杂质研究思路及控制与去除策略-罗海荣

制剂杂质控制策略概述及解释说明1. 引言1.1 概述制剂杂质是指制药过程中不可避免地产生的与所需药物成分不同的其他化学物质。

这些杂质可能由原材料、催化剂、反应副产物等多种因素引起，而且可能对制剂的品质和安全性产生重要影响。

因此，在制药行业中，控制和管理制剂杂质至关重要。

本文旨在提供有关制剂杂质控制策略的综合概述和解释说明。

首先，我们将介绍本文的结构以及论文目的，然后探讨为什么需要制剂杂质控制策略。

1.2 文章结构本文分为五个主要部分。

在引言部分（第一章），我们将提供研究背景和文章结构的简要介绍。

在第二章中，我们将阐述制剂杂质控制策略的重要性，并讨论法规要求和行业标准方面的内容。

第三章将涵盖制剂杂质的分类与来源，包括其主要分类和特点、形成机理以及影响因素。

接着，在第四章中，我们将详细介绍制剂杂质控制策略的基本原则和方法，包括分析评估杂质风险、防控源头以及监测与控制生产过程中关键环节等方面的内容。

最后，在结论部分（第五章），我们将回顾研究现状，并展望未来在制剂杂质控制策略领域的发展方向。

1.3 目的文章的目的是为读者提供一个全面了解制剂杂质控制策略的概述，帮助他们认识到该领域对于制药行业的重要性。

通过解释法规要求和行业标准，读者将了解到为什么需要有效的制剂杂质控制策略。

此外，我们还将介绍不同类型和来源的制剂杂质，并讨论其对药物品质的影响。

最重要的是，我们将详细描述基本原则和方法，以指导读者在实践中建立合理、可行且高效的制剂杂质控制策略。

通过这篇文章，我们期望读者能够加深对于制剂杂质控制策略重要性及相关内容的理解，并为进一步研究和实践提供必要的指导和参考。

2. 制剂杂质控制策略的重要性2.1 杂质对制剂品质的影响制剂杂质是指在药物生产过程中存在于制剂中的不纯物质，可以影响药物的安全性、稳定性和疗效。

这些杂质可能来自原料药、辅料、溶剂、反应助剂或环境因素等。

杂质对制剂品质的影响包括以下几个方面：首先，杂质可能导致药物中毒作用或不良反应，危害患者健康。

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2013.07.17C N 103204814 A (21)申请号 201310130535.6(22)申请日 2010.09.02201010272773.7 2010.09.02C07D 239/06(2006.01)(71)申请人常州市第四制药厂有限公司地址213004 江苏省常州市梅龙坝(72)发明人王晓东 黄素萍 时敏 曹政屠永锐(74)专利代理机构上海新天专利代理有限公司31213代理人王巍(54)发明名称硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用(57)摘要本发明提供了一种硝苯地平的制备方法，包括邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵在甲醇中环合和精制等步骤。

并确证了硝苯地平制备中杂质的化学结构，该杂质的化学名为6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯，本发明提供了其制备方法。

该杂质可以作为对照品，用以检测硝苯地平中相应的杂质，并在硝苯地平制备中对该杂质进行控制，可以有效地确保硝苯地平的纯度。

有较大的工业化应用价值。

(62)分案原申请数据(51)Int.Cl.权利要求书3页 说明书11页 附图5页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书3页 说明书11页 附图5页(10)申请公布号CN 103204814 A*CN103204814A*1.一种硝苯地平制备中分离的杂质6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯，结构如下：所述杂质的1H NMR测定结果：；所述杂质的13C NMR测定结果：。

2.制备如权利要求1所述杂质6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯的方法，其特征在于，该方法为：将15.1g邻硝基苯甲醛和5.8g乙酰乙酸甲酯溶于70mL95%乙醇中，边搅拌边滴加7.8mL25%的氨水，滴完室温搅拌24小时；减压蒸去大部分溶剂，剩余物为化合物X和少量乙醇的混合物，滤出化合物X，并用95%乙醇重结晶，得浅黄色固体约2.3g，即为杂质6-甲基-2,4-二（2-硝基苯基）-1,2,3,4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯。

奥美拉唑杂质奥美拉唑( omeprazole)，化学名为5-甲氧基-2 - [ [ ( 4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1-苯并咪唑，是英国AstraZeneca公司研发的质子泵抑制剂类抗溃疡药，临床主要用于治疗消化道溃疡和反食性胃炎。

