,当前的免疫治疗仅有一部分患者能够取得显著的疗效,其他患者则往往无法获得比较长的生存期。
这些现象与肿瘤微环境的状态密切相关。
免疫微环境是指肿瘤细胞周围的各种免疫细胞和免疫相关因子组成的复杂网络。
肿瘤细胞在这个微环境中集体进化,逃避免疫攻击的技巧十分高超,这导致了免疫治疗的失效。
例如,肿瘤细胞可以通过释放抑制因子如程序性死亡配体1(PDL1)来逃避免疫细胞的攻击,也可以通过刺激抑制性免疫细胞如调节性T细胞(Treg)来抑制免疫系统的活性。
因此,当前的免疫治疗研究方向之一就是“破解”肿瘤微环境的“密码”,辅助免疫细胞逐步攻陷肿瘤,同时尽可能地避免肿瘤细胞的反击。
二、肿瘤微环境对放疗效果的影响放疗是目前肿瘤治疗的重要方式之一。
其原理是利用辐射造成肿瘤细胞发生DNA损伤和细胞凋亡,从而达到杀灭肿瘤的效果。
虽然放疗是一种较为可靠的治疗方法,但是同样需要考虑肿瘤微环境对其疗效的影响。
肿瘤微环境的血管系统是放疗效果的重要组成部分。
在放疗期间,肿瘤细胞周围的血管网络可能会被破坏,导致肿瘤缺氧、营养不足等状况。
这些都会削弱放疗的杀伤力,并降低治疗的效果。
除了血管,肿瘤微环境中炎症和免疫细胞的变化也会影响放疗的效果。
炎症反应会引起放疗期间的副作用,如皮炎、口腔黏膜炎等。
在放疗过程中,炎症细胞触发的免疫反应可能会抑制放疗的杀伤力,从而降低放疗的疗效。
三、肿瘤微环境对化疗效果的影响化疗是广泛应用的治疗肿瘤的方法之一。
肿瘤微环境与药物作用肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质、血管、免疫细胞等组成的微观环境。
肿瘤微环境对肿瘤的发生、发展、转移和耐药性等起着至关重要的作用。
药物治疗是目前肿瘤治疗的主要手段之一,然而肿瘤微环境的存在往往会影响药物的作用效果,甚至导致药物耐药。
因此,深入了解肿瘤微环境与药物作用之间的关系对于提高肿瘤治疗效果具有重要意义。
一、肿瘤微环境对药物作用的影响1. 血管生成肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长和转移的重要条件之一。
肿瘤组织对于氧和营养的需求增加,因此会促进新血管的生成,形成肿瘤血管网。
这些异常的血管结构不仅会导致肿瘤组织缺氧,还会影响药物的输送和浓度分布,降低药物在肿瘤组织中的有效浓度,从而减弱药物的作用。
2. 免疫细胞肿瘤微环境中的免疫细胞包括肿瘤相关巨噬细胞、T细胞、B细胞等,它们在肿瘤的免疫监视和抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用。
然而,肿瘤微环境会通过产生免疫抑制因子、改变免疫细胞的功能状态等途径,抑制免疫细胞的活性,减弱免疫杀伤肿瘤细胞的能力,从而影响免疫治疗和免疫药物的效果。
3. 细胞外基质细胞外基质是肿瘤微环境中的重要组成部分,它对肿瘤细胞的黏附、迁移、侵袭等过程起着调节作用。
肿瘤微环境中的细胞外基质的改变会影响肿瘤细胞对药物的敏感性,使肿瘤细胞对药物形成保护性屏障,降低药物的作用效果。
二、肿瘤微环境与药物作用的相互作用1. 肿瘤微环境影响药物的输送和分布肿瘤微环境中的异常血管结构和细胞外基质的改变会影响药物在肿瘤组织中的输送和分布。
例如,肿瘤血管的不规则性会导致药物在肿瘤组织中的浓度分布不均匀,部分区域药物浓度过低,无法达到治疗效果所需的浓度,从而影响药物的作用效果。
2. 肿瘤微环境影响药物的代谢和排泄肿瘤微环境中的免疫细胞和细胞外基质的变化会影响药物的代谢和排泄。
免疫细胞的活性改变可能影响药物的代谢途径,导致药物的代谢速度发生变化;细胞外基质的改变可能影响药物在肿瘤组织中的停留时间,影响药物的代谢和排泄过程,从而影响药物的作用效果。
肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对(完整版)恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。
既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身,近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用,为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。
根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类,包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗;嵌合抗原受体T细胞免疫疗法;肿瘤疫苗;溶瘤病毒;靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab;免疫激动剂等。
