核苷类抑制剂研究进展

抗艾滋病病毒的药物有哪些引言艾滋病是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的严重传染病，它破坏人体的免疫系统，导致机体对抗感染和抵御疾病的能力降低。

目前，艾滋病尚无根治方法，但通过药物治疗可以有效地控制病情发展，延缓病程进展，提高患者生活质量。

本文将介绍常用的抗艾滋病病毒药物及其作用机制。

1. 反转录转录酶抑制剂反转录转录酶抑制剂是用于抑制HIV病毒复制的一类药物，包括核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）和非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）。

核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）核苷类反转录酶抑制剂是通过干扰HIV病毒的反转录过程来抑制病毒复制。

常用的核苷类反转录酶抑制剂包括： - 齐多夫定（Zidovudine，AZT） - 拉米夫定（Lamivudine，3TC） - 阿糖胞苷（Abacavir，ABC） - 培沙他韦（Pentascavir，PDT） - 泽欣诺韦（Zidovudine，ZDV）等非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）非核苷类反转录酶抑制剂与核苷类反转录酶抑制剂相似，但作用机制不同。

常用的非核苷类反转录酶抑制剂包括： - 尼拉韦（Nevirapine，NVP） - 利法韦仑（Efavirenz，EFV） - 依非韦仑（Etravirine，ETR） - 二奈韦（Delavirdine，DLV）等2. 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂是一类能抑制HIV病毒蛋白酶活性的药物，从而阻止病毒的后期成熟和繁殖。

蛋白酶抑制剂广泛应用于抗艾滋病病毒治疗中。

常用的蛋白酶抑制剂包括： - 洛匹那韦（Lopinavir，LPV） - 雷替那韦（Ritonavir，RTV） - 维拉帕韦（Saquinavir，SQV） - 马托那韦（Darunavir，DRV）等3. 整合酶抑制剂整合酶抑制剂是通过抑制HIV病毒的整合酶活性，阻碍病毒基因组的整合入宿主细胞基因组中，从而防止病毒复制。

常用的整合酶抑制剂包括： - 利托那韦（Raltegravir，RAL） - 依度那韦（Elvitegravir，EVG） - 达奈韦（Dolutegravir，DTG）等4. 针对复杂病毒突变的药物艾滋病毒具有高度变异性，容易产生耐药突变。

单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎研究进展(一)关键词：单磷酸阿糖腺苷Ara-AMPDNA病毒慢乙肝单磷酸阿糖腺苷(arabinofuranosyladeninemonophosphate,Ara-AMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的单磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷类化合物。

实验和临床均证实它能选择性地抑制病毒DNA多聚酶(DNAP)与核糖还原酶，并能掺入病毒的核苷酸链抑制其延长，达到抑制DNA病毒复制的目的。

它能抑制多种DNA病毒，包括单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙型肝炎病毒(HBV)以及多种动物疱疹病毒和少数致癌RNA病毒等。

现介绍近几年有关Ara-AMP药理和临床研究情况并重点介绍Ara-AMP治疗慢性乙型肝炎(慢乙肝)的新进展。

一、药理学研究(一)抗病毒机制Ara-AMP主要作用是抑制病毒DNA的合成。

Ara-AMP 进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)及阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由Ara-ATP所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，抑制了酶的活性及病毒DNA的合成。

同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性来抑制病毒DNA的合成，它还抑制病毒DNA末端脱氧核苷酸转移酶活性，使Ara-AMP掺入到病毒DNA中，并连结在DNA链3＇-OH位置的末端，从而抑制了病毒DNA的合成。

所以Ara-AMP既是病毒DNAP活性的抑制剂，又是病毒DNA合成的终止剂，双重抑制病毒的复制，有效地达到抗病毒作用。

(二)药物代谢动力学Ara-AMP静脉点滴或肌内注射后，可被血液和组织中腺苷脱氨酶代谢为阿糖次黄嘌呤(Ara-HX)，因此血液浓度很快下降。

Ara-AMP的峰时：肌内注射3小时，静脉点滴为30分钟。

血浆半衰期(t1/2)为(0.14±0.05)小时。

Ara-AMP在各组织中浓度不同，在肝、肾、脾浓度最高，骨骼肌、脑内浓度低，脑脊液内的浓度为血浆浓度的35%～50%以上。

表 1 申请量按年分布情况
申请年份 2001 2012 2013 2014 2015 2016 2017
申请量/件 1
3
6
7 11 12 16
20 15
申请量/件
10 5
0 2001
2012
2013 2014 2015 2016 申请时间
2017
图 2 申请量按年分布情况
可以看出，最早的专利出现在 2001 年，经查，该专利 是由美国吉利德公司通过 PCT（专利合作协定）途径申请 的 Vemlidy 的化合物专利，在全球范围进行了化合物的保
(Patent Examination Cooperation Tianjin Center,State Intellectual Property Office, Tianjin 300304)
Abstract：Tenofovir Alafenamide Fumarate is new NRTI. It is used to treat hepadnaviridae. This paper an⁃ alyzed the patent about Tenofovir Alafenamide Fumarate, in order to make recommendations for pharmaceuti⁃ cal companies.
TDF 和 TAF 结构式如图 1 所示。
的升级改良版。TDF 作为国外乙肝初始治疗首推药物， 它的抗病毒效果非常强，而且具有 8 年零耐药的数据，是 乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物，唯一的缺点是长期 服用可能对肾脏和骨密度有影响。
相比之下，TAF 在血浆中的稳定性更好。TAF 在血 浆中的半衰期为 90min（TDF 为 0.4min），相比 TDF 更能有 效地将 TFV 送达到肝细胞。且 TAFⅢ期研究的 96 周疗

常用抗病毒药物的机制及特征作用常用抗病毒药物的机制及特征作用抗病毒药物是防治病毒感染的重要手段之一。

在科技的进步和研究的不断深入下，研发出了许多常用的抗病毒药物。

这些药物通过不同的机制发挥作用，具有各自独特的特征。

本文将介绍常用抗病毒药物的机制及特征作用。

一、核苷类类似物抗病毒药物核苷类类似物抗病毒药物是模拟细胞内天然核苷酸的药物，通过与病毒RNA或DNA的合成酶结合，阻断其复制过程，从而达到抑制病毒复制的作用。

这类药物常见的代表是阿昔洛韦和拉米夫定。

阿昔洛韦是一种广谱抗病毒药物，特别适用于治疗单纯疱疹病毒感染和带状疱疹病毒感染。

其作用机制是通过抑制病毒DNA聚合酶，阻断病毒DNA的链延伸，从而阻止病毒复制。

拉米夫定是一种具有抗逆转录病毒活性的药物，广泛用于治疗艾滋病毒感染。

它通过与逆转录酶结合，抑制病毒RNA和DNA的合成，从而阻断病毒复制。

二、蛋白酶抑制剂类抗病毒药物蛋白酶抑制剂类抗病毒药物主要作用于病毒复制过程中的蛋白酶，阻断病毒的蛋白质合成，从而抑制病毒的复制和传播。

其中，常用的药物有司坦治和利巴韦林。

司坦治是一种广谱抗病毒药物，特别有效地治疗肝炎病毒感染。

它主要通过抑制肝炎病毒的蛋白酶活性，阻断病毒的蛋白质合成，从而抑制病毒的复制。

利巴韦林是一种用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物，其作用机制是通过抑制乙肝病毒的逆转录酶和DNA聚合酶，阻断病毒的复制。

