2-氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物VU-WS113的制备

2-氨基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤药物VU-WS113的制备张曙光;王义成;冯成亮;杨婷婷;吉民【摘要】为了找到适合大规模生产2-氨基喹啉类化合物的合成方法，以对硝基苄溴和相应的仲胺为原料，经过取代、还原、酰胺化、关环、溴代、叠氮化、还原等反应制备了5个2-氨基喹啉类化合物，并以IR，1 HNMR，13 CNMR和MS对所制备的化合物结构进行了表征．以6-（吗啉甲基）-2-氨基喹啉和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸为原料，合成了抗肿瘤药物VU-WS113．分别考察了加料顺序、催化剂、反应时间等多个因素对反应的影响．实验结果表明，该方法具有操作简单、反应条件温和以及产率较高等特点，具有大规模制备的前景．%In order to find the synthesis method for the large-scale production of 2-aminoquinoline compounds,4-Nitrobenzylbromide and the corresponding secondary amine were used as the starting compounds.After substitution,reduction,amidation,cyclization,bromination,azidation,and re-duction,five target compounds were synthesized.The structures of the synthetic compounds were characterized by IR(infrared spectroscopy),1HNMR,13CNMR(nuclear magnetic resonance)and MS(mass spectrometry).The antitumor compound VU-WS1 13 was synthesized by 6-(morpholin-omethyl)quinolin-2-amine and 2,5-dimethyl-1-phenyl-1 H-pyrrole-3-carboxylic acid.The effects of addition sequence,catalyst,reaction time and other factors on the reaction were investigated.The experimental results show that this process provides an easy,mild and high yield route,with the prospect of large-scale preparation.【期刊名称】《东南大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2014(000)001【总页数】4页(P129-132)【关键词】2-氨基喹啉;抗肿瘤;合成【作者】张曙光;王义成;冯成亮;杨婷婷;吉民【作者单位】东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123;东南大学化学化工学院，南京211189; 东南大学苏州市生物医用材料与技术重点实验室，苏州215123【正文语种】中文【中图分类】O626喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界和精细化工领域，很多喹啉类化合物具有抗菌、消炎、抗肿瘤及抗病毒等生物活性［1-4］.目前已有多个含喹啉片段的药物分子被开发并加以利用，如Wnt信号通路小分子抑制剂VU-WS113［5-6］.传统的2-氨基喹啉化合物的合成方法主要有［7-9］:① 以喹啉类化合物为原料;② 以邻位二取代苯为原料.这些合成方法都存在着原料不易得、反应试剂毒性大、反应条件苛刻、收率低等缺点.随着工业化生产需求的不断增大，传统的合成方法已不能满足需求.因此，选择廉价易得的起始原料，通过简便温和的合成方法制备2-氨基喹啉类化合物具有相当重要的意义.本文选用对硝基苄溴和相应的仲胺为原料，经过取代、还原、酰胺化、关环、溴代、叠氮化、还原等反应制得了5个2-氨基喹啉类衍生物，并以6-(吗啉甲基)-2-氨基喹啉为原料，经酰胺化反应制备了抗肿瘤药物VU-WS113，并对合成的化合物结构通过IR，1HNMR，13CNMR和MS 进行了表征.该方法不仅原料廉价易得、反应简单、操作简便、条件温和，而且特别适合多取代喹啉的合成.所用试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经进一步处理.用RY-1熔点测定仪测定(天津分析仪器厂)熔点，温度未经校正;用Bruker ACF-300/500 MHz型核磁共振测定仪(瑞士Bruker公司)测定核磁共振(NMR)，内标为四甲基硅烷(TMS);用Agilent1100LC/MSD型质谱仪(美国Agilent公司)测定质谱(MS).本文选用对硝基苄溴1和相应的仲胺为原料，发生取代反应得到衍生物2，然后以氢氧化氧铁为催化剂、水合肼为还原剂，还原2得到衍生物3(包括衍生物3a～3c，见图1和表1).然后以苯胺及其衍生物3与乙氧基丙烯酰氯为起始原料经酰胺化、环合、溴代、叠氮化和还原等反应制备了2-氨基喹啉衍生物8(包括衍生物8a～8e，见图2和表1).以8a与 2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸反应制备了VU-WS113(见图3).1.2.1 化合物3的合成参照文献［10］方法制得化合物3.1.2.2 化合物4的合成在500 mL的三口烧瓶中依次加入化合物3(0.1 mol)、吡啶(11.9 g，0.15 mol)和四氢呋喃(150 mL)，搅拌使原料完全溶解，冰浴下，滴加氯乙酰氯(16.9 g，0.15 mol)溶于四氢呋喃(50 mL)溶液，滴加完毕后，在回流温度下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液冷却后倒入冰水中，抽滤析出的固体，水洗滤饼至pH值为7～8，真空干燥后，用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂重结晶得到衍生物4.1.2.3 化合物5的合成在250 mL的三口烧瓶中加入浓硫酸(100 mL)，冰浴下，加入化合物4(0.1 