但是,目前在临床实践中,免疫治疗仅能给20%~30%的患者带来持久的生存获益,大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。
因此,免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对,导致免疫治疗的过度或不足。
新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识,赋予了免疫治疗新的契机。
研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。
越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。
TME是一个复杂的生态系统,由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成,具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。
效应性免疫细胞、抑制性免疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关,所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。
本文通过总结TME 的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究,从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。
01肿瘤微环境的形成与发展人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障,能有效抑制肿瘤生长。
而定植于正常组织的肿瘤细胞,可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式,改变肿瘤细胞周围的微环境,形成TME。
免疫系统与肿瘤微环境的相互关系在我们的身体中,免疫系统就如同一个忠诚的卫士,时刻警惕着外界的病原体和内部的异常细胞。
而肿瘤,作为一种恶性的细胞增殖,其发生和发展与免疫系统之间存在着复杂而微妙的相互关系。
肿瘤微环境则是肿瘤细胞生存和发展的“小天地”,其中包含了多种细胞成分和细胞外基质等。
免疫系统是我们身体抵御疾病的重要防线。
它由一系列细胞和分子组成,包括白细胞、抗体、细胞因子等。
这些成分协同工作,识别和清除体内的病原体和异常细胞。
当免疫系统正常运作时,它能够有效地识别并消灭肿瘤细胞,这一过程被称为免疫监视。
然而,肿瘤细胞并非坐以待毙。
它们具有一系列策略来逃避免疫系统的监视和攻击。
肿瘤细胞可以通过改变自身表面的抗原表达,使得免疫系统难以将其识别为异常细胞。
此外,肿瘤细胞还能分泌一些物质,抑制免疫细胞的活性,例如抑制 T 细胞的增殖和功能。
肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展和转移中起着至关重要的作用。
肿瘤微环境中包含了肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及细胞外基质等成分。
这些成分相互作用,形成了一个复杂的网络。
在肿瘤微环境中,免疫细胞的种类和功能会发生变化。
例如,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在肿瘤微环境中可以分为 M1 型和 M2 型。
M1 型巨噬细胞具有抗肿瘤活性,而 M2 型巨噬细胞则往往促进肿瘤的生长和转移。
此外,调节性 T 细胞(Tregs)在肿瘤微环境中数量增多,它们通过抑制免疫反应,帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
同时,肿瘤微环境中的细胞外基质也会发生改变。
细胞外基质的过度沉积会增加肿瘤组织的硬度,阻碍免疫细胞的浸润和功能发挥。
而且,肿瘤微环境中的低氧和酸性环境也不利于免疫细胞的存活和功能。
免疫系统与肿瘤微环境之间的相互作用是一个动态的过程。
在肿瘤发生的早期,免疫系统可能会试图清除肿瘤细胞,但随着肿瘤的发展,肿瘤细胞逐渐在肿瘤微环境中占据优势,抑制免疫系统的功能。
然而,近年来的免疫治疗策略,如免疫检查点抑制剂的应用,就是试图重新激活免疫系统对肿瘤的攻击。
恶性肿瘤研究肿瘤微环境和免疫治疗恶性肿瘤一直以来都是全球公共卫生问题的重中之重,而肿瘤微环境及免疫治疗则被认为是当前研究的重点领域之一。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的复杂环境,包括浸润肿瘤细胞的免疫细胞、血管和细胞外基质等各种成分。