三、免疫增强剂类抗病毒药物免疫增强剂类抗病毒药物通过调节宿主免疫系统的功能，增强机体的抵抗力，从而抑制病毒复制和传播。

这类药物主要包括干扰素和干扰素诱导剂。

干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质，可直接抑制病毒的复制和传播，同时激活宿主免疫系统，增强机体的防御能力。

干扰素诱导剂是通过模拟干扰素的作用，诱导机体产生干扰素样物质，从而达到增强免疫功能的目的。

这些药物广泛用于治疗乙型肝炎、皮肤疱疹等病毒感染。

综上所述，常用的抗病毒药物根据其机制和特征作用可分为核苷类类似物抗病毒药物、蛋白酶抑制剂类抗病毒药物和免疫增强剂类抗病毒药物等。

中国艾滋病抗病毒治疗进展与成就一、本文概述艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征，自上世纪80年代初首次被发现以来，已成为全球性的重大公共卫生挑战。

中国作为世界上人口最多的国家，其艾滋病防控与治疗工作的重要性不言而喻。

随着医学科技的进步和国家政策的支持，中国在艾滋病抗病毒治疗方面取得了显著进展和成就。

本文旨在概述中国艾滋病抗病毒治疗的发展历程、现状以及面临的挑战，并分析其背后的因素，最后展望未来的发展趋势。

通过对中国艾滋病抗病毒治疗进展与成就的全面梳理，旨在为相关政策制定者、医疗工作者以及公众提供有益的参考和启示。

二、中国艾滋病抗病毒治疗的发展历程自上世纪80年代艾滋病病毒（HIV）首次被发现以来，艾滋病已成为全球性的公共卫生挑战。

面对这一严峻形势，中国政府高度重视，采取了一系列积极有效的措施，推动艾滋病抗病毒治疗的研究与实践。

经过多年的努力，中国艾滋病抗病毒治疗取得了显著进展和成就。

初期阶段，中国艾滋病抗病毒治疗面临着巨大的挑战。

由于缺乏足够的认识和技术支持，抗病毒治疗工作起步较晚，治疗策略相对单一。

然而，随着国际合作的加强和国内研究的深入，中国艾滋病抗病毒治疗逐渐步入了正轨。

进入21世纪后，中国政府加大了对艾滋病抗病毒治疗的投入，不断完善相关政策法规，推动治疗技术的进步。

同时，加强与国际组织和其他国家的合作与交流，借鉴国际先进经验，为中国艾滋病抗病毒治疗提供了有力支持。

近年来，中国艾滋病抗病毒治疗取得了突破性进展。

治疗策略逐渐多元化，药物种类不断丰富，治疗效果显著提高。

中国政府还积极推动艾滋病抗病毒治疗的普及和规范化，为更多患者提供了及时有效的治疗机会。

目前，中国艾滋病抗病毒治疗已经形成了较为完善的体系，治疗水平和国际接轨。

未来，随着科技的不断进步和政策的持续优化，相信中国艾滋病抗病毒治疗将取得更加显著的成就，为全球艾滋病防治事业作出更大贡献。

三、中国艾滋病抗病毒治疗的主要成就近年来，中国在艾滋病抗病毒治疗方面取得了显著的成就。

自1981 年报道首例AIDS 以来，全世界累积HIV感染者目前已达7000 万人，其中2000 多万人死于AIDS。

2002 年WHO统计，全世界HIV携带者和患者的总人数为4200万。

2003 年新感染HIV 的人数500 万，95% 来自发展中国家。

死于AIDS 的人数为330 万。

而且，每年新感染人数呈指数上升趋势。

1983 年Dr. Luc Montagnier 等人首先发现AIDS 的病因—HIV(Human immunodeficiency virus)，并于1984 年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的Dr. Montagnier研究成果。

HIV 是RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。

HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。

HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约1010 病毒颗粒，每年大约可繁殖140 代。

HIV复制过程大致可分为七个步骤：一、病毒进攻细胞，即病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合。

二、融合，即病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。

三、逆转录，即进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。

四、整合，即双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。

五、转录，即病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。

六、转译，即病毒RNA合成长链蛋白。

七、组合并溢出，即病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。

基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。

目前，已有17种抗HIV 的化学药(20种剂型) 被FDA批准。

按其作用机制可分为四类：一、核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）。

二、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）。

三、蛋白水解抑制剂（PIS）。

四、融合抑制剂（FIS）。

这17种药物中，NRTIS7个，NNRTIS3个，PIS7个。

它们是基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位而进行设计的。

艾滋病的“后悔药”——阻断类药物艾滋病是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的免疫系统疾病。

目前，虽然尚未找到艾滋病的根治方法，但阻断类药物已经取得了一定的治疗效果，被称为“后悔药”。

本文将介绍阻断类药物的种类、治疗原理以及使用注意事项，以及阻断类药物带来的希望和未来发展。

阻断类药物是指能够阻断病毒在人体内复制和感染的药物，包括核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、整合酶抑制剂（INI）和CCR5拮抗剂（CCR5i）等。

核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）是一类能够干扰病毒复制的药物。

它们通过抑制病毒复制所需的反转录酶酶活性，使病毒无法复制自身的遗传材料，从而阻断病毒的复制和感染。

NRTI的常用药物有拉米夫定、替诺福韦（特立克汀）、阿糖胞苷等，它们可以降低感染者的病毒载量，减缓疾病的进展。

非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）与NRTI类似，也是通过抑制反转录酶酶活性来阻断病毒的复制。

NNRTI的常用药物有尼拉韦林、依非韦伦等。

与NRTI不同的是，NNRTI不需要先被磷酸化，因此它们的作用更为迅速，而且易于产生抗药性。

蛋白酶抑制剂（PI）可以抑制病毒蛋白酶的活性，从而阻断病毒的复制过程。

PI的常用药物有卡利特拉、洛匹那韦等。

尽管PI类药物的使用对病毒有较强的抗性产生风险，但它们在抑制病毒复制和降低病毒载量方面的效果是显著的。

整合酶抑制剂（INI）通过抑制病毒的整合酶活性来阻断病毒的复制。

整合酶是HIV感染过程中一个关键的酶，它能够将病毒RNA嵌入宿主细胞的基因组中，从而实现病毒的长期感染。

INI的常用药物有拉度那韦、艾但洛韦等。

INI的出现极大地改变了HIV治疗的格局，它能够显著地抑制病毒复制，提高患者的生活质量。

CCR5拮抗剂（CCR5i）则是通过干扰病毒进入宿主细胞的途径来阻断病毒的复制。

CCR5是宿主细胞表面上的一个蛋白，也是HIV进入宿主细胞的一个必要条件。

艾滋病的“后悔药”——阻断类药物阻断类药物是指用于治疗艾滋病的一类药物，主要作用是阻碍HIV病毒在人体内复制和扩散的过程。

这类药物可以有效地控制病情发展，减少HIV病毒对免疫系统的破坏，延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。