欧洲药典（European Pharmacopeia ，缩写为EP）共列出其杂质9个。

奥美拉唑及其九由于合成方法和步骤的不同，所产生的杂质也有所不同。

根据本实验所采用的方法及所使用的原料情况，现分析其可能产生杂质如下：1. Omeprazole Imp. A (EP)：化学名5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol ，是合成奥美拉唑中间体奥美拉唑硫醚的一个原料。

该方法的具体步骤为：500ml 三颈圆底烧瓶1只，安装搅拌轮，100。

C 温度计和加液管置于恒温水槽中。

烧瓶内加入苯并咪唑物（5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol ）26.8g （0.15mol ）、去离子水30ml 、NaOH6.0g(0.15mol)和乙醇200ml ，搅拌溶解后加入氯甲基物（2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride ）33.3g （0.15mol ），加热搅拌回流3h 。

反应完毕，冷却,过滤，滤液用乙酸调至pH=7，加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，水洗，无水Na 2SO 4干燥。

过滤，滤液减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯重结晶得米黄色固体，即奥美拉唑硫醚。

（李鸿运.奥美拉唑合成工艺研究.哈尔滨商业大学学报(自然科学版),2006）.本实验所用方法与其所用方法与其相似，但有所改进，将氢氧化钠得使用量加大3倍，用乙酸调PH=8~9。

所以反应中有该杂质。

由于其为原料，所以较易获得。

2. Omeprazole Imp. B (EP)：化学名2-[(R ，S)-[(3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulphinyl]-5-methoxy-1H-benzimi dazole ，是另一种方法所产生的副产物，该方法使用2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与苯并咪唑物进行反应，在甲醇钠进行取代时未反应完全会产生该杂质，（颜国和，王飞武.奥美拉唑合成路线图解[J].中国医药工业杂志，1991，2 2( 6 ) ：2 83-28）本反应与其使用方法不同，反应历程也不相同，最终结果未检测到该杂质，所以不对该杂质进行研究。

超级微波消解—ICP-AES法测定铱粉中16种杂质元素谢 阳1，赵志虎1，白伟道2，宋 翔1，孙海荣1（１．金川集团股份有限公司检测中心，甘肃　金昌　７３７１０２；２．金川集团铜业有限公司，甘肃　金昌　７３７１００）摘 要：本方法充分发挥超级微波仪消解过程简单、产率高、消耗成本低及酸用量少、引入的污染少、安全、环保的优点，将超级微波技术与ＩＣＰ－ＡＥＳ相结合，建立了　ＩＣＰ－ＡＥＳ法测定铱粉中１６种杂质元素的分析方法［１］，选用盐酸和双氧水于聚四氟消解管（ＴＦＭ管）溶解铱粉，避免了氯酸钾和石英管带来的盐类污染和硅污染，方法简便、快捷，填补了铱粉中硅元素分析的空白，能满足铱粉产品测定要求。