而免疫治疗是指利用激活患者自身免疫系统来抑制肿瘤生长和扩散的治疗方法。
一、肿瘤微环境的重要性肿瘤微环境在肿瘤发展过程中起到了至关重要的作用。
研究表明,肿瘤微环境能够促进肿瘤细胞的增殖、转移和逃避免疫攻击等恶性特征的形成。
同时,肿瘤微环境还可以通过改变细胞外基质的成分和结构,提供肿瘤生长所需的营养和氧气。
二、肿瘤微环境的免疫抑制机制肿瘤微环境通过多种机制来抑制免疫系统的攻击。
一方面,肿瘤细胞能够产生免疫抑制因子,如TGF-β、IL-10等,抑制免疫细胞的活性。
另一方面,肿瘤微环境还能够吸引免疫抑制性细胞的浸润,如调节性T细胞(Treg)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM),破坏免疫细胞的正常功能。
三、肿瘤微环境与免疫治疗的关系近年来,人们逐渐认识到肿瘤微环境与免疫治疗之间的密切联系。
肿瘤微环境中充满了抑制性因子,使得肿瘤细胞免疫逃逸能力强。
因此,要想实现有效的免疫治疗,就必须针对肿瘤微环境中的免疫抑制机制进行干预。
一种常见的方法是通过抑制免疫抑制因子的作用来增强免疫细胞的杀伤能力,如使用PD-1/PD-L1抗体来阻断肿瘤细胞与T细胞之间的相互作用。
另外,还可以通过改善肿瘤细胞周围的血管和细胞外基质,增加免疫细胞的浸润和活性,提高免疫治疗的疗效。
四、肿瘤微环境与免疫治疗的挑战和前景尽管肿瘤微环境与免疫治疗之间存在密切关系,但实际应用中仍然存在着一些挑战。
首先,肿瘤微环境的复杂性使得针对其中一个因子进行治疗可能会引发其他不良反应。
其次,免疫治疗在某些患者中并不一定有效,可能会存在耐药性。
然而,随着科技的进步和对肿瘤微环境的深入认识,人们对肿瘤微环境和免疫治疗的研究也在不断进展。
未来,我们可以预期通过进一步研究肿瘤微环境和免疫治疗的相互作用,发展出更加有效的肿瘤治疗策略,为恶性肿瘤的治疗带来新的希望。
肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对(完整版)恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。
既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身,近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用,为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。
根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类,包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗;嵌合抗原受体T细胞免疫疗法;肿瘤疫苗;溶瘤病毒;靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab;免疫激动剂等。
但是,目前在临床实践中,免疫治疗仅能给20%~30%的患者带来持久的生存获益,大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。
因此,免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对,导致免疫治疗的过度或不足。
新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识,赋予了免疫治疗新的契机。
研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。
越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。
TME是一个复杂的生态系统,由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成,具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。
效应性免疫细胞、抑制性免疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关,所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。
本文通过总结TME 的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究,从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。