阻断类药物主要有三种类型：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）和蛋白酶抑制剂（PIs）。

这些药物通过不同的机制，干扰HIV病毒在人体内的复制过程，从而抑制病毒的传播和破坏作用。

核苷类逆转录酶抑制剂是一类模拟人体细胞内的DNA构建材料的药物，它们能够替代逆转录酶酶链在形成病毒基因组DNA链时所需的三磷酸核苷酸，从而抑制病毒的复制过程。

常见的核苷类逆转录酶抑制剂有拉米夫定、阿比卡韦等。

非核苷类逆转录酶抑制剂是一类能够特异性地抑制HIV逆转录酶活性的药物，从而阻止病毒基因组的复制。

这类药物作用速度较快，常见的药物有尼达韦仑、卡文地克等。

蛋白酶抑制剂是一类能够阻断HIV病毒释放成熟病毒颗粒的药物，从而阻止病毒扩散和感染新的细胞。

这类药物作用较为持久，常见的药物有洛匹那韦、卡尔巴韦吉等。

使用阻断类药物治疗艾滋病时，通常采用多种药物联合应用的方式，以增强疗效。

这种联合用药的方案被称为高效抗逆转录病毒治疗（ART）。

ART可以显著降低病毒载量，提高免疫功能，延缓疾病的进展，降低感染风险，同时减少艾滋病的传播。

使用阻断类药物治疗艾滋病也存在一些问题。

长期使用药物可能导致药物抗性的发展，使药物疗效降低。

阻断类药物的使用需要长期、稳定的治疗，对患者的依从性要求较高。

这类药物也有一些副作用，如恶心、呕吐、腹泻等。

患者在接受阻断类药物治疗时需要密切监测病情并应遵循医生的嘱咐。

各 国政 府 和 研究 部 门 的 当务 之 急 。ＨＩ Ｖ属 于 Ｒ Ａ逆 转 录 病 Ｎ 毒 ， 分为 ＨＩ 一 又 Ｖ １型和 Ｈ Ｖ ２型 。世界 上大 部分地 区的艾 滋 Ｉ～ 病 患者 是 被 ＨＩ 一 病 毒 所感 染 ， 有 药物 主要 是抑 制 ＨＩ 一 Ｖ １ 现 Ｖ １ 型病毒 的复 制 。在 ＨＩ 一 Ｖ １的复制 循 环 中 ，逆 转 录 酶 ｒｖ ｒｅ ｅ ｅｓ
ｉｈ ｂｔｒ ｅｅｒ ｖｅ ｄ ａ ｃ ｒ ｉ ｇｔ ｈ ｍｉａ ｔｕ ｔｒ ｙ ｅｉ ｈ ｓｐ ｐ ｒ ｎ ｉｉｏｓｗ ／ ｅ ｉｗｅ ｃ ｏ ｄｎ ｏｃ ｅ ｃ ｌｓｒ ｃｕ ｅｔｐ ｎ ｔｉ ａ ｅ ．
［ ｙｗｏ ｄ 】 ｄ ｃｎ ｌ ｈ ｍｉ ｒ； ｎ ｉＡＩ ｓＤ ｕ ； Ｖ－ Ｔ Ｎ ｎ ｕ ｌ ｓｄ ｓ Ｅ ｚ ｍｅｉ ｈｂｔｒ Ｋｅ ｒ ｓ Ｍｅ ｉｉａ ｅ ｓ ｙ Ａ ｔ ｃ ｔ － Ｄ ｒ ｇ ＨＩ １Ｒ ； ｏ ｎ ｃｅ ｉｅ ； ｎ ｙ ｉ ｉ ｓ ｏ ｎ ｏ
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DNMT抑制剂在癌症治疗中的应用DNA甲基转移酶（DNMT）是一种能将甲基基团附加到DNA上的酶，在细胞增殖过程中起重要作用。

然而，DNMT 过度活性可能导致DNA 甲基化异常，进而导致肿瘤的发生。

因此，DNMT 抑制剂已经成为了癌症治疗中的重要药物之一，通过抑制DNMT酶的活性，有望促进组蛋白去甲基化、恢复肿瘤细胞中基因启动子的甲基化水平，并抑制癌细胞的增殖。

一、DNMT抑制剂的分类及作用机制目前可使用的DNMT抑制剂主要分为两类，一类是核苷类DNMT抑制剂，例如5-氮杂胞苷（Azacytidine）和5-脱氧阿糖胞苷（Decitabine）；另一类是非核苷类，如Sgi-1027、Sgi-1027S等。

这些药物作用机制大致相似，都是通过降低DNA甲基化水平来控制癌症。

DNMT抑制剂可以通过三种主要的机制发挥作用，第一个是诱导 DNA甲基转移酶的降解，这样可防止 DNMT酶将甲基转移到DNA上；第二个机制是阻断 DNMT酶与辅助蛋白的相互作用，从而减少 DNMT酶的活性。

这样可导致DNA 去甲基化，促进DNA 修复和基因转录；第三个机制就是通过激活组蛋白去甲基化修饰酶，促进组蛋白去甲基化和修饰。

这些机制的共同点都是可以恢复DNA的正常结构，抑制肿瘤细胞的增殖。

二、DNMT抑制剂在治疗白血病中的应用目前，DNMT抑制剂在治疗白血病方面的临床应用最为广泛。

5-氮杂胞苷和5-脱氧阿糖胞苷是两种广泛使用的DNMT抑制剂。

去甲基化剂可以惊醒靶向DNA甲基化酶，从而导致DNA中特定基因的去甲基化，激活驱动基因表达的抑制结构。

一项研究发现，使用5-脱氧阿糖胞苷在治疗急性髓性白血病患者中，可以显著延长其生存期。

此外，5-氮杂胞苷也同样表现出了改善白血病生存率的作用。

同时，这些药物可延长完全缓解期并减轻化疗干扰对患者造成的伤害。

三、DNMT抑制剂在治疗其他癌症中的应用除了白血病，DNMT抑制剂还用于肝癌、卵巢癌、胆管癌等肿瘤的治疗。

抗乙型肝炎病毒非核苷类药物的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】抗乙型肝炎病毒非核苷类药物乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染引起的一种常见的世界性传染疾病。

HBV一直严重危害人类健康，至今仍是世界性的医学难题。

全世界大约有20亿乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染者，每年由于HBV感染而死亡的人数达100万［1］。

目前，临床上应用的干扰素和核苷类抗HBV药物虽然在治疗乙肝病毒的过程中取得了一定的疗效，但免疫调节剂的低应答率和核苷类似药物耐药性病毒株的出现以及停药反弹等因素使其应用受到了限制。

非核苷类化合物种类繁多，结构不一［2］，抗HBV的作用机制不同于核苷类药物，且有许多具有较好的抗HBV活性。

因此近年来，非核苷类抗HBV药物的研究已引起广泛关注，本文对它们的最新研究进展作一简单综述。

1 焦磷酸类似物膦甲酸钠是最常用的焦磷酸类似物。

它是特异性DNA聚合酶的非竞争性抑制剂，对人类巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒等均有抑制作用。

膦甲酸钠能直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制病毒特异DNA多聚酶和逆转录酶。

有研究者给21例乙肝患者注射国产膦甲酸钠，每天4.8 g，分两次(每次间隔6 h)静滴，注射前后同步检测HBV复制指标。

治疗结束后HBeAg和HBV-DNA转阴率分别为35.2％和33.3％［3］。

2 γ-联苯双酯γ-联苯双酯(γ-DDB，4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双亚甲二氧基-2,2’-二羧酸甲酯联苯)为我国首创治疗慢性肝炎的药物。

尽管该化合物有口服吸收率低的缺点，但活性很好。

γ-联苯双酯具有肝脏保护作用，能使肝脏免受四氯化碳，D-半乳糖氨引起的肝损伤，降低血清GPT(谷氨酸丙酮酸转氨酶)和GOT(谷氨酸草酰乙酸转氨酶)，增强肝脏解毒功能。

抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究进展一、综述自1981年人类首次发现艾滋病病毒(HIV)以来，抗艾滋病药物的研究和开发取得了显著的进展。