mol)，加完后，在室温下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液缓慢加入到饱和碳酸钠溶液中，抽滤析出的固体，水洗滤饼至pH值为7～8，真空干燥得到化合物5.1.2.4 化合物6的合成在250 mL的三口烧瓶中依次加入化合物5(0.05 mol)、三溴氧磷(28.7 g，0.1 mol)和氯仿(150 mL)，回流温度下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液缓慢加入到饱和碳酸钠溶液中，水洗有机层至pH值为7～8，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到化合物6.1.2.5 化合物7的合成在250 mL的三口烧瓶中依次加入化合物6(0.05 mol)、叠氮化钠(6.5 g，0.1 mol)和 DMF(150 mL)，120℃下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到化合物7.1.2.6 化合物8的合成在500 mL的三口烧瓶中依次加入化合物7(0.1 mol)、1 mol/L 盐酸(150 mL)，加热搅拌使原料完全溶解，然后滴加氯化亚锡(0.15 mol)溶于1 mol/L盐酸(150 mL)溶液，滴加完毕后，在回流温度下反应(薄层层析监测).反应结束后，将反应液冷却后倒入饱和碳酸钠溶液中，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水洗有机层至pH值为7～8，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂即可得到化合物8.化合物8a(6-(吗啉甲基)-2-氨基喹啉)的总收率为36.1%，熔点为 201～203 ℃.IR(KBr)，υ:3 407，3 133，2 961，2 861，2 799，1 662，1 609，1566，1 497，1 394，1 346，1 111 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:2.36 ～ 2.37(m，4H)，3.50(s，2H)，3.55 ～ 3.58(m，4H)，6.34(s，2H)，6.73(d，J=8.8 Hz，1H)，7.40 ～7.41(m，2H)，7.49(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:53.14，53.14，62.29，66.15，66.15，112.34，122.28，124.94，127.30，130.26，136.63，147.22，158.06;HRMS(［M+H］+)C14H18ON3的计算值为244.145 0，实测值为244.145 2.化合物8b(6-(2-甲基哌啶甲基)-2-氨基喹啉)的总收率为 37.4%，熔点为 131～133℃.IR(KBr)，υ:3 425，3 403，3 313，3 139，2 928，2 853，2 780，1 654，1 606，1 568，1 493，1 398，1 216，1 163，1 127，1 116，1 079，891，824 cm －1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:1.06 ～ 1.12(m，3H)，1.23 ～ 1.41(m，4H)，1.57 ～ 1.59(m，2H)，1.87 ～1.94(m，1H)，2.29(s，1H)，2.62～2.66(m，1H)，3.95 ～3.99(m，2H)，6.39(s，2H)，6.76(d，J=8.8 Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.47(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO-d6，75MHz)，δ:18.66，23.26，25.52，34.10，51.15，55.67，57.52，112.25，122.30，124.81，126.80，130.11，132.06，136.55，147.06，157.95;HRMS(［M+H］+)C16 H22N3的计算值为256.181 4，实测值为256.181 6.化合物8c(6-(二乙胺甲基)-2-氨基喹啉)的总收率为 34.5%，熔点为 96～98 ℃.IR(KBr)，υ:3 322，3 135，2 969，2 897，2 815，1 654，1 623，1 608，1 569，1 498，1 399，1 371，1 360，1 169，1 124，1 060，980，881，835，815，761 cm －1;1HNMR(DMSO，300MHz)，δ:0.95 ～1.00(m，6H)，2.42 ～ 2.52(m，4H)，3.55(s，2H)，6.43(s，2H)，6.78(d，J=8.8 Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.49(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO-d6，75MHz)，δ:11.59，11.59，45.98，45.98，56.69，112.14，122.31，124.85，126.60，130.01，132.47，136.57，147.10，157.95;HRMS(［M+H］+)C14H20N3的计算值为230.165 7，实测值为 230.165 9.化合物8d:(6-甲基-2-氨基喹啉)的总收率为37.9%，熔点为 137 ～139 ℃.IR(KBr，υ:3 453，3 287，3 153，1 626，1 605，1 564，1 486，1 397，1 354，1 126，893，826 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:2.36(s，3H)，6.25(s，2H)，6.71(d，J=8.8 Hz，1H)，7.27 ～7.38(m，3H)，7.78(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:20.63，112.39，122.66，124.94，126.55，129.91，130.81，136.34，146.19，157.79;HRMS(［M+H］+):C10H11N2的计算值为 159.092 2，实测值为 159.092 4.