01肿瘤微环境的形成与发展人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障,能有效抑制肿瘤生长。
而定植于正常组织的肿瘤细胞,可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式,改变肿瘤细胞周围的微环境,形成TME。
TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。
在肿瘤生长的早期,由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境,阻碍肿瘤的发展。
但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应,TME发生动态变化:免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能;肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态;再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素,形成了全方位的免疫抑制性TME,可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。
02肿瘤微环境的动态变化及抑制性TME形成2.1基质成分在肿瘤微环境变化中的作用正常组织中的成纤维细胞在维持组织结构框架稳定、修复组织损伤及抑制肿瘤形成等方面发挥重要的作用。
在TME形成及变化过程中,正常的成纤维细胞在诸多趋化因子的刺激作用下转变为基质成分的重要组成部分CAF。
Olumi等通过体内实验已表明CAF可以直接促进肿瘤的发展。
此外,CAF表面特异性的成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)可以通过促进基质重建、参与血管内皮生长因子(VEGF)等信号转导等途径增强肿瘤细胞沿纤维定向侵袭能力、参与肿瘤血管的生成等以形成肿瘤生物屏障并抑制效应T细胞的功能,进而促进肿瘤进展。
2.2 细胞成分在肿瘤微环境变化中的作用肿瘤细胞可以通过抑制PD-1/PD-L1等信号通路、分泌白细胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多种途径,抑制浸润免疫细胞的应答及功能,诱导免疫逃逸。
另外,肿瘤细胞的代谢重构消耗了过量的糖及氨基酸,竞争性剥夺T细胞所需营养,也促进了T细胞的失能及免疫抑。
另一方面,TME中招募和扩增免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)也是诱导免疫抑制性TME的主要机制之一。
Tregs在肿瘤组织中的浸润可以直接抑制效应T细胞的增殖,并产生IL-10、转化生长因子β(TGF-β)等抑制性细胞因子,从而限制抗肿瘤免疫反应和支持免疫逃逸,以促进肿瘤进展。
TAMs可通过表达PD-L1等免疫检查点分子、产生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趋化因子及氨基酸异常代谢等多种途径诱导和维持TME的免疫抑制状态。
此外TAMs还可以通过募集其表面的Fc段受体,与抗PD-1抗体竞争性结合,导致免疫耐药。
MDSCs通过限制T细胞活化过程中必需的半胱氨酸、分解T细胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表达VEGF促血管生成等多种途径,强烈抑制效应T细胞、自然杀伤细胞等活性,并刺激Tregs,从而介导免疫逃逸,导致肿瘤进展。
2.3可溶性因子在肿瘤微环境变化中的作用TME中大量可溶性免疫抑制因子也是肿瘤逃避免疫监视重要的机制之一。
TGF-β、VEGF、趋化因子和炎性细胞因子等可溶性因子不断发生动态变化及相互作用,形成复杂变化的网络,共同诱导免疫细胞和肿瘤细胞发生功能变化,并参与诱导TME中血管生成、间质纤维化等,促进免疫抑制性TME,从而导致肿瘤恶性增殖、侵袭以及转移等生物学行为。
03肿瘤微环境的异质性不同肿瘤的病程发展、病理分期、治疗阶段等可导致肿瘤细胞之间存在显著的异质性。
同时,基质成分和细胞成分等的异质性会进一步增加TME的复杂程度。
3.1基质成分在肿瘤微环境中的异质性肿瘤基质成分中CAF的异质性十分常见。
在胰腺癌、食管癌等实体肿瘤基质中CAF含量较高,形成高密度细胞外基质,进而增加肿瘤组织间隙液压,阻碍药物的吸收与免疫细胞的瘤内浸润,导致不同的免疫应答。
此外,基质中新生血管的形成亦在不同肿瘤甚至同种肿瘤的不同分期中凸显差异。
肝癌的TME基质成分中血管系统较为丰富而胰腺癌的新生血管系统较为缺乏;早、晚期肾癌患者在新生血管的密度、血管内皮细胞大小及增值能力方面亦存在异质性。