然而由于HIV的高度变异性以及抗病毒药物的广泛使用，导致许多患者出现耐药现象，这使得抗艾滋病药物的研发面临巨大的挑战。

为了应对这一问题，研究者们开始寻找新的靶标和抑制剂，以提高抗艾滋病药物的有效性和降低耐药风险。

本文将对近年来在抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂方面的研究进展进行综述。

首先研究人员发现了一类与HIV复制过程密切相关的酶，即逆转录酶。

这些酶在HIV病毒的生命周期中起着关键作用，因此针对这些酶的药物具有很高的潜在疗效。

目前已经发现了多种针对逆转录酶的小分子抑制剂，如NNRTI(非核苷类反转录酶抑制剂)、PI(蛋白酶抑制剂)和TI(整合酶抑制剂)等。

这些药物在实验室和动物实验中都表现出了良好的抗HIV活性，为后续临床试验提供了有力支持。

其次研究人员还关注到HIV病毒表面的gp120gp41受体复合物。

这一复合物是HIV病毒进入宿主细胞的关键环节，因此针对这一复合物的药物具有很大的潜力。

近年来研究人员发现了一种名为CCR5的蛋白质，它能够诱导gp120gp41受体复合物与CD4阳性细胞表面的MHCII分子结合，从而促进病毒的侵入。

因此CCR5拮抗剂被认为是一种潜在的抗艾滋病药物。

虽然目前尚未实现CCR5拮抗剂的临床应用，但已有研究表明其具有良好的安全性和抗HIV活性。

此外研究人员还在寻找其他可能的抗艾滋病药物靶标，例如研究人员发现，一些非经典途径参与了HIV病毒的生命周期，如病毒颗粒装配、释放和感染等过程。

因此针对这些非经典途径的药物也具有潜在的抗HIV活性。

目前已经发现了一些针对非经典途径的小分子抑制剂，如NS34A蛋白酶抑制剂等。

抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究取得了一系列重要进展。

然而由于HIV的高度变异性以及抗病毒药物的广泛使用，仍需要进一步的研究来验证这些新靶标和抑制剂的安全性和有效性。

一例阿德福韦酯引起的肾小管酸中毒病例分析一、案例背景知识简介阿德福韦酯（ADV）是新一代抗乙型肝炎病毒（HBV）新药，具有较强的抗HBV作用，适用于治疗有HBV活动复制证据，并伴有血清丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎（CHB）患者；对拉米夫定治疗后引起YMDD变异耐药的CHB患者和乙型肝炎肝移植患者尤为适用，现广泛应用于临床。

本药很少经肝脏代谢，主要以原形经肾排出，因此具有潜在的肾毒性。

由于本药主要作用于近曲小管，影响近曲小管的重吸收功能，致使对磷的重吸收减少，血磷降低和血清肌酐水平升高。

本案例就一例长期使用阿德福韦酯引起肾小管酸中毒的病例，探讨该药所引起肾小管酸中毒的临床特征、机制以及救治方法。

二、病例内容简介患者，男性，64岁，主因全身多处疼痛1年余入院。

患者于2010年10月无明显诱因出现全身多处疼痛，多于行走、翻身等活动时出现，呈进行性加重，非游走性，静息时疼痛缓解，未予治疗。

2011年8月，患者就诊于当地医院，查血生化示：血钙2.22mmol/L、磷0.70mmol/L、碱性磷酸酶200IU/L，予鲑鱼降钙素（具体用量不详）治疗，并予膝关节腔内注射药物（具体不详）治疗，疼痛无改善。

2011年9月，患者再次就诊，给予补钙、鲑鱼降钙素等治疗无效后停药。

2011年11月7日，为求进一步诊治入院。

患者既往慢性乙型病毒性肝炎10年，长期口服“阿德福韦酯胶囊10mg，每日1次”；2型糖尿病12年，目前降糖方案为精蛋白生物合成人胰岛素30R，早18U、晚14U，皮下注射。

患者无吸烟、饮酒史。

无药物、食物过敏史。

家族史无异常。

入院查体：体温：36.9℃，脉搏：87次/分，呼吸：18次/分，血压：150/65mmHg，关节无畸形，双膝关节皮温略偏高，无红、肿、压痛，双下肢轻度水肿。

辅助检查：血钾：3.7mmol/L，血钙2.29mmol/L，血磷0.68mmol/L，碱性磷酸酶236.7U/L，余无异常。

核苷类似物线粒体毒性机制及临床表现胡倩倩;时丽丽;谭初兵;张洁;潘晓菲;徐为人【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2013(027)005【摘要】核苷类似物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、慢性肝炎等病毒性疾病的首选药物,其抗病毒疗效确切,临床应用的安全性较好.但随着核苷类似物的长期使用,近年来关于其不良反应的报道也逐渐增多,例如肝毒性、中毒性肾损伤、肌病、乳酸酸中毒、周围神经病等.大量研究资料表明,此类不良反应主要来源于药物对线粒体功能的损伤,其机制主要包括线粒体DNA聚合酶γ活性受抑制、线粒体DNA突变、氧化应激、遗传易感性和单核苷酸多态性等.本文将以核苷类似物诱发线粒体功能损伤的机制为出发点,详细阐述此类药物临床应用中引起的不良反应.【总页数】4页(P885-888)【作者】胡倩倩;时丽丽;谭初兵;张洁;潘晓菲;徐为人【作者单位】天津医科大学基础医学院,天津300070;天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室,天津300193;天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室,天津300193;天津医科大学基础医学院,天津300070;天津医科大学基础医学院,天津300070;天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室,天津300193【正文语种】中文【中图分类】R99;R978.7【相关文献】1.核苷类逆转录酶抑制剂线粒体毒性发病机制的研究进展 [J], 孙玉;陈德喜2.核苷类似物对小鼠肝细胞线粒体DNA ND1和ND4的影响 [J], 张维;乔录新;丁渭;陈德喜;张玉林3.核苷类似物对小鼠肝脏线粒体DNAD-loop区突变的影响 [J], 张维;乔录新;丁渭;陈德喜;张玉林4.1507例乙型病毒性肝炎患者对6种核苷类似物的耐药分析 [J], 武卫玮5.核苷类似物引起肝炎与乳酸血症后的致死性门脉高压、肝衰竭与线粒体机能异常[J], 李春元因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