关键词：分析化学；铱粉；超级微波消解；ＩＣＰ－ＡＥＳ；杂质元素中图分类号：Ｏ６５７．６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２－５０６５（２０２３）２０－０１１３－６Microwave digestion-ICP-AES method for determining 16 impurities in iridium powderXIE Yang1，ZHAO Zhi-hu1，BAI Wei-dao2，SONG Xiang1，SUN Hai-rong1（１．Ｊｉｎｃｈｕａｎ　Ｇｒｏｕｐ　Ｃｏ．，　ＬＴＤ．　Ｔｅｓｔｉｎｇ　ｃｅｎｔｅｒ．Ｊｉｎｃｈａｎｇ　７３７１０２，Ｃｈｉｎａ；２．Ｊｉｎｃｈｕａｎ　Ｇｒｏｕｐ　ｃｏｐｐｅｒ　Ｃｏ．，　ＬＴＤ．，Ｊｉｎｃｈａｎｇ　７３７１００，Ｃｈｉｎａ）Abstract: Ｔｈｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ　ｇｉｖｅｓ　ｆｕｌｌ　ｐｌａｙ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｓｕｐｅｒ　ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｉｓ　ｓｉｍｐｌｅ，　ｈｉｇｈ　ｙｉｅｌｄ，　ｌｏｗ　ｃｏｓｔ　ａｎｄ　ｌｅｓｓ　ａｃｉｄ　ｄｏｓａｇｅ，　ｔｈｅ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｅｓｓ　ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ，　ｓａｆｅｔｙ，　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，　ｓｕｐｅｒ　ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ＩＣＰ－ＡＥＳ，　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ＩＣＰ－ＡＥＳ　ｍｅｔｈｏｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　１６　ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ｉｒｉｄｉｕｍ　ｐｏｗｄｅｒ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ，　ｃｈｏｏｓｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｉｎ　ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｉｄｅ　ｔｕｂｅ　（ＴＦＭ　ｔｕｂｅ）　ｄｉｓｓｏｌｖｅ　ｉｒｉｄｉｕｍ　ｐｏｗｄｅｒ，　ａｖｏｉｄ　ｓａｌｔ　ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｉｌｉｃｏｎ　ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈｌｏｒａｔｅ　ａｎｄ　ｑｕａｒｔｚ　ｔｕｂｅ，　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｓ　ｓｉｍｐｌｅ，　ｆａｓｔ，　ｆｉｌｌ　ｉｎ　ｉｒｉｄｉｕｍ　ｐｏｗｄｅｒ　ｓｉｌｉｃｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｂｌａｎｋ，　ｃａｎ　ｍｅｅｔ　ｔｈｅ　ｉｒｉｄｉｕｍ　ｐｏｗｄｅｒ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Keywords: ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；　ｉｒｉｄｉｕｍ　ｐｏｗｄｅｒ；　ｓｕｐｅｒ　ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ；　ＩＣＰ－ＡＥＳ；　ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ铱具有高熔点、高稳定性，很多特殊领域具有重要用途，其中的杂质元素含量影响和制约产品使用性能和加工工艺，需要加以控制。

检测认证达格列净中特定杂质分析及稳定性研究■ 范祥元1 杜陈侠2*〔1. 安徽省食品药品检验研究院；2. 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）〕摘 要：为建立达格列净中的特定杂质DGL301分析方法，采用十四酸丙酰胺基团键合硅胶为填充剂（Poroshell 120 Bonus-RP，100 mm×4.6 mm，2.7 μm或效能相当的色谱柱）；流动相A：0.085%的磷酸水溶液；流动相B：乙腈；控制体积流量为1.0 mL/min进行梯度洗脱；检测波长为225 nm；柱温为25℃；进样体积10 μL。

在优化的色谱条件下，主峰、特定杂质DGL301及其他杂质分离度符合要求；特定杂质DGL301在0.16～0.79 μg/mL的浓度范围内，呈现良好的线性关系，回归方程为A=24.869 C+0.5787，r=0.9992，检测限为17.56 ng·mL-1，定量限为59.85 ng·mL-1，RSD=0.9%（n=6），平均回收率为98.37%（n=9）。

本方法可用于达格列净中特定杂质DGL301的检测。

关键词：达格列净，特定杂质，高效液相色谱法DOI编码：10.3969/j.issn.1002-5944.2024.05.036Analysis and Stability Study of Specifi c Impurities in Dapaglifl ozinFAN Xiang-yuan1 DU Chen-xia2*（1. Anhui Institute for Food and Drug Control; 2. The First Affi liated Hospital of University of Science and Technology ofChina/Anhui Provincial Hospital）Abstract:To establish an analysis method for specific impurity DGL301 in dapagliflozin, the tetradecanoic acid propionamide group bonded silica gel was used as the fi ller (Poroshell 120 Bonus-RP, 100mm×4.6mm, 2.7 μm or equivalent chromatographic column); mobile phase A: 0.085% phosphoric acid aqueous solution, mobile phase B: acetonitrile; the volume flow rate was controlled to 1.0 mL/min for gradient elution; the detection wavelength was 225 nm; the column temperature was 25℃; the injection volume was 10 μL. Under optimized chromatographic conditions, the separation of the main peak, specific impurity DGL301, and other impurities met the requirement; specific impurity DGL301 was in the concentration range of 0.16 to 0.79 μg/mL, showing a good linear relationship. The regression equation was A=24.869C+0.5787, r=0.9992; the detection limit was 17.56 ng·mL-1; the quantifi cation limit was 59.85 ng·mL-1, RSD=0.9% (n=6); and the average recovery rate was 98.37% (n=9). This method can be used for the detection of specific impurity DGL301 in dapaglifl ozin.Keywords: dapaglifl ozin, specifi c impurity, high performance liquid chromatography基金项目：本文受安徽省自然基金项目“基于植物分类学与分子网络技术的贝母属药材止咳、化痰‘属效标志物’研究”（项目编号：2108085MB63）资助。