因此,针对不同肿瘤的基质成分特点选择合适的治疗策略十分重要。
3.2细胞成分在肿瘤微环境中的异质性不同肿瘤类型及同一类型肿瘤不同患者的细胞成分之间存在异质性,这些差异受多种因素的影响。
表型方面,一项根据肿瘤周围免疫细胞浸润情况的研究,将TME中免疫细胞的浸润分为免疫炎症表型、排除表型和荒漠表型,并提出在治疗过程中根据效应免疫细胞表型选择合适治疗策略的重要性。
不同肿瘤的免疫细胞浸润种类亦存在差异,虽然大部分肿瘤都以肿瘤浸润淋巴细胞为主,但巨噬细胞却在胰腺癌患者中明显浸润。
此外,抑制性免疫细胞的浸润及作用在不同肿瘤亦有差别。
在胃癌、乳腺癌及卵巢癌中的研究认为TME中Tregs的聚集是肿瘤免疫逃逸的机制之一。
但Tregs在结直肠癌中的作用仍饱受争议,有研究认为Tregs浸润与结直肠癌的良好预后相关,而另一些研究则相反。
最后,免疫细胞在肿瘤TME中的浸润情况还呈现空间及时期异质性,均需要在治疗过程综合分析。
04肿瘤微环境相关免疫治疗耐药的应对TME复杂的动态抑制性变化及异质性特点是肿瘤免疫疗效层次不齐的一个重要原因。
为了解决这一问题,免疫治疗的下一个突破点在于针对免疫逃逸的靶点,联合配比不同治疗模式,调制出肿瘤免疫的“鸡尾酒”疗法。
4.1调节TME中基质成分优化免疫治疗策略CAF为主的基质细胞及新生血管系统促进肿瘤的进展、耐药等。
所以如何减弱CAF作用及逆转扭曲的新生血管网等对于克服基质成分引起免疫耐药十分重要。
通过靶向CAF表面FAPα特异性抗原的sibrotuzumab在I-Ⅱ期临床研究中显示可维持晚期FAPα阳性肿瘤患者疾病稳定,但单药有效率仍有待考究。
此外,在小鼠体内靶向抑制参与基质纤维形成的蛋白酪氨酸激酶2,可以增加效应T细胞的浸润及药物到达,进而增强免疫疗效和延长小鼠生存期。
IL-15激活的自然杀伤细胞或CD40的特异性抗体可以降解纤维蛋白并促进免疫细胞浸润,进而增强免疫疗效。
再从基质中肿瘤新生血管网的冗杂造成的血供异常、低氧低pH等TME抑制状态角度出发,将抗血管生成药物与免疫治疗联合应用,也已经取得了显著成效。
4.2靶向TME中细胞成分优化免疫治疗策略Tregs是重要的免疫抑制性细胞,通过靶向耗竭Tregs、抑制Tregs 功能或干扰TME中Tregs募集等是有效改善肿瘤免疫疗效的方法。
TAMs在TME中也表现出较大异质性和多种抑制性功能,所以针对TAMs的特点阻断其抑制作用也是增强免疫疗效的策略。
小鼠模型中,通过基因敲除或小分子抑制剂PF-04136309抑制CCR2以使CCL2-CCR2信号通路失活,减少TAMs转运到肿瘤部位,可以降低肿瘤的生长、转移程度并增强疗效。
另外,抑制CSF-1受体的RG7155也可以减少TAMs的聚集,并增加效应T淋巴细胞在TME中的浸润。
但是,TAMs和肿瘤细胞的通信涉及多个信号通路,所以单从某一条通路的研究并不能取得长久的获益,仍需要进一步确定TAMs在不同肿瘤发展阶段的组织类型中的亚群,以完善靶向TAMs的策略。
此外,由MDSCs等抑制性免疫细胞分泌的吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是TME中L-色氨酸代谢异常并影响疗效的关键靶点。
IDO1抑制剂D-1-甲基色氨酸(D-1MT)联合PD-1、CTLA-4等免疫治疗在小鼠脑瘤中已表现出较好的肿瘤控制率。
同时,在临床试验中IDO1抑制剂epacadostat和免疫治疗的联合使用显示出良好疗效及安全性。
其他代谢酶的靶向制剂也值得进一步探究。
4.3靶向可溶性因子优化免疫治疗策略TME中复杂可溶性因子含量水平及功能随着病情不断发生变化,是免疫抑制性TME不可缺少的因素。
机体接触肿瘤等抗原后本来处于平衡状态的Th1/Th2细胞出现漂移,伴随体内细胞因子的浓度变化。
肿瘤患者常表现为由Th2分泌的IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等升高。
一项非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验显示晚期患者Th表型更倾向于Th2,同时其IL-4与IL-10浓度要高于早期患者,意味着IL-4与IL-10的浓度可能与肿瘤的进展有关。
因此,靶向抑制性因子的研究也在不断增加,一项动物实验显示Bu-Fei Decoction可以通过抑制IL-10等以抑制体内A549和H1975肿瘤的生长。
此外,IL2-Fc融合蛋白RO6874281在使用检查点抑制剂进展的头颈癌、恶性黑色素瘤患者显示一定活性。
CUE-101是一种新型E7-pHLA-IL2-Fc融合蛋白,可以增加TME中效应T细胞的集合、扩增和激活,以克服免疫抑制状态,增强抗肿瘤疗效。
但是可溶性因子具有复杂性及动态变化性,仍需要深入研究以优化免疫疗效。