㊀基金项目:济宁市重点研发计划(产业创新重大技术 全球揭榜 )项目(Ｎｏ.２０２２ＪＢＺＰ００５)作者简介:孙守飞ꎬ男ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药物临床ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｘ＿０１０８５＠ｃｉｓｅｎｇｒｏｕｐ.ｃｏｍ通信作者:赵杰ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主管药师ꎬ研究方向:药品生产检查ꎬTel:136****4542ꎬE －ｍａｉｌ:１１８６９００９８０＠ｑｑ.ｃｏｍ新型抗病毒ＲＮＡ聚合酶ＰＡ亚基抑制剂临床研究进展孙守飞１ꎬ张静２ꎬ薛晓霞２ꎬ赵杰３(１.山东辰欣佛都药业股份有限公司ꎬ山东济宁２７２５００ꎻ２.辰欣药业股份有限公司ꎬ山东济宁２７２０７３ꎻ３.山东省食品药品审评查验中心ꎬ山东济南２５００１４)摘要:流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的对人类健康危害较重的呼吸道传染病ꎮ目前抗流感药物的应用主要面临病毒耐药性和对高致病性流感病毒的效价低的问题ꎬ如Ｍ２离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂存在药效低㊁时间窗口窄和耐药性等缺点ꎮ近来的抗流感药物研发的靶点聚焦于病毒ＲＮＡ聚合酶ꎮ流感病毒ＲＮＡ聚合酶是病毒在宿主细胞内完成复制和转录过程的关键酶ꎬ其中ＰＡ亚基通过内切酶活性为流感病毒的转录过程提供引物ꎬ成为潜在抗流感药物靶点ꎮ本文总结了以ＰＡ亚基内切酶为靶点的抗流感药物研究进展ꎬ旨在为开发安全有效的新型抗病毒ＲＮＡ聚合酶抑制剂提供参考ꎮ关键词:流感病毒ꎻ病毒ＲＮＡ聚合酶ꎻＰＡ亚基ꎻ临床药效ꎻ安全性ꎻ不良反应中图分类号:Ｒ９７８.７㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０１－００８９－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０１.０１６ＣｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｏｖｅｌａｎｔｉｖｉｒａｌＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅＰＡｓｕｂｕｎｉｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒＳＵＮＳｈｏｕｆｅｉ１ꎬＺＨＡＮＧＪｉｎｇ２ꎬＸＵＥＸｉａｏｘｉａ２ꎬＺＨＡＯＪｉｅ３(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＣｉｓｅｎＦｏｄｕＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＪｉｎｉｎｇ２７２５００ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＣｉｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＪｉｎｉｎｇ２７２０７３ꎬＣｈｉｎａꎻ３.ＳｈａｎｄｏｎｇＣｅｎｔｅｒｆｏｒＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ＆ＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｉｎｆｌｕｅｎｚａｉｓａｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｅｄｂｙｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓꎬｗｈｉｃｈｉｓｍｏｒｅｈａｒｍｆｕｌｔｏｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ.Ａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬｔｈｅｍａｉｎｐｒｏｂｌｅｍｓｆａｃｅｄｂｙａｎｔｉｉｎｆｌｕｅｎｚａｄｒｕｇｓａｒｅｖｉｒｕｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｌｏｗｐｏｔｅｎｃｙｆｏｒｈｉｇｈｌｙｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓ.ＤｕｅｔｏｔｈｅｓｈｏｒｔｃｏｍｉｎｇｓｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚａｄｒｕｇｓｓｕｃｈａｓＭ２ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｓｕｃｈａｓｌｏｗｅｆｆｉｃａｃｙꎬｎａｒｒｏｗｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｒｅｃｅｎｔａｎｔｉｉｎｆｌｕｅｎｚａｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｃｕｓｅｓｏｎｖｉｒａｌＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ.ＩｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｉｓａｋｅｙｅｎｚｙｍｅｆｏｒｖｉｒｕｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｉｎｈｏｓｔｃｅｌｌｓ.ＴｈｅＰＡｓｕｂ￣ｕｎｉｔｐｒｏｖｉｄｅｓｐｒｉｍｅｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓｔｈｒｏｕｇｈｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｂｅｃｏｍｅｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉｉｎｆｌｕｅｎｚａｄｒｕｇｔａｒｇｅｔ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｎｔｉｉｎｆｌｕｅｎｚａｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＰＡｓｕｂｕｎｉｔｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅꎬａｉｍｉｎｇｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｓａｆｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｔｉｖｉｒａｌＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＩｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓꎻＶｉｒｕｓＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅꎻＰＡＳｕｂｕｎｉｔꎻＣｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙꎻＳａｆｅｔｙꎻＡｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎ㊀㊀流行性感冒是一种季节性急性呼吸道病毒传染性疾病ꎬ每年在全球范围内引起暴发和流行[１]ꎮ根据世界卫生组织(ＷＨＯ)发布的«２０１９~２０３０年全球流感策略报告»ꎬ在爆发性流行时ꎬ流感可在全世界迅速传播ꎬ可影响总人口的１０％~２０％ꎮ即使在非爆发性流行的年份ꎬ全球每年季节性流感也