化合物8e(2-氨基喹啉)的总收率为38.9%，熔点为 116～118 ℃.IR(KBr)，υ:3 425，3 302，3 139，1 656，1 618，1 603，1 563，1 511，1 484，1 433，1 396，1 359，1 210，1 145，1 124，1 022，975，823，756 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:6.38(s，2H)，6.75(d，J=8.8 Hz，1H)，7.11～7.16(m，1H)，7.43(d，J=5.8 Hz，2H)，7.61(d，J=8.1 Hz，1H)，7.87(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:112.41，121.03，122.71，125.05，127.40，128.93，136.78，147.92，158.20;HRMS(［M+H］+)C9H9N2 的计算值为145.076 6，实测值为145.076 8.1.2.7 VU-WS113 的合成在100 mL单口瓶中依次加入2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(3.23 g，0.015 mol)、无水四氢呋喃(40 mL)和氯化亚砜(2 mL，0.03 mol)，回流温度下反应2 h.减压蒸干溶剂，剩余物用无水四氢呋喃(40 mL)溶解，冰浴下，缓慢滴加化合物8a(2.43 g，0.01 mol)溶于无水四氢呋喃(40 mL)溶液中滴加三乙胺(6 mL，0.01 mol)，滴加完毕后，室温下搅拌反应4 h.将反应液倒入冰水中搅拌，乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，依次用水(150 mL)和饱和食盐水(150 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，剩余物以体积比为4∶1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，硅胶柱层析分离提纯得到棕黄色固体3.1 g，收率70.5%.熔点为141 ～142 ℃.IR(KBr)，υ:3 317，2 957，2 916，2 858，2 811，1 654，1 599，1 488，1 403，1 312，1 239，1 115，1 071，1 009 cm －1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:1.97(s，3H)，2.29(s，3H)，2.41 ～2.49(m，4H)，3.59 ～3.62(m，6H)，6.81(s，1H)，7.32(d，J=7.3 Hz，2H)，7.52 ～7.58(m，3H)，7.66(d，J=8.6 Hz，1H)，7.79(d，J=7.5 Hz，2H)，8.27(d，J=8.8 Hz，1H)，8.35(d，J=8.6 Hz，1H);13C NMR(DMSO，75 MHz)，δ:12.35，12.60，53.07，53.07，62.00，66.01，66.01，106.17，113.64，115.40，125.15，126.77，127.34，127.63，128.04，128.56，128.56，129.49，129.49，131.00，133.89，134.93，137.00，137.31，145.91，152.19，164.22;HRMS(［M+H］+)C27H29O2N4的计算值为441.229 1，实测值为 441.229 5.化合物3与乙氧基丙烯酰氯反应时，曾尝试将三乙胺或吡啶等作为缚酸剂，低温下滴加到乙氧基丙烯酰氯中，之后再滴加化合物3，但此种操作方法经薄层层析监测发现杂点较多，而且将反应液倒入水中不能析出固体，需有机溶剂萃取.后来改变滴加顺序，先将化合物3在低温下滴加到乙氧基丙烯酰氯中，然后再滴加三乙胺或吡啶，薄层层析监测杂点较少，且将反应液倒入水中析出固体，之后用乙酸乙酯与石油醚混合溶剂重结晶，得到纯品.尝试以盐酸-乙酸为催化剂进行环合反应，加热至回流数小时才能反应完成.后改用浓硫酸为催化剂，室温下5 h即可完成反应，且反应杂点少.尝试用三氯氧磷制备2-氯喹啉衍生物，再进行叠氮化反应，但实验发现氯代物活性差，即使加入催化量的碘化钾，反应仍很难进行彻底;后又尝试用甲磺酰氯制备甲磺酸酯，但发现此化合物很不稳定，进行叠氮反应时会分解为羟基化合物;改用三溴氧磷制备溴代物能顺利进行叠氮化反应，且收率高，纯度好.还原叠氮基时，尝试了催化加氢、铁粉-盐酸、锌粉-盐酸和氯化亚锡-盐酸等还原体系.实验表明，氯化亚锡-盐酸体系能还原叠氮基为氨基，且产物很纯，其他方法不能将叠氮基还原或还原产物很杂.反应尝试了EDCI-HOBt，DCC，CDI等酰胺化常用缩合剂，但是实验中发现羧酸与缩合剂形成的活性酯不能分解进行酰胺化，这可能是由于羧酸的空间位阻较大，氨基化合物不能与活性酯置换.后改用羧酸形成酰氯进行酰胺化能顺利得到目标化合物VU-WS113.本文以苯胺及其衍生物3与乙氧基丙烯酰氯为起始原料，经酰胺化、环合、溴代、叠氮化和还原等反应制备了化合物2-氨基喹啉类衍生物.此合成路线具有操作简单、反应条件温和、收率高、产品纯度好等优点，适合大规模制备2-氨基喹啉类化合物.以6-(吗啉甲基)-2-氨基喹啉与2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸反应制备了VU-WS113，此合成路线具有原料易得、操作简单、避免使用昂贵的催化剂等优点，具有大规模制备的前景.【相关文献】［1］Kumar S，Bawa S，Gupta H.Biological activities of quinoline derivatives［J］.Mini Rev Med Chem，2009，9(14):1648-1654.［2］Gorka A P，de Dios A，Roepe P D.Quinoline drugheme interactions and implications for antimalarial cytostatic versus cytodal activities［J］.J Med Chem，2013，56(13):5231-5243.［3］Musiol R，Jampilek J，Kralova K，et al.Investigating biological activity spectrum for novel quinolone analogues［J］.Bioorg Med 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pyriproxyfen analogues as juvenile hormone agonists［J］.Heterocycles，2011，83(7):1649-1658.。