会造成约３００万~５００万重症病例和２９万~６５万死亡病例[２－４]ꎮ目前ꎬ市场上主要的抗流感药物有两大类ꎻ一是Ｍ２离子通道阻滞剂ꎬ如金刚烷胺ꎬ由于其神经毒性大ꎬ已不推荐临床使用[５]ꎮ二是神经氨酸酶抑制剂(ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬＮＡＩｓ)ꎬ如拉尼米韦(Ｌａｎｉ￣ｎａｍｉｖｉｒ)㊁帕拉米韦(Ｐｅｒａｍｉｖｉｒ)㊁扎那韦(Ｚａｎａｍｉｖｉｒ)㊁奥司他韦(Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ)等ꎬ这类药物可以选择性地结合神经氨酸酶ꎬ阻止病毒释放ꎬ对多种类型的流感病毒均有较强抑制作用ꎬ是目前临床上应用最广的一类抗流感病毒药物[６]ꎮ然而ꎬ由于流感病毒毒株有较强的变异性ꎬＮＡＩｓ的长期应用导致了耐药性的产生ꎮ因此ꎬ对于症状出现超过４８ｈ的患者以及高危患者治疗的效果存在一定局限性[７]ꎬ需要继续研究和开发新的抗流感药物ꎬ以应对病毒的变异和耐药性的问题ꎮ同时ꎬ对现有药物的合理使用和改进也需持续进行监测ꎬ以确保患者用药安全㊁提高医疗质量ꎮ１㊀流感治疗药物的研究现状疫苗虽然是预防流感的有效手段ꎬ然而由于流感病毒的快速变异ꎬ流感疫苗的研发和生产不仅滞后ꎬ且每年疫苗的有效性不确定[８－１０]ꎮＷＨＯ指出在没有有效疫苗的情况下ꎬ抗病毒药物是降低流感发病率和死亡率的主要医疗措施ꎬ可见抗流感病毒药物的重要性ꎮ目前在研的抗流感药物主要作用于病毒蛋白或病毒复制的不同步骤ꎬ如病毒ＲＮＡ聚合酶㊁神经氨酸酶㊁血凝素㊁Ｍ２离子通道㊁病毒核蛋白或唾液酸受体等靶点ꎮ另外ꎬ作用于宿主细胞靶点的抑制剂包括蛋白酶和囊泡质子ＡＴＰ抑制剂等ꎮ近来的抗流感药物研发侧重于病毒ＲＮＡ聚合酶[１１]ꎮ２㊀病毒ＲＮＡ聚合酶ＰＡ亚基在病毒复制中的作用㊀㊀ＲＮＡ聚合酶和病毒ＲＮＡ(及其他成分)共同组成核糖核蛋白(ＲＮＰ)[１２－１３]ꎮ在流感病毒ｍＲＮＡ合成过程中需要ＲＮＡ依赖性ＲＮＡ聚合酶(ＲｄＲｐ酶)ꎬＲｄＲｐ酶由异源三聚体组成ꎬ即:酸性聚合酶ＰＡ亚基及碱性聚合酶ＰＢ１㊁ＰＢ２亚基ꎮ在病毒入侵宿主细胞后ꎬ三者协同完成流感病毒ＲＮＡ复制的 三步曲 :首先ꎬＰＢ２亚基特异性结合于宿主细胞ｍＲＮＡ前体的５ᶄ－帽结构(ＣＡＰ)ꎻ然后ꎬ由于流感病毒本身不能合成/不具有５ᶄ－帽状结构ꎬＰＡ亚基中的帽依赖性核酸内切酶可识别宿主细胞的前体ｍＲＮＡꎬ在帽结构下游１０~１５个核苷酸处剪切并劫持ｍＲＮＡ前体帽结构拼接到病毒ｍＲＮＡ上ꎻ最后ꎬＰＢ１亚基通过复制酶活性复制病毒ＲＮＡ[１４－１５]ꎮ其中ꎬＰＡ亚基有关的 抢帽过程(ＣＡＰ－ｓｎａｔｃｈｉｎｇ) 使病毒ｍＲＮＡ具有了完整的功能ꎬ成为流感病毒转录/翻译起始的必需ꎮ３㊀病毒ＲＮＡ聚合酶ＰＡ亚基抑制剂研究现状㊀㊀玛巴洛沙韦(ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ)作为一种ＣＡＰ依赖性内切酶抑制剂ꎬ通过流感病毒ＲＮＡ聚合酶ＰＡ亚基的内切酶活性ꎬ抑制病毒ｍＲＮＡ的功能化ꎬ从而抑制病毒复制增殖ꎮ由于其对甲型流感病毒的各种亚型均表现出抑制作用[１６]ꎬ因此可以认为玛巴洛沙韦是一种广谱的抗流感病毒药物ꎮ类似地ꎬ目前多个新型聚合酶ＰＡ亚基抑制剂已获批上市或处于后期临床试验阶段(如表１所示)ꎬ包括２０１７年在日本上市并在２０１８年获得美国ＦＤＡ批准上市的巴洛沙韦(Ｂａｌｏｘａｖｉｒ)ꎬ银杏树药业的ＧＰ－６８１㊁南京征祥医药的ＺＸ－７１０１Ａ均已开展到临床Ⅲ期等ꎮ表１㊀病毒ＲＮＡ聚合酶ＰＡ亚基抑制剂及其临床研究进展化合物原研公司研发动态临床适应证巴洛沙韦日本盐野义制药ꎻ罗氏制药公司批准上市用于治疗１２周岁及以上单纯性甲型和乙型流感患者法匹拉韦富山化学工业株式会社批准上市用于成人新型或复发流感的治疗ＡＬ－７９４杨森ꎻ强生临床Ⅰ期流感病毒感染ＧＰ－６８１银杏树药业(苏州)有限公司ꎻ药源药物化学(上海)有限公司临床Ⅲ期急性流感ꎻ流感病毒感染ꎻ感冒ＴＧ－１０００(胶囊)太景生物科技股份有限公司临床Ⅱ期甲型流感病毒感染ꎻ乙型流感病毒感染ꎻ流感病毒感染ＷＸＳＨ０２０８辰欣药业股份有限公司临床Ⅱ期甲型流感病毒感染ꎻ乙型流感病毒感染ꎻ流感病毒感染ＺＸ－７１０１Ａ南京征祥医药有限公司临床Ⅲ期流感病毒感染ＡＤＣ１８９嘉兴安谛康生物科技有限公司临床Ⅱ/Ⅲ期甲型流感病毒感染ꎻ乙型流感病毒感染ꎻ流感病毒感染３.１㊀已上市抗病毒ＲＮＡ聚合酶ＰＡ亚基抑制剂３.１.１㊀巴洛沙韦(Ｂａｌｏｘａｖｉｒ)㊀巴洛沙韦是ＲＮＡ聚合酶复合物ＰＡ亚单位抑制剂药物ꎬ于２０１８年获ＦＤＡ批准用于治疗１２岁及以上单纯型流感ꎬ并在２０２１年正式在中国上市ꎬ用于治疗１２岁及以上㊁症状出现４８ｈ内ꎬ非复杂性且无并发症流感患者[１７－１８]ꎮ其前体药物巴洛沙韦酯在体内转化成巴洛沙韦酸ꎬ选择性抑制病毒聚合酶ＰＡ亚基的内切酶活性ꎬ对包括ＮＡＩ耐药毒株在内的甲型和乙型流感病毒均有抑制作用ꎮ在我国进行的Ⅰ期临床研究结果表明ꎬ健康中国成年人单次服用４０或８０ｍｇ巴洛沙韦耐受性良好ꎬ不良反应类型㊁发生率以及治疗效果与其他亚洲人群差异无统计学意义ꎮ巴洛沙韦Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验(ＣＡＰＳＴＯＮＥ－１)结果显示ꎬ单剂巴洛沙韦较安慰剂显著缩短了成人门诊患者Ｈ３Ｎ２感染后流感症状缓解的中位时间ꎬ并且与奥司他韦相比在治疗后第１天取得更大幅度的病毒载量下降ꎮ在针对高危门诊患者的随机安慰剂对照临床试验(ＣＡＰＳＴＯＮＥ－２)中ꎬ症状出现４８ｈ内使用巴洛沙韦同样可缩短流感症状缓解时间ꎬ并且减少并发症的出现ꎮ由于巴洛沙韦具有仅需单剂给药的优势ꎬ对于儿童等群体可能更具吸引力ꎬ一项纳入临床诊断为流感的１~１２岁儿童的双盲随机对照试验(ｍｉｎｉＳＴＯＮＥ－２)结果表明ꎬ单次口服巴洛沙韦可有效缓解流感症状ꎬ效果与５ｄ方案奥司他韦类似[１９－２０]ꎮ除上述治疗作用外ꎬ已有证据表明ꎬ暴露于患流感的家庭成员后使用单剂量巴洛沙韦ꎬ可以有效预防流感病毒感染ꎬ更多的临床试验正在进行中(Ｂｌｏｃｋｓｔｏｎｅ㊁Ｃｅｎｔｅｒｓｔｏｎｅ)ꎮ在巴洛沙韦的临床试验中ꎬ发现了病毒ＰＡ亚基Ｉ３８Ｔ/Ｍ/Ｆ突变ꎮ有文献报道ꎬＰＡ亚基Ｉ３８Ｘ替代突变与病毒滴度的短暂上升㊁病毒可检测时间和初期症状缓解时间的延长有关ꎮ除此之外ꎬ还发现在未接受巴洛沙韦治疗的儿童中检测到的ＰＡ亚基Ｅ２３Ｋ突变使得Ｈ１Ｎ１病毒对巴洛沙韦的敏感性也有所降低ꎬ并且这种突变很有可能在人群中传播ꎮ巴洛沙韦在日本的短期临床应用中出现耐药相关报道:１２~６４岁患者用药后９.７％出现了耐药突变ꎬ治疗前无耐药突变的儿童在使用巴洛沙韦治疗后ꎬ２３.４％出现了耐药突变ꎬ这种耐药突变称为诱导性耐药ꎬ这种突变使得流感病毒对巴洛沙韦药物敏感性大幅下降至原来的１０％以下ꎬ甚至０.２３％ꎮ３.１.２㊀法匹拉韦(Ｆａｖｉｐｒａｖｉｒ)㊀法匹拉韦是一种靶向ＰＡ和ＰＢ１两个位点的广谱ＲＮＡ聚合酶抑制剂ꎬ具有新生ＲＮＡ链终止剂或诱变剂的作用ꎬ可应用于ＲＮＡ病毒疾病ꎬ在日本和中国台湾作为治疗严重流感的储备用药ꎮ２０２０年ꎬ国家药品监督管理局有条件批准法匹拉韦上市用于治疗成人新型或再次流行的流感(仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用)ꎮ法匹拉韦作为核苷类抗病毒药物ꎬ经口服吸收后可在细胞内被磷酸化ꎬ转换为具有生物活性的法维拉韦核苷三磷酸(ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ－ＲＴＰ)ꎬ通过与病毒ＲＮＡ聚合酶相互作用来抑制病毒基因组复制和转录ꎬ发挥抗病毒作用ꎻ另外ꎬ法匹拉韦核苷三磷酸可结合到病毒的ＲＮＡ链上ꎬ在流感病毒感染过程中诱导致死突变ꎬ并可在体外降低病毒滴度ꎬ使病毒发生致命性突变而发挥抗病毒作用ꎮ除流感病毒外ꎬ其还对多种ＲＮＡ病毒表现出良好的抗病毒作用ꎬ如埃博拉病毒㊁沙粒病毒㊁狂犬病毒等ꎮ３.２㊀在研抗病毒ＲＮＡ聚合酶ＰＡ亚基抑制剂３.２.１㊀ＡＬ－７９４㊀ＡＬ－７９４是聚合酶酸性蛋白抑制剂ꎬ由ＪａｎｓｓｅｎＳｅｒｖｉｃｅｓ公司最早进行研发ꎬ但在２０１９年完成Ⅰ期临床后未有新的进展报道ꎮ目前全球最高研发状态仅为临床Ⅰ期[２１]ꎮ３.２.２㊀ＧＰ－６８１㊀ＧＰ６８１片是青峰医药联合银杏树药业(苏州)有限公司开发的Ⅰ类创新药物ꎬ具有全新的作用机制和全球知识产权ꎬ已经申请ＰＣＴ专利２项ꎮ与国内现有已上市抗流感药物相比ꎬＧＰ６８１疗效强ꎬ剂量低ꎬ耐药性好ꎬ具有极高的临床价值和市场价值ꎬ而国外同靶点药物Ｘｏｆｌｕｚａ(ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ)已在美国㊁日本上市ꎬ用于治疗１２岁及以上不超过４８ｈ的无并发症的急性流感患者ꎮ因该药物只需服用１次的剂量就可在１ｄ内治愈流感ꎬ且能持续起效１周以上ꎬ目前为国外已上市最强抗流感药物ꎮＧＰ６８１片作为一种全新作用机制的核酸内切酶抑制剂ꎬ已完成的ＧＰ６８１片Ⅰ期临床研究分为两部分ꎬ包括单次剂量递增给药研究和食物影响研究ꎬ主要评估ＧＰ６８１片在健康受试者单次给药的安全性㊁耐受性㊁药代动力学和食物对药代动力学的影响ꎮ结果显示ＧＰ６８１片最低剂量(２０ｍｇ)在健康人体内Ｃ２４符合研究最初预定的血药浓度ꎬ且研究中无２级及以上毒副反应发生ꎬ表明ＧＰ６８１片抗病毒活性和安全性均良好ꎬ具有以较低剂量达到治疗效果的潜力ꎬ拥有巨大的竞争优势ꎮＧＰ６８１片目前已启动治疗青少年及成人无并发症的急性流行性感冒(以下简称 流感 )的安全性及有效性的多中心㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照Ⅲ期临床研究ꎮ３.２.３㊀ＴＧ－１０００㊀ＴＧ－１０００为太景医药研发(北京)有限公司开发的一种用于成人患者中的甲型和/或乙型流感治疗的药物ꎮＴＧ－１０００能通过酯酶水解作用转化成其活性形式ＴＧ－０５２７ꎬＴＧ－０５２７可抑制流感病毒的聚合酶酸性(ＰＡ)蛋白核酸内切酶ꎬ从而抑制流感病毒ＲＮＡ的合成ꎮＴＧ－１０００为帽依赖性核酸内切酶抑制剂(ｃａｐ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ)ꎬ作用于病毒复制过程必需的抢帽机制ꎬ可有效阻断病毒复制与传播ꎮ临床前试验结果显示ꎬＴＧ－１０００能有效对抗Ａ型㊁Ｂ型流感及禽流感ꎻ且不受４８ｈ内服药黄金期之限制ꎬ在症状出现７２ｈ后服药仍然有效ꎻ也不易受到流感病毒变异的影响而产生抗药性ꎬ与日本盐野义抗流感药物巴洛沙韦(Ｘｏｆｌｕｚａ)效果相当ꎬ具有一次疗程仅需服药一次之潜力ꎮＴＧ－１０００目前开展一项Ⅱ期㊁多中心㊁随机㊁双盲㊁剂量范围研究ꎬ评价ＴＧ－１０００对比安慰剂在急性流感病毒感染无症状的成人患者的疗效和安全性ꎮ３.２.４㊀ＷＸＳＨ０２０８㊀ＷＸＳＨ０２０８片是辰欣药业研发的口服小分子流感病毒ＲＮＡ聚合酶ＰＡ亚基抑制剂ꎮ临床前开发口服片剂ꎬ拟用于甲型和乙型流感的治疗ꎮＷＸＳＨ０２０８是主要通过抑制病毒ＲＮＡ转录和复制的过程起到抗病毒作用ꎮＷＸＳＨ０２０８有更好安全性ꎬ对部分耐药株和乙流病毒株活性高等优势ꎬ预计用于甲型和乙型流感(包括部分耐药株感染)的治疗ꎬ以满足临床需求ꎮ在体内药效学中ꎬ针对流感病毒小鼠感染模型进行体内药效及动物耐受性的探索和验证ꎬ发现ＷＸＳＨ０２０８在耐受性良好的剂量下ꎬ对乙流病毒的药效要优于或相当于上市的相关抑制剂药物ꎬ对甲流病毒的药效则相当ꎮ安全药理学也从心脏毒性㊁中枢神经系统㊁心血管系统及呼吸系统等功能角度验证了ＷＸＳＨ０２０８的安全性ꎮＷＸＳＨ０２０８还具有优异的口服生物利用度ꎬ不受食物影响ꎬ提高了其安全性和有效性ꎮＷＸＳＨ０２０８片在临床Ⅰ期研究中呈现优良的安全性以及药代动力学特性ꎮ目前ꎬ品种已经进入临床Ⅱ期研究阶段ꎮ３.２.５㊀ＺＸ－７１０１Ａ㊀ＺＸ－７１０１Ａ是征祥医药自主研发的新一代聚合酶酸性蛋白核酸内切酶抑制剂ꎬ与玛巴洛沙韦有相似机制ꎬ具有广谱抗流感病毒的特性ꎬ对甲㊁乙型流感病毒㊁高致死禽流感病毒等均具有优异的活性ꎮ临床前研究显示ꎬＺＸ－７１０１Ａ抗病毒疗效优于巴洛沙韦ꎬ比巴洛沙韦有更高的口服生物利用度ꎮ２０２１年９月２７日ꎬ该药获国家药监局审评中心批准开展临床试验ꎬ正式进入临床开发阶段ꎮ在临床Ⅰ期研究中呈现优良的安全性以及药代动力学特性ꎮ临床Ⅱ期研究结果表明ꎬＺＸ－７１０１Ａ所有剂量组 所有流感症状缓解时间 均比安慰剂组缩短ꎬ具有显著的统计学差异ꎮ其中ꎬ４０ｍｇ剂量组所有症状中位缓解时间比安慰剂缩短了４４.１％ꎮ在临床Ⅱ期研究中展现了优异的有效性及安全性ꎮ目前正在进行Ⅲ期临床研究ꎮ３.２.６㊀ＡＤＣ１８９㊀ＡＤＣ１８９与玛巴洛沙韦同属于新一代抗流感新药ꎬ较奥司他韦(Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ)更早的抑制流感病毒复制ꎮＡＤＣ１８９是具有全球知识产权的国家１类创新候选药物ꎬ正在开展Ⅲ临床研究ꎮＡＤＣ１８９对甲型和乙型流感病毒均有效ꎬ包括对奥司他韦耐药的流感株和禽流感株(Ｈ７Ｎ９和Ｈ５Ｎ１)ꎮ抗流感药效比肩玛巴洛沙韦ꎬ优于奥司他韦ꎬ且具有口服药效不受食物影响的优势ꎮＡＤＣ１８９全疗程仅１次口服 一粒 ꎬ及时服用不仅能快速改善患者流感症状ꎬ还能及时阻断流感病毒在家人或同事等密接人群传播ꎮⅡ期临床研究结果展现出显著的疗效和较高的安全性ꎮ４㊀小结流感病例每年仍在激增ꎬ预计将推动抗流感药物市场的持续增长ꎮ由于流感病毒的突变率很高ꎬ因此治疗流感仍然是人类面临的一个艰巨挑战ꎮ同其他抗病毒药物一样ꎬ病毒的耐药性是当前最大的阻碍ꎬ包括奥司他韦和扎那米韦等神经氨酸酶抑制剂大规模使用或滥用引起的耐药现象逐渐增多ꎬ核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦在临床Ⅲ期实验中病毒也迅速产生耐药ꎮ治疗流感的常用药物存在治疗时间窗相对较窄(如奥司他韦需在感染后４８ｈ内开始服用)ꎬ也给新药研发带来了巨大挑战ꎮ现有上市药物对流感重症患者和高致病性禽流感患者的治疗效果相对有限ꎮ因此ꎬ急需研发新型作用机制的药物来满足临床治疗流感患者的迫切需求ꎮ参考文献:[１]㊀ＰＡＵＬＥＳＣꎬＳＵＢＢＡＲＡＯＫ.Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１７ꎬ３９０(１００９５):６９７－７０８.[２]徐春雪.山东省甲型Ｈ１Ｎ１流感大流行后期的流行病学特征及病毒基因特性研究[Ｄ].济南:山东第一医科大学ꎬ２０１９.[３]宿昆.重庆市流行性感冒流行特征及预测研究[Ｄ].重庆:陆军军医大学ꎬ２０２０.[４]李文悌.ＳＹＢＲＧｒｅｅｎ实时ＰＣＲ检测甲型Ｈ１Ｎ１与季节性流感病毒方法的建立[Ｄ].长沙:中南大学ꎬ２０１３. 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[８]ＦＤＡ.ＯｆｆｉｃｅｏｆＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＡｆｆａｉｒｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－０５－１１)[２０２３－０８－１３].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ａｂｏｕｔ－ｆｄａ/ｆｄａ－ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ/ｏｆｆｉｃｅ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ａｆｆａｉｒｓ.[９]ＦＤＡ.ＣＤＥＲＭａｎｕａｌｏｆＰｏｌｉｃｉｅｓ＆Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－０７－１２)[２０２３－０８－１３].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ａ￣ｂｏｕｔ－ｆｄａ/ｃｅｎｔｅｒ－ｄｒｕｇ－ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ－ａｎｄ－ｒｅｓｅａｒｃｈ－ｃｄｅｒ/ｃｄｅｒ－ｍａｎｕａｌ－ｐｏｌｉｃｉｅｓ－ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ－ｍａｐｐ.