专利名称：一种2-氨基喹啉并二氢呋喃类化合物的合成方法专利类型：发明专利
发明人：伍婉卿,李蒙,江焕峰
申请号：CN201810171226.6
申请日：20180228
公开号：CN108409747A
公开日：
20180817
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种2‑氨基喹啉并二氢呋喃类化合物的合成方法。

该合成方法为：在反应器中，将邻氨基苯基高炔丙基醇、钯盐催化剂、配体和氧化剂溶于有机溶剂，再加入异腈，在80～100℃下搅拌反应，反应液经分离纯化，得到2‑氨基喹啉并二氢呋喃类化合物。

本发明方法发展了邻氨基苯基高炔丙基醇与异腈串联环化反应的构建具有独特性能的2‑氨基喹啉并二氢呋喃类化合物的合成方法，且其中的基础原料邻氨基苯基高炔丙基醇可通过廉价的邻碘苯胺和3‑丁炔‑1‑醇合成，具有原料简单易得、操作便宜、条件温和、原子经济性高以及底物适用性广的特点。

申请人：华南理工大学
地址：511458 广东省广州市南沙区环市大道南路25号华工大广州产研院
国籍：CN
代理机构：广州粤高专利商标代理有限公司
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专利名称：一种具有抗肿瘤活性的2-甲基喹啉类衍生物及其合成方法和用途
专利类型：发明专利
发明人：孙建博,王坤,王莹
申请号：CN202010583915.5
申请日：20200624
公开号：CN111825610A
公开日：
20201027
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于生物医药领域，公开了结构如式I所示的2‑甲基喹啉类衍生物，R选自如式所示的取代苯基、n＝1～5的整数，R选自C‑C烷基、卤素取代的C‑C烷基、C‑C烷氧基、卤素取代的C‑C烷氧基、3,4‑亚甲二氧基、苯基、‑NRR；R、R分别独立的选自H、C‑C烷基；但取代苯基不包括对甲氧基苯基、3‑氨基‑4‑甲氧基苯基；X选自C、N，R选自H、C‑C烷基，但不能同时为X选自C、R选自H。

本发明2‑甲基喹啉类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，对人正常细胞的毒性均弱于对癌细胞的毒性，本发明公开了所述的2‑甲基喹啉类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

申请人：中国药科大学
地址：210009 江苏省南京市鼓楼区童家巷24号
国籍：CN
代理机构：南京天华专利代理有限责任公司
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专利名称：喹唑啉类衍生物及其制备与其在抑制肿瘤细胞中的应用
专利类型：发明专利
发明人：朱海亮,殷勇,柳伟,王佘凤,乔芳,吴逊,沙少
申请号：CN201410317168.5
申请日：20140702
公开号：CN105218462A
公开日：
20160106
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：含氮杂环片段的喹唑啉类衍生物，它具有如下通式。

实验证明，含氮杂环片段的喹唑啉类衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)，肺癌上皮细胞(A549)和人宫颈癌细胞株(Hela)都有不同程度的抑制作用，因此它们可能用于制备抗癌药物。

本发明公开了含氮杂环片段的喹唑啉类衍生物的制法。

其中R为：。

申请人：南京大学
地址：210093 江苏省南京市汉口路22号
国籍：CN
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专利名称：一种二芳基喹啉衍生物的制备方法专利类型：发明专利
发明人：金艳娟
申请号：CN201810658278.6
申请日：20180625
公开号：CN108864044A
公开日：
20181123
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和二取代苯甲醛为起始原料，经过锂化加成，羟基还原，卤原子取代，再锂化加成的方法得到目标产物，该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。

申请人：湖南华腾制药有限公司
地址：410205 湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号
国籍：CN
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