[１０]ＦＤＡ.ＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＣＤＥＲᶄｓＲｉｓｋ－ＢａｓｅｄＳｉｔｅＳｅｌｅｃｔｉｏｎＭｏｄｅｌ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－０６－２６)[２０２３－０８－１８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｍｅｄｉａ/１１６００４/ｄｏｗｎｌｏａｄ?ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ.[１１]ＦＤＡ.ＤｒｕｇＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＰｒｏｇｒａｍｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－０４－１４)[２０２３－０８－１８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓ/ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ/ｄｒｕｇ－ｃｏｍ￣ｐｌｉａｎｃｅ－ｐｒｏｇｒａｍｓ.[１２]ＦＤＡ.ＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＰｒｏｇｒａｍ７３４６.８３２ＰｒｅａｐｐｒｏｖａｌＩｎｓｐｅｃ￣ｔｉｏｎｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２２－１０－１７)[２０２３－０８－１８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｍｅｄｉａ/１２１５１２/ｄｏｗｎｌｏａｄ?ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ. [１３]ＦＤＡ.ＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＰｒｏｇｒａｍ７３５６.００２ＤｒｕｇＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２２－１０－１７)[２０２３－０８－１８].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｍｅｄｉａ/７５１６７/ｄｏｗｎｌｏａｄ?ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ. [１４]ＦＤＡ.ＩｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆＦＤＡｆａｃｉｌｉｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｐｒｏｇｒａｍｆｏｒｈｕｍａｎｄｒｕｇｓａｃｏｎｃｅｐｔｏｆｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１７－０６－０６)[２０２３－０８－１８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｍｅｄｉａ/１０７２２５/ｄｏｗｎｌｏａｄ.[１５]国家药品监督管理局药品审评中心.关于发布«药品注册核查检验启动工作程序(试行)»的通告(２０２１年第５４号)[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－１２－２０)[２０２３－０８－１０].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ/ｍａｉｎ/ｎｅｗｓ/ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ/ｃ１ｄｄ９ｆ７ｄｆ３０ｄ６８６ａ２ａｄａｂ９１ｆ７ｆ３４５８７ｅ.[１６]国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.关于发布«药品注册核查工作程序(试行)»等５个文件的通告(２０２１年第３０号)[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－１２－２０)[２０２３－０８－１０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｆｄｉ.ｏｒｇ.ｃｎ/ｒｅｓｏｕｒｃｅ/ｎｅｗｓ/１４１９９.ｈｔｍｌ. [１７]ＦＤＡ.ＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＣＤＥＲᶄｓＲｉｓｋ－ＢａｓｅｄＳｉｔｅＳｅｌｅｃｔｉｏｎＭｏｄｅｌ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－０６－２６)[２０２３－０８－１８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｍｅｄｉａ/１１６００４/ｄｏｗｎｌｏａｄ?ａｔｔａｃｈ￣ｍｅｎｔ.(收稿日期:２０２３－１０－０８)(上接第９２页)[６]㊀ＢＡＳＳＥＴＴＩＭꎬＣＡＳＴＡＬＤＯＮꎬＣＡＲＮＥＬＵＴＴＩＡ.Ｎｅｕｒａ￣ｍｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓａｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｉｎｆｌｕｅｎｚａｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ｐｒｏｓꎬｃｏｎｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒ￣ｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１９ꎬ２０(１４):１７１１－１７１８.[７]ＦＥＲＲＡＲＩＳＯꎬＬＩＮＡＢ.Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｉｍｐｌｉ￣ｃａｔｅｄｉｎｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＶｉｒｏｌꎬ２００８ꎬ４１(１):１３－１９.[８]孙增辉ꎬ朱银川ꎬ王熹婧ꎬ等.Ｈ６Ｎ１亚型禽流感病毒跨种属传播研究进展[Ｊ].中国人兽共患病学报ꎬ２０１７ꎬ３３(３):２３６－２４０.[９]夏炫梓.２０１７~２０１８年广州市乙型流感病毒ＨＡ㊁ＮＡ基因特征及中西药抗病毒药效初筛研究[Ｄ].广州:广州医科大学ꎬ２０２０.[１０]周漪波ꎬ窦文渊ꎬ段星春ꎬ等.靶向流感病毒复制的中药研究进展[Ｊ].国际药学研究杂志ꎬ２０１９ꎬ４６(５):３３２－３３８. [１１]ＯＭＯＴＯＳꎬＳＰＥＲＡＮＺＩＮＩＶꎬＨＡＳＨＩＭＯＴＯＴꎬｅｔａｌ.Ｃｈａｒ￣ａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓｖａｒｉａｎｔｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｈｅｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｂａｌｏｘａｖｉｒｍａｒｂｏｘｉｌ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):９６３３.[１２]张伟ꎬ王承宇ꎬ杨松涛ꎬ等.流感病毒的分子生物学研究进展[Ｊ].中国比较医学杂志期刊ꎬ２０１０ꎬ２０(４):７４－７９. 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